處置復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤-手術(shù)+長(zhǎng)周期化療+其他

處置復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤——手術(shù)+長(zhǎng)周期化療+其他

TREATMENTOFRECURRENTMALIGNANTGLIOMA

膠質(zhì)瘤細(xì)胞的擴(kuò)散以向周圍組織浸潤(rùn)為主,在磁共振灌注成像(perfusionweightedimaging,PWI)上，膠質(zhì)瘤、特別是高級(jí)別膠質(zhì)瘤實(shí)際病灶范圍遠(yuǎn)較增強(qiáng)上所見為廣泛。除WHOI級(jí)認(rèn)為屬良性、徹底切除可治愈外II-IV級(jí)即使鏡下全切除、配合術(shù)后輔助放化療，也常遺留浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞而致復(fù)發(fā)。Optimaldifferentiationofhigh-andlow-gradegliomaandmetastasis:ameta-analysisofperfusion,diffusion,andspectroscopymetrics.Neuroradiology.2016Jan15.[Epubaheadofprint]復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的影像診斷：磁共振波譜成像(MRS)正電子發(fā)射體層成像(PET)彌散加權(quán)技術(shù)(diffusion-weightedImaging,DWI)腫瘤細(xì)胞殘留是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的根源。手術(shù)后殘余。術(shù)后放療，瘤細(xì)胞不能被完全照射，對(duì)放射線產(chǎn)生耐受?；熕幍哪退幮?，MGMT啟動(dòng)子甲基化腫瘤的病理分級(jí)。低級(jí)別膠質(zhì)瘤病人生存風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小,而高級(jí)別膠質(zhì)瘤生存和復(fù)發(fā)時(shí)間明顯縮短。年齡，有研究報(bào)道，患者年齡≤40歲組較>40歲組平均復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)(P<0.05)。患者術(shù)前癥狀、病程長(zhǎng)短、患者機(jī)能狀況(KPS)評(píng)分，腫瘤大小、范圍、部位及手術(shù)方式,術(shù)后放療時(shí)間、輔助化療等都是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后及復(fù)發(fā)的可能因素。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)相關(guān)因素EARLYPROGRESSIONVERSUSPSEUDOPROGRESSION

假性進(jìn)展是一種回顧性診斷，基于放療完成后四周影像學(xué)進(jìn)展與替莫唑胺（TMZ）連續(xù)治療至少六個(gè)月而缺乏任何經(jīng)一步進(jìn)展。

MGMT的啟動(dòng)子甲基化相關(guān)

影像學(xué)證據(jù)支持進(jìn)展的患者應(yīng)繼續(xù)原計(jì)劃輔助化療，除非有臨床惡化的證據(jù)，或直到有進(jìn)一步影像學(xué)疾病進(jìn)展的證據(jù)。

≠﹦

目前尚無研究提倡將再次放療作為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療手段，僅個(gè)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者可經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估后謹(jǐn)慎選擇。(SRS)具有減少正常組織損傷、縮短恢復(fù)時(shí)間的優(yōu)勢(shì)。SRS后患者中位生存期為8~16個(gè)月，效果較顯著。

是否選擇再次放療要考慮到以下幾個(gè)因素:腫瘤的性質(zhì)、大小、位置,首次放療的劑量,距離上一次放療的時(shí)間和計(jì)劃治療劑量。再次放療的副作用主要包括放射性損傷、水腫、腦積水以及原有癥狀的加重等。放射治療一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再手術(shù)患者，室管膜受累是最重要的負(fù)性預(yù)后因子，獨(dú)立于臨床狀態(tài)，腫瘤大小，腫瘤切除程度

Onestudyfoundthatependymalinvolvementwasthemostimportantnegativeprognosticfactorinpatientsundergoingreoperationforglioblastoma,independentofperformancestatus,tumorsize,andextentofresection

01835905壽xx,女，65歲我院冰凍病理膠質(zhì)細(xì)胞增生并有核異型，考慮膠質(zhì)瘤我院常規(guī)病理胼胝體凝血塊和少許破碎的異型增生的膠質(zhì)樣細(xì)胞，免疫組化：CD45(LCA)-,CD20-,CD3-,GFAP彌漫+;考慮膠質(zhì)瘤美國(guó)UCLA會(huì)診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤WHOIV級(jí)術(shù)后（口服TMZ1療程+放化療同步5周）術(shù)后3月進(jìn)展，非手術(shù)治療，7月后死亡，結(jié)束隨訪

手術(shù)可以去除復(fù)發(fā)的腫瘤組織，緩解患者臨床癥狀并進(jìn)行病檢，是目前治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的主要方法。目前有關(guān)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再手術(shù)的研究。盡管在患者納入標(biāo)準(zhǔn)上不同，但得出的結(jié)論都表明再次手術(shù)可改善患者生存期及生存質(zhì)量。再次手術(shù)治療手術(shù)治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）病人中位生存期由14到36周ThemediansurvivalforpatientsundergoingsurgeryforrecurrentGBMrangesfrom14to36weeks

患者術(shù)前KPS評(píng)分是患者能否接受再次手術(shù)治療的重要指標(biāo)。一般情況下，KPS評(píng)分>70或腫瘤位于非功能區(qū)的患者均可采取再手術(shù)治療。腫瘤病理分級(jí)較低,兩次手術(shù)間隔時(shí)間大于1年的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤者，再手術(shù)治療效果較好。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的影像引導(dǎo)：術(shù)中磁共振神經(jīng)外科手術(shù)導(dǎo)航彌散張量成像技術(shù)(diffusion-weightedImaging，DTI)IntraoperativeVideo顳島葉復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤導(dǎo)航影像引導(dǎo)外側(cè)裂血管保護(hù)皮層血管網(wǎng)格化保留神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)頂葉運(yùn)動(dòng)區(qū)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤喚醒麻醉，切除范圍存在爭(zhēng)議回流血管保護(hù)運(yùn)動(dòng)區(qū)+輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)功能保留神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)額葉復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤注意額竇處理外側(cè)裂血管保護(hù)嚴(yán)密縫合硬腦膜殘腔外圍切除，直至室管膜擴(kuò)大全切概念枕葉復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤注意手術(shù)前后視力視野評(píng)估血管保護(hù)嚴(yán)密縫合硬腦膜，帽狀腱膜盡可能保留視放射

替莫唑胺化療:1999年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)TMZ化療可以提高惡性膠質(zhì)瘤病人的生存時(shí)間，改善病人的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤對(duì)多次TMZ治療方案也仍敏感。標(biāo)準(zhǔn)方案:TMZ治療方案(28d/周期，150~200mg/m2，5d/療程)新的方案：150mg/m2·d，1周/療程，2周/周期;75mg/m2·d，3周/療程，2周/周期;75mg/m2·d，整個(gè)治療過程42d，70天內(nèi)完成治療。連續(xù)低劑量療法：TMZ40~50mg/m2·d的連續(xù)低劑量療法或200mg/m2

起始劑量并低劑量方案(例如，90mg/m2·12h)。全身性治療這些方法，6個(gè)月無進(jìn)展生存率(PFS)報(bào)道為24%~44%。TMZ既可以單用又可以作為聯(lián)合方案的基礎(chǔ)治療，是目前復(fù)發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的研究熱點(diǎn)。BalmacedaC,PeereboomD,PannulloS,etal.Multi-institutionalphaseIIstudyoftemozolomideadministeredtwicedailyinthetreat-mentofrecurrenthigh-gradegliomas[J].Cancer,2008,112(5):1139-1146.

抗血管生成治療是治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的重要手段。貝伐單抗單獨(dú)使用以及與伊立替康合用對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的療效:聯(lián)合使用組6個(gè)月的無進(jìn)展生存期(PFS)比例50.3%，整體存活期中位數(shù)為8.9個(gè)月，有效率37.8%;單用貝伐單抗治療組也超過了預(yù)定的閾值(6個(gè)月PFS率15%)，實(shí)現(xiàn)6個(gè)月PFS

42.6%(P<0.001)。貝伐單抗單藥2009年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，NCCN指南也將貝伐單抗單用或輔以化療作為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的一種常規(guī)治療?？寡苌蓜┡c化療相結(jié)合對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤安全有效?？寡苌芍委烣riedmanHS,PradosMD,WenPY,etal.Bevacizumabaloneandincombinationwithirinotecaninrecurrentglioblastoma[J].ClinOn-col,2009,27(28):4733-4740.患者，女，41歲，因“膠質(zhì)瘤術(shù)后伴抽筋6年，加重半年”患者6年前(2008-10-09)在我院因“左頂葉膠質(zhì)瘤”行手術(shù)治療，術(shù)后予德巴金等多種藥物預(yù)防癲癇。術(shù)后病理示：少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHOII）右下肢肌力4級(jí)，右上肢肌力4級(jí)+，肌張力無明顯增減，病理征未引出。Caseone右側(cè)肢體乏力一月余，2008-9-24入院2008-10-09術(shù)前MRI2008-10-13術(shù)中冰凍為膠質(zhì)瘤（WHOII-III級(jí)）

術(shù)后病理為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤

（WHOII級(jí)）分子病理檢測(cè)，1p19Q突變雙陰性隨訪影像2009.4.252009.11.142010.3.312010.12.6(2008.10.27瘤區(qū)6MV-X線DT4000cGy/20F對(duì)穿等中心照射+2008.11.24原瘤區(qū)縮野6MV-X線DT1800cG/9F對(duì)穿等中心照射)放療期間口服得理多預(yù)防癲癇2009.6.13神內(nèi)科會(huì)診建議血藥濃度監(jiān)測(cè)2008.12.12首次癲癇發(fā)作，德巴金500mgBid口服2009.5加服妥泰，仍有發(fā)作2009.6.11第三次入院2008.12.4第二次入院術(shù)后給予放射治療隨訪影像2011.5.242011.12.172012.04.242012.11.123年前(2011-12-16)患者在浙江省人民醫(yī)院行伽馬刀治療（經(jīng)TPS規(guī)劃，50%劑量曲線包繞，周邊劑量共13.5Gy，中心劑量共27Gy）2012.11.9第四次入院，氯硝西泮片,托吡酯片(妥泰),丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)隨訪影像2013.10.172014.02.202014.10.192015.01.092年前(2013)患者癲癇加重，予替莫唑胺化療(220mgQN5天方案)后癥狀好轉(zhuǎn)氯硝西泮片,1mg,用法:口服,一次/每晚托吡酯片(妥泰),

75mg,用法:口服,一次/每晚

丙戊酸鈉緩釋片(德巴金),500mg,用法:口服,二次/日2013.7.5第5次入院KPS評(píng)分80分患者術(shù)后放療后一直有癲癇病史，約25天發(fā)作一次，發(fā)作時(shí)神清，表現(xiàn)為右上側(cè)肢體不自主抖動(dòng)，持續(xù)約2-3分鐘/次；近半年來患者自覺發(fā)作頻率增多，平均每月2次，每次持續(xù)時(shí)間4-5分鐘，并出現(xiàn)右下肢抽動(dòng)。癲癇日志視頻腦電監(jiān)測(cè)MRI2015-01-16全麻導(dǎo)航下行開顱左額頂葉復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤切除+硬腦膜修補(bǔ)術(shù)MEP，SSEP監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的手術(shù)術(shù)后影像第二次手術(shù)后病理病理診斷：（左頂葉）少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，III級(jí)。免疫組化結(jié)果：GFAP+，PRL-，ACTH-，LH-，Gh-，F(xiàn)SH-，TSH-，Ki-6710%，P53-，NSE+，NF-，EMA-。術(shù)后早期右側(cè)上肢肌力2級(jí)恢復(fù)4級(jí)+

無癲癇發(fā)作，術(shù)后EEG無異常放電，ENGLE’S評(píng)分二級(jí)2015年10月進(jìn)展，KPS50分以下替莫唑胺+抗血管生成藥物+干擾素2016.1.30死亡生存期7年3個(gè)月

（2008-10-09至2016.1.30）隨訪2015-10-14患者，女，34歲2009-5-5右枕膠質(zhì)母細(xì)胞瘤切除術(shù)Casetwo泰道的首批獲益者術(shù)前2009.5.3

第一次手術(shù)術(shù)后病理術(shù)后2009.5.6

FOLLOWUP2009-05-05全麻下行右枕腫瘤切除術(shù)2009-06-02瘤區(qū)6MV-X線DT4000/20F左右對(duì)穿等中心照射+原瘤區(qū)縮野6MV-X線DT2000/10F左右對(duì)穿等中心照射，并進(jìn)入腦外科同步放化療臨床試驗(yàn)，并于2009-08-11開始stupp方案口服泰道6個(gè)療程。2010-01-23及2010-01-30泰欣分子生物靶向治療2015-1-15紹興市中心醫(yī)院MR提示：“右枕葉膠質(zhì)瘤術(shù)后”改變，兩側(cè)頂葉多個(gè)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院伽瑪?shù)吨委?。伽瑪?shù)吨委熞辉潞螅≡钤龃?，出現(xiàn)視覺癇樣發(fā)作，來我院就診。隨訪2009.6.72009.7.11分子病理2014-05-12左側(cè)頂葉3.5mm小結(jié)節(jié)

2015-01-152015-1-22MRS右側(cè)額頂部及左側(cè)枕葉病變MRS：NAA峰無明顯降低，Cho未見升高，Cho、Cr、NAA波峰連線上行。術(shù)前討論，不能排除左枕葉為復(fù)發(fā)病灶，行左枕葉病灶切除病理：左枕可見大腦白質(zhì)和少量皮質(zhì)，局灶膠質(zhì)細(xì)胞增生，并見多灶壞死，考慮放射性損傷和反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生。

免疫組化結(jié)果：IDH1-，KI-673%，GFAP+，NSE+，P53個(gè)別+。術(shù)后影像多灶復(fù)發(fā)，沿白質(zhì)纖維傳導(dǎo)？放射性壞死改變？假性進(jìn)展？MDT討論，左枕病灶伽瑪?shù)斗暖熀蠓派湫阅X病右頂小病灶為腫瘤復(fù)發(fā)。2015年11月進(jìn)展，KPS70分以上替莫唑胺挽救治療方案（一周on，一周off）+地塞米松健在生存期已經(jīng)6年8個(gè)月

（2009-6-09至今）隨訪小結(jié)首選再手術(shù)，術(shù)后或不能手術(shù)時(shí)可以進(jìn)行化療，尤其是對(duì)于過去曾經(jīng)做過放射治療，當(dāng)化療也無效時(shí)可依次如下處理：①更換化療方案②可考慮再放療③支持對(duì)癥處理。對(duì)于2年之前曾放療過的患者進(jìn)展后再放療也是一個(gè)良好的選擇，主要針對(duì)：①新病灶在原靶區(qū)范圍之外?；颌趶?fù)發(fā)病灶較小?；颌蹚?fù)發(fā)病灶的幾何位置更有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于之前未做過放療的復(fù)發(fā)患者，首選外科決定能否再手術(shù)，術(shù)后或無法手術(shù)者可考慮進(jìn)行放化療。再手術(shù)后組織病理有