帕金森病發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀(一)

帕金森病發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀(一)作者：張艷玲，蘇炳銀，文燦，梁亞杰

【關(guān)鍵詞】帕金森病；發(fā)病機制;病因

帕金森病(parkinsondisease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種變性疾病，中老年發(fā)病，起病緩慢，慢性進行性發(fā)展，以靜止性震顫、肌強直、姿勢異常和運動減少為主要表現(xiàn)。主要病變在黑質(zhì)致密帶，可累及藍斑、迷走神經(jīng)背核等。盡管病理改變位置明確、局限，但帕金森病的病因及發(fā)病機制目前仍不明確，本文就PD發(fā)病機制的進展作一綜述。

1遺傳因素

1.1PD致病基因的研究

在對家族性PD相關(guān)基因的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10個染色體位點以孟德爾遺傳方式與PD連鎖，分別命名為PARK110。其中5個涉及常染色體顯性遺傳，4個以常染色體隱性遺傳方式傳遞，另外1個可能與晚發(fā)性散發(fā)PD有關(guān)。此外，以下位點的克隆也進一步確認了基因異常在家族性PD發(fā)病中的作用。Polymeropolous等首次成功地將一個意大利PD家系的致病基因定位于4q2123。進一步的研究中，僅有G88C、G209A兩個錯義突變Ala53Thr和Ala30Pro)被確認。研究發(fā)現(xiàn)：突變的αsynuclein基因即為致病基因，可能有利于形成淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)，參與Lewy小體形成。其他的種族和PD家系中未發(fā)現(xiàn)αsynuclein的突變〔12〕。UCHL1基因于1987年被克隆，定位于4p14染色體，常染色體顯性遺傳的一種基因。目前，僅發(fā)現(xiàn)一個來自德國的PD家系的姐弟兩人的單個突變(I93M)。有研究對11個常染色體顯性遺傳PD家系進行了UCHL1的整個編碼區(qū)測序，發(fā)現(xiàn)了3號外顯子區(qū)S18Y多態(tài)性。隨后的研究也證實S18Y多態(tài)性與PD發(fā)病呈負相關(guān)〔3〕。Parkin基因異常首先在日本的常染色體隱性遺傳的青少年型家族性PD(ARJP)家系中被發(fā)現(xiàn)。parkin基因的突變頻率隨著發(fā)病年齡的增加明顯下降；而parkin相關(guān)性PD在全世界范圍的廣泛分布，也說明parkin基因突變對PD發(fā)病機制方面的重要作用〔45〕。

1.2PD易感基因的研究

目前，多數(shù)認為PD散發(fā)病例是在遺傳易感性和環(huán)境雙重作用的結(jié)果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種易感基因，如羥化缺陷相關(guān)基因(異哇胍4羥化酶，CYP2D6)、氧化應激過度相關(guān)基因（CYP2E1、單胺氧化酶B、超氧化物歧化酶）、芳香胺的解毒障礙相關(guān)基因（N乙酰轉(zhuǎn)移酶，NAT）等。這些易感基因的功能改變，將通過影響氧化應激及芳香胺類和肼類物質(zhì)的代謝等途徑，使PD的發(fā)病增加〔78〕。

1.3線粒體DNA與PD

PD患者黑質(zhì)和血小板線粒體復合物Ⅰ活力下降，動物實驗證實MPTP的毒性作用機制是MPP+選擇性地抑制了黑質(zhì)細胞線粒體呼吸鏈中復合物Ⅰ的活性，ATP合成障礙，最終導致細胞變性死亡。因此研究者一直重視線粒體功能與PD關(guān)系的研究。線粒體復合物Ⅰ由核DNA(nDNA)和線粒體DNA(mtDNA)共同編碼。有研究表明mtDNA異常參與引起PD患者線粒體復合物Ⅰ活力下降。但是研究沒能證實PD患者mtDNA異常，流行病學資料表明PD患者無明顯性別差異，因此即使mtDNA參與PD發(fā)病機制，也不是主要因素。

1.4其它遺傳因素

遺傳因素致病除基因機制外，還包括表觀遺傳機制。目前對表觀遺傳學與PD發(fā)病機制的關(guān)系的認識還不夠深入，但是已有的研究提示表觀遺傳學的改變，可能通過影響多巴胺合成基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、或者通過影響細胞凋亡，而影響PD疾病的進展。而表觀遺傳改變和基因改變的主要區(qū)別在于，表觀遺傳改變是可逆的，能被治療劑所逆轉(zhuǎn)。因此表觀遺傳學的研究，可能為控制PD提供參考。

2環(huán)境因素

除遺傳因素外，環(huán)境因素也是帕金森病發(fā)病機制研究的另一焦點。美國學者發(fā)現(xiàn)吸毒者誤用1甲基4苯基1,2,3,6四氫吡啶(1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine,MPTP)后，其行為癥狀、生化改變、藥物治療反應和某些病理變化與原發(fā)性PD病人的改變十分相似，而且，接觸MPTP后黑質(zhì)DA能神經(jīng)元會呈現(xiàn)漸進性損毀，由此可能也會表現(xiàn)出與PD臨床癥狀相類似的發(fā)展，但在病理上未發(fā)現(xiàn)典型的lewy小體。MPTP本身不具有毒性作用，其神經(jīng)毒機制為：MPTP經(jīng)單胺氧化酶B(MAOB)催化轉(zhuǎn)變?yōu)?甲基4苯基吡啶離子(1methyl4phenylpyridinium，MPP+)后，MPP+經(jīng)DA重攝取途徑聚積在DA能神經(jīng)元內(nèi)，再經(jīng)主動運輸進入線粒體。在線粒體內(nèi)，選擇性地抑制呼吸鏈中NADHCoQ還原酶(復合物I)的活性，干擾ATP的合成；MPP+也可以導致復合物I失電子，使其產(chǎn)生過氧化物，通過產(chǎn)生的大量自由基，導致DA能神經(jīng)元變性死亡。隨著MPTP引起的PD病例的研究，提出環(huán)境因素與PD發(fā)病機制有關(guān)的學說。與MPP+結(jié)構(gòu)相似的百草枯，以及其他吡啶類物質(zhì)，均具有與MPTP相似的神經(jīng)毒作用。其他與PD有關(guān)的環(huán)境因素是興奮性毒素、錳塵和一氧化碳等。

3興奮性毒性

在PD動物模型中，發(fā)現(xiàn)丘腦底核谷氨酸能神經(jīng)元放電增加，從而提出了興奮性神經(jīng)毒作用可能參與PD的發(fā)病機制。如興奮性氨基酸(EAA)釋放過多或滅活機制受損將對神經(jīng)細胞有毒性作用。在EAA的受體中，N甲基D天門冬氨酸(NMDA)受體介導的興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關(guān)。生理情況下，紋狀體神經(jīng)元的活動是由黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的抑制及大腦皮層Glu能神經(jīng)元的興奮相制約完成的，由于PD黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元缺失，造成Glu能神經(jīng)元的興奮性活動增強。NMDA受體活化后，引起了廣泛的鈣離子內(nèi)流并在線粒體內(nèi)快速堆積，導致線粒體功能喪失。NMDA受體的興奮還可增加一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮合成增加，產(chǎn)生神經(jīng)細胞的毒性作用。

4鈣的細胞毒作用

維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白(CalbindinD28K)廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過激活鈣/鎂ATP酶的活性，充當神經(jīng)細胞內(nèi)鈣緩沖劑的作用。神經(jīng)細胞內(nèi)游離鈣濃度增高可導致神經(jīng)細胞變性，因此鈣結(jié)合蛋