乙肝肝硬化合并高血壓患者的用藥分析與藥學監(jiān)護

PAGEPAGE5乙肝肝硬化患者若合并高血壓病時，常需聯(lián)合使用多種藥物，而肝硬化導(dǎo)致的腎小管變性、壞死[1]，以及肝細胞受損時肝功能減退、衰竭等，有可能影響多種藥物的代謝與排泄；此外，抗乙肝病毒藥物、保肝藥物與降壓藥物聯(lián)合使用，也增加了藥物相互作用與不良反應(yīng)發(fā)生的風險，且多種藥物聯(lián)用也易產(chǎn)生患者用藥依從性、用藥合理性等問題。因此，對這些患者實行藥學監(jiān)護和用藥指導(dǎo)是非常必要的。本文通過對1例乙肝肝硬化合并高血壓患者進行藥學監(jiān)護，參與個體化給藥方案制訂、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測、用藥時機選擇、合理用藥宣教等藥學服務(wù)，探討臨床藥師如何在實際工作中實施個體化藥學監(jiān)護與服務(wù)，以保障臨床用藥安全、有效。1病例概述患者男，48歲，漢族，因“尿黃半月，雙下肢水腫3天”入院。既往高血壓史6年，血壓最高180/120mmHg，自服卡托普利片（一次25mg，一日1次）降壓，血壓控制不佳。飲酒20余年，戒酒3月。半月前無明顯誘因出現(xiàn)尿黃，呈茶色，尿量無明顯改變，無腹脹、腹痛，無厭油、厭食，先后就診于我院及外院，診斷“肝硬化”，予恩替卡韋片、水飛薊賓膠囊治療至今，尿黃減輕。3天前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，無心悸、尿少、氣促。入院查體：體溫36.5℃，心率82次/分，呼吸20次/分，血壓160/118mmHg，肥胖體型，神清合作。全身皮膚、鞏膜無明顯黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣。各淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。心肺無異常。腹膨隆，腹壁靜脈無怒張，全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾捫不清，肝腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。撲翼樣震顫陰性。輔查：入院前查乙肝表面抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體檢測陽性，外院行PET/CT檢查示：肝硬化、脾大，慢性膽囊炎，全身其余部位未見明顯異常。入院后查肝、腎功能與電解質(zhì)示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）32U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40U/L，總膽紅素（TBIL）23.7μmol/L，直接膽紅素14.6μmol/L；尿素氮（BUN）4.6mmol/L，肌酐（Cr）76.5μmol/L；血鉀3.7mmol/L，血鈉139mmol/L。乙肝DNA含量測定＜1000.0IU/mL。入院三日內(nèi)診斷：1.乙肝肝硬化失代償期；2.高血壓病Ⅲ級極高危組。2主要治療經(jīng)過入院后予：①促肝細胞生長素注射液（120μg,Qd,iv.gtt）促進肝細胞再生；②安絡(luò)化纖丸（6g,Bid,P.O）抗肝組織纖維化；③丹參川芎嗪注射液（10mL,Qd,iv.gtt）改善肝血循環(huán)；④螺內(nèi)酯片（40mg,Tid,P.O）、氫氯噻嗪片（25mg,Tid,P.O）利尿消腫。⑤調(diào)整降壓藥物，改為馬來酸依那普利片（10mg,Q12h,P.O）降血壓，首劑給予5mg。⑥恩替卡韋片（0.5mg,Qd,P.O）抗乙肝病毒。⑦入院治療1周后，肝功能檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移酶輕度升高，為防止肝功能損害進一步加重，使用舒肝寧注射液（10mL,Qd,iv.gtt）護肝。入院治療17天后，患者雙下肢水腫消失，血壓得到穩(wěn)定控制（約120/80mmHg），病情好轉(zhuǎn)，予辦理帶藥出院。出院帶藥：恩替卡韋片（0.5mg,Qd,P.O）；安絡(luò)化纖丸（6g,Bid,P.O），水飛薊賓膠囊（70mg,Tid,P.O）；氫氯噻嗪片（25mg,Bid,P.O），螺內(nèi)酯片（20mg,Tid,P.O），利尿劑每周服3天，停4天；馬來酸依那普利片（10mg,Q12h,P.O）。3用藥分析3.1降壓藥物治療方案的制訂《中國高血壓防治指南》（2010年版）指出，Ⅱ級以上高血壓，多需要兩種或兩種以上降壓藥物聯(lián)合使用，優(yōu)先推薦二氫吡啶類鈣道阻滯劑（CCB）+血管緊張素受體拮抗劑（ARB），CCB+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），ARB+噻嗪類利尿劑，ACEI+噻嗪類利尿劑，CCB+噻嗪類利尿劑、CCB+β受體阻滯劑。在應(yīng)用ACEI或ARB的基礎(chǔ)上加用小劑量噻嗪類利尿劑，降壓效果可以達到甚至超過將原有的ACEI或ARB劑量翻倍的降壓幅度[2]。依那普利與卡托普利同屬ACEI類藥物，但依那普利的藥效是卡托普利的10～20倍，按常規(guī)劑量給藥，降壓作用可維持24h[3]。該患者現(xiàn)診斷為“高血壓?、蠹墭O高危組”伴雙下肢輕度水腫，且長期使用卡托普利降壓效果欠佳，因此，臨床藥師建議調(diào)整降壓方案為“馬來酸依那普利+氫氯噻嗪＋螺內(nèi)酯”，一方面ACEI+利尿劑有效降壓，另一方面中效利尿劑氫氯噻嗪與低效利尿劑螺內(nèi)酯聯(lián)用有利于迅速減輕水鈉潴留而消腫。根據(jù)《<中國藥典>臨床用藥須知》（2010年版）及馬來酸依那普利片藥品說明書相關(guān)規(guī)定，馬來酸依那普利片與氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等利尿劑聯(lián)用，使降壓作用增強，有可能引起嚴重低血壓，應(yīng)在開始使用依那普利前2～3日停用利尿劑，如無法停用，應(yīng)從較小劑量（一次5mg或以下）開始給藥[3]。該患者現(xiàn)患有Ⅲ級高血壓并雙下肢輕度水腫，使用利尿劑兼具降血壓與消腫作用，因而不宜停用利尿劑。據(jù)此，臨床藥師建議，馬來酸依那普利的首次給藥劑量為5mg，并應(yīng)每4h監(jiān)測一次患者血壓，若未發(fā)生低血壓反應(yīng)，則自第二次給藥起，可將馬來酸依那普利用量提高至10mg。3.2降壓藥物不良反應(yīng)監(jiān)測馬來酸依那普利屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，該藥不僅抑制血管緊張素Ⅱ的生成，也可抑制緩激肽的降解。緩激肽增多可引起緩激肽效應(yīng)，主要表現(xiàn)為干咳和血管神經(jīng)性水腫。因此，需要關(guān)注馬來酸依那普利的干咳與血管神經(jīng)性水腫不良反應(yīng)。若患者發(fā)生干咳，可予糖皮質(zhì)激素氣霧吸入對癥處理，嚴重者可考慮更換為血管緊張素受體拮抗劑，如纈沙坦等[4]。馬來酸依那普利有致一過性轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素增高的不良反應(yīng)。該患者現(xiàn)處于“乙肝肝硬化失代償期”，乙肝病毒持續(xù)存在且伴有肝細胞廣泛變性、壞死與肝纖維組織彌漫增生，雖經(jīng)入院肝功能檢測示轉(zhuǎn)氨酶正常，但使用馬來酸依那普利期間，特別是治療初期，仍應(yīng)密切關(guān)注患者肝功能變化情況。氫氯噻嗪可競爭性抑制體內(nèi)尿酸從腎小管分泌排泄，但少數(shù)可誘發(fā)痛風發(fā)作。由于通常無關(guān)節(jié)疼痛表現(xiàn)，不易早期發(fā)現(xiàn)。因此，需要對患者血清尿酸水平作常規(guī)監(jiān)測，若發(fā)生高尿酸血癥，可考慮予抑制尿酸生成藥別嘌醇或促尿酸排泄藥苯溴馬隆對癥處理。3.3多藥聯(lián)用的相互作用馬來酸依那普利可引起高血鉀、低血鈉，氫氯噻嗪屬排鉀排鈉利尿藥，而螺內(nèi)酯屬保鉀排鈉利尿藥，三藥聯(lián)用有可能引起血鉀異?；虻脱c反應(yīng)。因此，臨床藥師建議常規(guī)監(jiān)測患者電解質(zhì)變化，若血鉀過高，可考慮減量使用或停用螺內(nèi)酯；若血鉀過低，則應(yīng)及時補鉀。該患者現(xiàn)伴有雙下肢輕度水腫，適當排鈉有利于減輕水鈉潴留，因而在水腫消退前，不宜過度補充生理鹽水。恩替卡韋與馬來酸依那普利均可引起血尿素氮、血清肌酐濃度升高等腎功能不良反應(yīng)，尤其與利尿劑合用時腎功能損害發(fā)生風險增加。因此，用藥早期應(yīng)監(jiān)測患者腎功能，如使用1～2周內(nèi)血清肌酐上升＜30%，可調(diào)整馬來酸依那普利劑量繼續(xù)使用；若上升至30%～50%，應(yīng)檢查是否有腎臟缺血。糾正腎缺血且肌酐水平下降后，可繼續(xù)使用；若上升＞50%，則應(yīng)考慮停用馬來酸依那普利[5]。4.藥學監(jiān)護與用藥干預(yù)4.1血壓患者第一次服用馬來酸依那普利片0.5mg，4h后測血壓值為150/96mmHg，血壓降低幅度未達到臨床滿意，第二次起給予馬來酸依那普利片10mg口服。給藥第二日測血壓值為120/86mmHg，第三日為110/80mmHg，此后患者血壓穩(wěn)定控制在120/80mmHg附近，直至出院。4.2肝功能用藥第7日，患者肝功能檢查示：ALT45U/L，AST47U/L，TBIL31.2μmol/L，DBIL16.1μmol/L。提示轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素較前輕度升高，為防止肝損害及黃疸進一步加重，臨床藥師建議加用舒肝寧注射液護肝治療，臨床藥師同意并采納了這一建議。用藥第14日，復(fù)查患者肝功能示：ALT38U/L，AST46U/L，TBIL24.8μmol/L，DBIL13.4μmol/L，肝損害無持續(xù)加重表現(xiàn)，無需調(diào)整原藥物治療方案。4.3腎功能用藥第7日，患者腎功能檢查示：BUN6.3mmol/L，Cr101.5μmol/L；用藥第14日復(fù)查患者腎功能示：BUN5.8mmol/L，Cr94.5μmol/L。患者住院期間腎功能無明顯異常變化。4.4電解質(zhì)及尿酸用藥第7日，患者血清電解質(zhì)檢測示：鉀4.2mmol/L，鈉136.0mmol/L，尿酸209μmol/L；用藥第14日，復(fù)查患者電解質(zhì)示：鉀3.7mmol/L，鈉139.0mmol/L，尿酸216μmol/L?；颊咦≡浩陂g血清電解質(zhì)與尿酸水平均在正常范圍內(nèi)。4.5刺激性干咳與血管神經(jīng)性水腫臨床藥師每日參與臨床查房時，均詢問患者有無干咳、喉部不適、呼吸困難等癥狀，并檢查患者眼瞼、口唇、肢端有無局限性水腫情況?；颊咦≡浩陂g未發(fā)生上述反應(yīng)。5對患者的用藥教育5.1降壓藥物的服用時間使用降壓藥物的目的在于平穩(wěn)降血壓，要求降血壓長期控制在目標范圍內(nèi)。囑患者降壓藥物應(yīng)早晚按時、分次服用，切勿漏服或?qū)⒁蝗談┝恳淮畏?，以免因血壓波動過大而引起腦卒中、心肌梗死、腎病等嚴重并發(fā)癥。該患者現(xiàn)服用三種降壓藥物，應(yīng)注意各種藥物的服用時間。清晨時，血壓會出現(xiàn)生理性增高，囑患者無論何種降壓藥物，每日第一次服用都應(yīng)“晨起睜眼即服”[6]。氫氯噻嗪與螺內(nèi)酯屬利尿降壓藥，兩種藥物均一日服用三次，囑患者最后一次服用這兩種藥物時應(yīng)避免睡前服用，以免因夜尿頻多而影響睡眠。馬來酸依那普利屬弱ACEI，但其活性代謝產(chǎn)物二羧酸依那普利拉為具有高度親和力和競爭性ACEI，依那普利拉的血藥濃度達峰時間為給藥后3～4h，有效t1/2為11h[3]。因此，囑患者服用馬來酸依那普利應(yīng)每隔12h服藥一次，以保證該藥一日24h內(nèi)均能維持有效血藥濃度。5.2高血壓的非藥物治療ACEI與利尿劑均具有較強的排鈉作用，現(xiàn)患者同時服用馬來酸依那普利、氫氯噻嗪與螺內(nèi)酯，囑患者平時應(yīng)注意維持鈉鹽攝入，不主張長期低鹽飲食。該患者屬肥胖體型，48歲，可通過適當活動減重，有利于控制血壓，但活動量與活動方式應(yīng)控制在身體允許范圍內(nèi)。此外，囑患者改變不良生活習慣，不宜熬夜或長時間久坐。5.3注重長期治療與定期檢查高血壓患者，特別是高?；颊?，需要長期降壓治療，乃至終身服藥。囑患者在血壓控制后仍需繼續(xù)用藥，不可隨意停藥或改變治療方案。待血壓平穩(wěn)控制1～2年后，可遵醫(yī)囑逐漸減少抗高血壓藥的品種與劑量。長期服用馬來酸依那普利、氫氯噻嗪與螺內(nèi)酯，有可能引起血鉀異常、低血鈉、血尿素氮及肌酐濃度升高等不良反應(yīng)，且該患者現(xiàn)患有乙肝肝硬化，存在肝、腎功能減退高危因素，馬來酸依那普利主要在肝臟代謝和經(jīng)腎排泄，肝、腎功能損害可導(dǎo)致該藥血藥峰濃度降低、達峰時間延遲而體內(nèi)蓄積增加，進而降低降壓效果并加重腎損害。因此，需要定期復(fù)查血電解質(zhì)與肝腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時就診。6.討論該例患者為乙肝肝硬化失代償期合并Ⅲ級高血壓病，并伴有雙下肢水腫，需要同時使用抗乙肝病毒藥物、降壓藥物、抗肝纖維化藥及利尿消腫藥，在用藥情況較為復(fù)雜時，臨床藥師積極參與到給藥方案的設(shè)計過程中，配合臨床醫(yī)師制訂了該患者的個體化給藥方案，對降壓藥物的初始給藥劑量提出了合理建議，最終確定了馬來酸依那普利+氫氯噻嗪+螺內(nèi)酯的降壓、利尿、消腫給藥方案，并確定馬來酸依那普利由小劑量開始給藥，逐步增至常規(guī)劑量的給藥方法，保證患者用藥有效性的同時，避免了可能出現(xiàn)的低血壓反應(yīng)。馬來酸依那普利存在刺激性干咳、血管神經(jīng)性水腫及肝功能損害等不良反應(yīng)，且該藥主要在肝臟代謝并經(jīng)腎臟排泄，肝、腎功能損害可能會影響該藥的藥效及體內(nèi)蓄積濃度。因而臨床藥師在治療過程中，對患者肝、腎功能相關(guān)指標展開了重點監(jiān)測。當治療過程中出現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶升高時，臨床藥師采取了積極的干預(yù)措施，建議加用舒肝寧護肝并得到了臨床醫(yī)師的采納，抑制了肝功能損害的進一步發(fā)展。恩替卡韋、馬來酸依那普利、氫氯噻嗪等藥物同時應(yīng)用有可能導(dǎo)致血鉀異常、血清肌酐升高、血尿素氮升高等不良反應(yīng)，臨床藥師建議臨床醫(yī)師對上述血液生化指標實施常規(guī)監(jiān)測，及時了解一些不易察覺的不良反應(yīng)發(fā)生情況，增加了用藥的安全性?？挂腋尾《舅幣c降壓藥物均需長期服用，為提高患者用藥的科學性、依從性和藥物不良反應(yīng)風險防范意識，臨床醫(yī)師從服藥時間、飲食及生活習慣、定期復(fù)查相關(guān)生理生化指標等方面對患者進行了耐心、細致的用藥指導(dǎo)，提高了患者合理用藥及安全用藥意識。參考文獻[1]陳灝珠,林果為.實用內(nèi)科學(第13版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010,13(56):2081.[2]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）,2011,3(5):6