運動康復(fù)對慢性心力衰竭的意義及其機制研究進展

運動康復(fù)對慢性心力衰竭的意義及其機制研究進展摘要：心力衰竭是多種心血管疾病終末期的共同結(jié)局，給個人、社會造成巨大負擔。運動康復(fù)通過多種途徑延緩疾病進展，減少心血管病危險因素，改善患者的生存質(zhì)量。本文主要介紹運動康復(fù)應(yīng)用于慢性心力衰竭的意義及其機制研究進展。關(guān)鍵詞：心力衰竭；運動；機制SignificanceandProgressiveofExerciseRehabilitationintheManagementofChronicHeartFailure/PANYaAbstract:Heartfailureisthecommonendingofavarietyofcardiovasculardiseases,placingahugeburdenonindividualsandsociety.Exerciserehabilitationslowsdiseaseprogressionthroughavarietyofways,reducescardiovascularriskfactors,andimprovespatientqualityoflife.Thisarticlemainlyintroducesthesignificanceandmechanismofexerciserehabilitationinchronicheartfailure.Keywords:HeartFailure；Exercise；Mechanism心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)和功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和射血分數(shù)受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環(huán)和體循環(huán)淤血，器官組織灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。按發(fā)展過程分為慢性心力衰竭和急性心力衰竭[1]。在我國，34歲-74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，住院患者病死率為5.3%[2]。控制慢性心力衰竭患病率、死亡率仍是一項艱巨任務(wù)。運動康復(fù)是綜合評估的基礎(chǔ)上，通過運動處方、運動指導(dǎo)的方式采用適當?shù)臋C體運動來幫助患者恢復(fù)生活能力、促進身心健康的一種康復(fù)手段［3］。西方國家在慢性心力衰竭患者中開展運動康復(fù)多年，臨床效果已得到公認；但在我國開展較少，認識度不夠。為鞏固臨床醫(yī)師心臟運動康復(fù)理念，現(xiàn)將運動康復(fù)在慢性心力衰竭管理中意義及其機制分別從神經(jīng)、體液、組織、整體四個方面進行綜述。1運動康復(fù)對神經(jīng)的調(diào)節(jié)自主神經(jīng)之間的不平衡，在心力衰竭的發(fā)展中有著重要作用。運動訓(xùn)練抑制慢性心力衰竭時全身交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，促進心交感神經(jīng)功能恢復(fù)[4,5]。其通過上調(diào)心臟交感神經(jīng)元去甲腎上腺轉(zhuǎn)運蛋白（NET）表達，促進對去甲腎上腺素（NE）的再攝取，恢復(fù)交感神經(jīng)末梢NE釋放量[4]；或通過上調(diào)β1-受體（β1-AR）和酪氨酸羥化酶（TH）、下調(diào)G蛋白偶聯(lián)受體激酶2（GRK2）基因表達，促使β1-AR恢復(fù)功能性偶聯(lián)（復(fù)敏），增強心臟交感活性、抑制全身交感活性[5]。運動訓(xùn)練提高慢性心力衰竭時心副交感神經(jīng)功能。Ichige等[6]提出心梗后心衰模型心副交感神經(jīng)張力降低與疑核、迷走神經(jīng)背核的節(jié)前神經(jīng)元乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAFir）興奮性受體減少有關(guān)，運動訓(xùn)練阻止這兩個核團內(nèi)節(jié)前神經(jīng)元ChAFir興奮性受體的丟失，使節(jié)前迷走神經(jīng)元功能正常化。不同強度運動訓(xùn)練改善慢性心力衰竭患者的自主神經(jīng)功能程度不同。Guiraud等[7]證實高強度有氧運動較中等強度改善慢性穩(wěn)定期心衰患者的迷走神經(jīng)張力、減少心律失常發(fā)生的效果明顯。運動康復(fù)通過多種途徑維持自主神經(jīng)之間的平衡，延緩心衰進展。2運動康復(fù)對體液因子的調(diào)節(jié)心力衰竭時，心輸出量減低和交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致外周組織缺血、缺氧，增加自由基產(chǎn)生，促進炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及泛素蛋白酶體鏈式反應(yīng)。炎癥、氧化應(yīng)激、泛素蛋白酶體三者相互聯(lián)系、相互影響?？祻?fù)運動會抑制慢性心衰患者炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、校正蛋白酶體活性[8-11]。另外，心力衰竭時，腎交感神經(jīng)功能亢進、腎血流灌注減少導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，RAAS抑制劑為慢性心力衰竭時的基礎(chǔ)用藥。動物實驗已經(jīng)證實，運動訓(xùn)練抑制心衰模型RAAS系統(tǒng)；但慢性心衰患者往往受β受體阻滯劑、RAAS抑制劑影響較大，運動康復(fù)對該RAAS系統(tǒng)的臨床研究甚少，本文不再詳述。2.1炎癥因子炎癥因子是慢性心力衰竭進展和預(yù)后的主要指標之一[8,9,12,13]。炎癥因子在心衰患者骨骼肌肌病、心肌纖維化、心肌凋亡等方面起著重要作用。目前研究較多的是白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CPR）。阿那白滯素（anakinra）是一種白介素阻滯劑，Van等[12]應(yīng)用其治療慢性心衰患者12周后，24周時峰值氧耗量（PeakVO2）平均較基線增加（16.1ml/kg/minVS14.5ml/kg/min，P=0.009），心衰患者死亡率及再住院率明顯降低（6%VS30%，P<0.01）。另外，卡納單抗（canakinumab）是一種白介素-1β單克隆抗體，CANTOS試驗利用其治療有心肌梗死病史且Hs-CRP較高患者：與安慰劑組相比，canakinumab組hs-CRP、IL-6水平顯著降低，150mg劑量組及300mg劑量組非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心血管死亡事件減少[9]?？寡自诼孕乃?、心肌梗死后穩(wěn)定期患者治療中有效，但是由于其缺乏藥物長期應(yīng)用及觀察研究，抗炎藥物應(yīng)用還需探索。但運動訓(xùn)練減小慢性心力衰竭炎癥反應(yīng)，不增加心血管急性事件[7-13]，最重要的是沒有藥物不良反應(yīng)。Cunha等[8]發(fā)現(xiàn)心衰大鼠血漿中TNF-α高于假手術(shù)組，經(jīng)8周運動訓(xùn)練后血漿TNF-α水平減少。Gielen等[13]試驗觀察到慢性心力衰竭患者經(jīng)中等強度運動后局部骨骼肌肌肉中炎癥因子較健康者減少，TNF-α（1.9±0.4/uvs1.2±0.3/u，P<0.001）、IL-1β（62.7±10.4/uvs7.0±3.3/u，P<0.001）、IL-6（2.8±0.6/uvs0.3±0.1/u，P<0.001）。Pearson等[14]納入11項臨床試驗，其中244例患者數(shù)據(jù)分析出運動組與對照組相比，血漿TNFSMD0.42（P=0.002；95%CI0.15-0.68）；175例患者數(shù)據(jù)分析出運動組與對照組相比，血漿IL-6SMD0.41（P=0.01；95%CI0.09-0.72）。有氧運動減少血漿炎癥因子，統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)差異不顯著。針對運動訓(xùn)練與骨骼肌局部炎癥水平的研究，或許會發(fā)現(xiàn)有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)?？傊?，運動康復(fù)減少慢性心力衰竭患者體內(nèi)炎癥因子水平、減小炎癥反應(yīng)。2.2氧化應(yīng)激相關(guān)因子氧化還原系統(tǒng)失衡是慢性心力衰竭的重要病理生理機制。活性氧簇（ROS）是氧化代謝過程中具有活性的副產(chǎn)物，直接與磷脂、蛋白質(zhì)、核酸相結(jié)合，破壞細胞功能甚至導(dǎo)致細胞凋亡、壞死。ROS、炎性因子持續(xù)刺激下心肌細胞肥大、膠原纖維沉積、纖維化[8,15,16]。另外，ROS也可促進細胞分泌炎性因子、激活泛素蛋白酶體系[8,10,17,18]。ROS來源于黃嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶、一氧化氮合酶、過氧化物酶[19]。還原酶有超氧歧化物酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）[19]。NADPH是研究較為清楚的氧化酶。NADPH可致肌營養(yǎng)不良、肌萎縮、收縮功能障礙[15]。研究顯示：中等程度有氧運動減少心梗后心衰模型、慢性心力衰竭患者NADPH氧化酶活性［8］。運動訓(xùn)練通過減少NADPH活性，改善患者骨骼肌肌病、延緩心衰進展。一氧化氮合酶在慢性心衰患者伴隨骨骼肌肌病中研究較多的氧化酶，分為：內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）[16]。eNOS和nNOS屬于結(jié)構(gòu)型一氧化碳合酶（cNOS），在患者體內(nèi)表達減少，產(chǎn)生NO很少，可改善內(nèi)皮功能具有保護心血管的作用；而iNOS由炎癥因子、ROS、室壁張力增加時產(chǎn)生，釋放大量NO，迅速產(chǎn)生強氧化過氧亞硝酸離[16]。過氧亞硝酸離促使脂膜過氧化、破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。運動訓(xùn)練上調(diào)nNOS表達，增加PKA1-nNOS-NO通路，改善內(nèi)皮功能、延緩心肌肥厚[20]；或上調(diào)eNOS，同時促進SOD產(chǎn)生[21]；或減少iNOS表達，Gielen等[10]研究證實6個月輕度運動訓(xùn)練減少50%iNOS表達。運動訓(xùn)練也可以增加超氧歧化物、谷胱甘肽過氧化物酶血漿中的含量，阻止氧化應(yīng)激對機體的損傷[10,21]。運動康復(fù)通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激系統(tǒng)平衡發(fā)揮心臟保護作用。2.3泛素蛋白酶體系生理狀態(tài)下，泛素蛋白酶系統(tǒng)（UPS）負責70%-90%細胞內(nèi)受損蛋白質(zhì)的降解[11]。UPS在慢性心衰過程中受到不同程度的影響，輕中度氧化應(yīng)激下UPS活性可適當升高，重度氧化應(yīng)激下UPS活性受到抑制[11,17,18]。前臨床試驗表明UPS與慢性心力衰竭心肌重構(gòu)和骨骼肌肌病密切相關(guān)。運動訓(xùn)練作為抗氧化治療方式，間接干預(yù)UPS活性。一方面改善慢性心力衰竭骨骼肌肌病癥狀，增加肌節(jié)質(zhì)量；另一方面抑制心肌重構(gòu)、減少細胞凋亡，最終抑制心衰進展。26s蛋白酶體是一種大分子蛋白酶，DeAndrade等[17]認為運動訓(xùn)練降低野生型大鼠和原發(fā)性高血壓大鼠心臟組織內(nèi)26s蛋白酶體活性。Cunha等[18]進一步驗證中等程度有氧運動降低心衰模型、慢性心力衰竭患者骨骼肌肌肉中26s蛋白酶體活性。重度氧化應(yīng)激下，受4-羥基2-壬烯(4-HNE)氧化修飾泛素蛋白酶體增多；運動訓(xùn)練減少4-HNE生成。Campos等[22]在研究運動對心衰心肌細胞質(zhì)量控制時，心肌梗死后心衰模型非梗死區(qū)域4-HNE修飾的20s蛋白酶（26s蛋白酶體核心酶）水平增加，抑制蛋白酶體水解活性；8周運動訓(xùn)練減少4HNE及泛素化蛋白，增加蛋白酶體活性。重建泛素蛋白酶體活性，恢復(fù)蛋白平衡系統(tǒng)是運動康復(fù)控制心衰的又一理論依據(jù)。3運動康復(fù)在組織器官水平的影響3.1影響體脂分布運動訓(xùn)練通過減少內(nèi)臟脂肪含量改善運動能力。內(nèi)臟脂肪在慢性心力衰竭患者體內(nèi)堆積，加重胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝障礙、骨骼肌代謝障礙，是心血管危險預(yù)測指標之一。Takagawa等[23]發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練減少患者體內(nèi)內(nèi)臟、皮下脂肪含量，減少的內(nèi)臟脂肪含量與改善運動能力密切相關(guān)。3.2改善骨骼肌代謝慢性心力衰竭往往伴隨運動能力下降，在促炎因子、氧化應(yīng)激、泛素蛋白水解等多種影響下發(fā)展為骨骼肌肌病。最終進展為心力衰竭惡病質(zhì)。運動訓(xùn)練通過上述復(fù)雜機制功能作用恢復(fù)骨骼肌肌細胞代謝狀態(tài)，改善內(nèi)皮細胞功能，增加I型纖維、毛細血管密度改善骨骼肌功能狀態(tài)[24]。3.3影響肺功能慢性心衰患者通過運動訓(xùn)練改善膈肌運動，增加肺通氣。Mangner等[25]試驗證實運動訓(xùn)練改善膈肌無力，不增加膈肌疲勞。針對慢性心力衰竭患者進行深呼吸、縮唇運動訓(xùn)練增加潮氣量和肺泡通氣量，增加肺的順應(yīng)性[26]?？s唇呼氣時呼氣末肺容積減少，呼氣肌活動增加，患者在呼氣過程中人為增加呼氣阻力，延緩氣道閉合，從而降低呼氣阻力，使氣體更容易排出，從而提高血氧濃度和呼吸效率[26]。運動改善慢性心力衰竭，最直觀的指標就是PeakVO2。無論射血分數(shù)保留還是射血分數(shù)減少患者，運動干預(yù)可升高PeakVO2，提示氧利用率增加[27,28]。3.4影響心功能運動康復(fù)對慢性心力衰竭患者的心功能改善有幫助。Takagawa等[23]發(fā)現(xiàn)運動增加NYHAII/III患者左室射血分數(shù)（LVEF%），與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異（49±17%vs52±13%，p<0.05）。張振英等[28]研究高強度個體化運動時，NYHAII/III患者經(jīng)過康復(fù)運動LVEF%增加（34±11%vs44±9%，P<0.05）。同時，比較中高強度運動負荷對慢性心力衰竭患者影響時發(fā)現(xiàn)運動康復(fù)減少心臟舒張末壓容積、增加左室射血分數(shù)[29]。但針對射血分數(shù)保留的患者，運動對心臟左室舒張末容積、射血分數(shù)影響的研究并未見一致結(jié)論[30]。4運動康復(fù)改善整體功能狀態(tài)4.1運動康復(fù)減少心血管危險因素運動減少慢性心力衰竭患病危險因素，比如：高血壓、糖尿病、血脂代謝異常等。運動康復(fù)改善機體基礎(chǔ)狀態(tài)，增加臨床藥物療效，減少心血管事件危險因素[31]。4.2運動康復(fù)改善生活質(zhì)量生活質(zhì)量（QOL）是指不同文化和價值體系上的個體對他們的目標、期望、標準以及所關(guān)心的事情有關(guān)的生活狀況的體驗。生活質(zhì)量量表是評估慢性心力衰竭常用工具[32]。張振英等[29]發(fā)現(xiàn)：與對照組相比較，高強度運動組、中等強度運動組患者QOL（MLHFQ量表）明顯改善（8.2±4.9vs36.8±6.3，P<0.05；12.2±4.6vs36.8±6.3，P<0.05）。UlrikWisl?ff等[33]進一步證明穩(wěn)定型心衰患者經(jīng)過間斷有氧訓(xùn)練和中等負荷持續(xù)訓(xùn)練后，與對照組相比其QOL（MacNew量表）生存質(zhì)量顯著增加。一項納入2533例慢性心力衰竭患者的meta分析[34]指出，長期有氧運動對生活質(zhì)量的評價高于短期有氧運動。即使安裝心室輔助裝置的慢性嚴重心力衰竭患者身上，仍可以看到運動康復(fù)所帶來的益處。HF-ACTION2331例門診患者（NYHAII-IV級，LVEF%<35%），其中1118例患者植入心室輔助裝置，仍見3個月運動訓(xùn)練后患者生存質(zhì)量較無運動組顯著改善[27]。4.3運動康復(fù)改善精神狀態(tài)慢性心力衰竭患者發(fā)生焦慮抑郁障礙的機率約為20%。運動訓(xùn)練改善慢性心力衰竭患者精神狀態(tài)，這與運動改善單純焦慮抑郁障礙的結(jié)果是一致的[35]。一項納入51例心臟移植后患者5年隨機隊列研究結(jié)果進一步證實臟移植患者給予持續(xù)高強度間斷訓(xùn)練后焦慮癥狀減少［36］。5小結(jié)與展望運動康復(fù)可從神經(jīng)、體液、組織、整體狀態(tài)等方面延緩心衰進展。這四個方面相互作用、相互影響共同構(gòu)成運動康復(fù)治療慢性心衰的理論基礎(chǔ)。運動康復(fù)能有效降低再入院率,改善患者的生活質(zhì)量，增加藥物的臨床效果。受政策、經(jīng)濟、認知等影響，在我國普及率較低，可供參考的運動康復(fù)模式極少。針對運動康復(fù)具體實施細節(jié)、實施對象、實施方式還需臨床醫(yī)師與患者共同探討。參考文獻：MembersAF,ChairpersonMMJJV,StamatisA,etal.ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure2012[J].EuropeanHeartJournal,2015,11(3):110-110.中國心血管病報告編寫組.《中國心血管病報告2017》概要[J].中國循環(huán)雜志,2017,33(1).黃南清.運動訓(xùn)練對老年冠心病慢性心力衰竭患者心功能及預(yù)后的影響[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2015(5):501-504.周義義,李曉霞.運動對慢性心力衰竭大鼠心臟交感神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)——去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的作用[J].體育科學(xué),2012,32(3):67-71.3.李曉霞,陳魯沂,孫化玉,等.有氧運動改善慢性心力衰竭大鼠交感神經(jīng)活性、心功能和運動能力[J].中國運動醫(yī)學(xué)雜志,2015,34(8):775-780.IchigeMHA,SantosCR,Jord?oCP,etal.Exercisetrainingpreservesvagalpreganglionicneuronesandrestoresparasympathetictonusinheartfailure[J].JournalofPhysiology,2016,594(21):6241.GuiraudT,LabruneeM,GauchercazalisK,etal.High-intensityintervalexerciseimprovesvagaltoneanddecreasesarrhythmiasinchronicheartfailure.[J].Medicine&ScienceinSports&Exercise,2013,45(10):1861.CunhaTF,BecharaLR,BacurauAV,etal.ExercisetrainingdecreasesNADPHoxidaseactivityandrestoresskeletalmusclemassinheartfailurerats[J].JournalofAppliedPhysiology,2017,122(4):jap.00182.2016.RidkerPM,EverettBM,ThurenT,etal.AntiinflammatoryTherapywithCanakinumabforAtheroscleroticDisease.[J].NewEnglandJournalofMedicine,2017,377(12):1119.GielenS,AdamsV,M?bius-WinklerS,etal.Anti-inflammatoryeffectsofexercisetrainingintheskeletalmuscleofpatientswithchronicheartfailure☆[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2003,42(5):861-868.KleigerG,MayorT.Perilousjourney:atouroftheubiquitin–proteasomesystem[J].TrendsinCellBiology,2014,24(6):352-9.VanBT,CanadaJ,CarboneS,etal.Interleukin-1BlockadeinRecentlyDecompensatedSystolicHeartFailure:ResultsFromREDHART(RecentlyDecompensatedHeartFailureAnakinraResponseTrial).[J].CirculationHeartFailure,2017,10(11):e004373.GielenS,AdamsV,M?biuswinklerS,etal.Anti-inflammatoryeffectsofexercisetrainingintheskeletalmuscleofpatientswithchronicheartfailure.[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2003,42(5):861-868.PearsonMJ,MungovanSF,SmartNA.Effectofaerobicandresistancetrainingoninflammatorymarkersinheartfailurepatients:systematicreviewandmeta-analysis[J].HeartFailureReviews,2018(1):1-15.VitielloD,BoissiéreJ,DoucendeG,etal.β-Adrenergicreceptorsdesensitizationisnotinvolvedinexercise-inducedcardiacfatigue:NADPHoxidase-inducedoxidativestressasanewtrigger[J].JournalofAppliedPhysiology,2011,111(5):1242-1248.陳霽暉,楊寶學(xué),周虹.心血管疾病中氧化應(yīng)激與一氧化氮合酶脫耦聯(lián)[J].中國心血管雜志,2012,17(2):149-151.deAndradeLH,deMoraesWM,MatsuoJuniorEH,etal.Aerobicexercisetrainingimprovesoxidativestressandubiquitinproteasomesystemactivityinheartofspontaneouslyhypertensiverats.[J].Molecular&CellularBiochemistry,2015,402(1-2):1-10.CunhaTF;BacurauAV;MoreiraJB;Paix?oNA;CamposJC;FerreiraJC;LealML;Negr?oCE;MoriscotAS;Wisl?ffU;BrumPC.Exercisetrainingpreventsoxidatives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