農(nóng)藥制劑優(yōu)化與提高利用率的探討

毫無疑問，作為農(nóng)藥創(chuàng)新的重要組成部分之一，農(nóng)藥劑型的研發(fā)至關(guān)重要。近年來，我國農(nóng)藥劑型加工獲得了長足的發(fā)展，歸納起來主要經(jīng)歷以下3個階段：①新中國成立至20世紀80年代，這是我國農(nóng)藥劑型加工發(fā)展的起步階段，主要制劑以粉劑、可濕性粉劑等為主；②20世紀80年代至20世紀末，這20年是我國農(nóng)藥劑型加工迅速發(fā)展的階段，形成了以乳油等液體制劑為主的格局；③21世紀以來，環(huán)境友好型新劑型引領(lǐng)我國農(nóng)藥劑型加工的主要發(fā)展方向，農(nóng)藥劑型加工水基化、精細化成為發(fā)展主流，懸浮劑、水分散粒劑等大批新劑型逐漸占據(jù)主流并被廣泛應(yīng)用。黨的十八大把生態(tài)文明建設(shè)納入中國特色社會主義事業(yè)“五位一體”總布局，十八屆三中全會重點強調(diào)了生態(tài)農(nóng)業(yè)是實現(xiàn)中國夢的重要發(fā)展方式，綠色發(fā)展、農(nóng)藥減量（零增長）是新形勢下國家意志對我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的必然要求。國家相關(guān)農(nóng)藥政策法規(guī)的日益規(guī)范以及對環(huán)保問題的逐漸重視，這對農(nóng)藥劑型提出了越來越高的要求。作為提高農(nóng)藥利用率諸多因素中的1個重要環(huán)節(jié)，農(nóng)藥制劑優(yōu)化與內(nèi)涵提升對現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)品功能提升的作用顯得尤為重要。1

背景與農(nóng)藥制劑的發(fā)展——時代促進農(nóng)藥制劑的發(fā)展國家政策不斷出臺：新修訂的《農(nóng)藥管理條例》2017年6月1日正式頒布實施；農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布12種高毒農(nóng)藥5年內(nèi)全部禁用，降低安全風(fēng)險；到2020年農(nóng)藥使用量零增長行動方案；《農(nóng)藥乳油中有害溶劑限量標準》（HG/T4576—2013）；農(nóng)藥助劑禁限用名單（征求稿意見）等。以上政策將促使農(nóng)藥制劑向提高性能、注重綠色安全等方向發(fā)展，這也是農(nóng)藥制劑今后發(fā)展的必然之路。綠色已成為農(nóng)業(yè)發(fā)展最重要的理念和導(dǎo)向，農(nóng)藥減施增效正成為行業(yè)上下的自覺行動；種植業(yè)結(jié)構(gòu)持續(xù)調(diào)整，農(nóng)藥零增長行動深入推進，取得了農(nóng)藥用量連續(xù)3年負增長的顯著成效；以綠色防控為代表的綠色生產(chǎn)方式得到越來越多的應(yīng)用，病蟲害防治專業(yè)化服務(wù)全面推進，高效施藥機械加快推廣，尤其是植保無人機飛防發(fā)展突飛猛進，進入百萬畝規(guī)?；鳂I(yè)時代，這些都將對行業(yè)走向產(chǎn)生深刻的影響。農(nóng)藥制劑產(chǎn)品更安全、產(chǎn)業(yè)更集約、利用更高效、發(fā)展可持續(xù)，農(nóng)藥行業(yè)正沿著這一方向不斷前行。一個農(nóng)藥的成功，一半在于劑型，這是大家的共識，而劑型與制劑的研究在大背景下需要在深度和廣度上去融合?！稗r(nóng)藥劑型與制劑精細化”“農(nóng)藥有效利用率提高”已經(jīng)成為制劑工作者目前及未來相當長一段時期內(nèi)的主要研究與實踐方向，時代在推動著農(nóng)藥制劑的發(fā)展，我們需要了解農(nóng)藥制劑發(fā)展的思路與方向，探討農(nóng)藥制劑優(yōu)化與提高利用率的具體方法及措施，這是非常重要的和符合當下及未來需求的。2

農(nóng)藥制劑的作用與重要性——農(nóng)藥活性成分的傳送技術(shù)農(nóng)藥原藥是初級產(chǎn)品、是原料，農(nóng)藥制劑是最終產(chǎn)品、是商品。原藥與制劑開發(fā)同等重要，不應(yīng)該有孰重孰輕之談。劑型與制劑研究在農(nóng)藥開發(fā)過程中扮演了很重要的角色，隨著超高效農(nóng)藥的誕生和人們對保護環(huán)境的重視以及可持續(xù)發(fā)展的需要，對農(nóng)藥劑型提出了更高的要求。通過對農(nóng)藥制劑加工，可使農(nóng)藥達到以下目的：①滿足農(nóng)藥可以使用的基本條件；②把藥劑均勻地分布在防治靶標上；③最大限度發(fā)揮農(nóng)藥的防治效果；④克服農(nóng)藥的不足之處和缺陷；⑤提高使用者的安全性；⑥降低對環(huán)境的壓力；⑦改善操作性能，做到省力化；⑧提升現(xiàn)有藥劑的功能，提升效果及擴大用途；⑨通過劑型改造以延長其使用壽命。農(nóng)業(yè)的所有領(lǐng)域都需要持續(xù)創(chuàng)新，包括新化合物和新制劑。新的傳送系統(tǒng)（包括制劑）在1個健康的研發(fā)體系中是至關(guān)重要的，近10多年來，世界農(nóng)藥制劑研究的思路發(fā)生了質(zhì)的變化，提出了“Newdeliverytechnology”的理念。各大公司都先后轉(zhuǎn)向中低含量的制劑產(chǎn)品的研發(fā)，以使產(chǎn)品具有優(yōu)秀的傳送功能。這些尤其集中在SC、WG和OD等環(huán)境友好新劑型產(chǎn)品的開發(fā)上，成為農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展的新動向。傳送系統(tǒng)的技術(shù)突破可以顯著改變活性成分的監(jiān)管屬性，如圖1所示。例如通過限制非靶標移動，提高藥效以減少使用量等，可以通過制劑創(chuàng)新設(shè)計新的解決方案，如開發(fā)傳統(tǒng)農(nóng)藥的新劑型新制劑新用途，1個產(chǎn)品中使用2～3個有效成分，擴大防治譜和提升產(chǎn)品功能，通過不同助劑組合和功能性助劑復(fù)配添加，提升制劑稀釋液的界面性能等，從而達到提高產(chǎn)品的實際應(yīng)用性能，以實現(xiàn)有效成分的生物活性最大化。圖1

農(nóng)藥傳送系統(tǒng)技術(shù)突破農(nóng)藥制劑的作用在農(nóng)藥研究開發(fā)過程中非常重要。什么是農(nóng)藥傳送系統(tǒng)？如表1所示，其包括的內(nèi)容不僅僅是劑型研發(fā)，還有很多內(nèi)容需要我們研究。農(nóng)藥研發(fā)是個大系統(tǒng)工程，而農(nóng)藥劑型的研發(fā)本身又是其中的1個系統(tǒng)工程，圖表中組成部分都是一個個具體的研究方向，且又相互關(guān)聯(lián)。表1

農(nóng)藥傳送系統(tǒng)(WhatisPesticideDeliverySystems)3

農(nóng)藥劑型發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢——增效、安全、省力化是當下及未來的方向2017年登記產(chǎn)品3,919個，按劑型統(tǒng)計，懸浮劑：981個；水劑：413個；水分散粒劑：386個；可濕性粉劑：300個；可分散油懸浮劑：292個；乳油：206個；顆粒劑：136個；水乳劑：134個；懸浮種衣劑：116個；微乳劑：97個；懸乳劑：60個；可溶粒劑：55個；微囊懸浮劑：33個；可溶粉劑：28個；其他：264個（見圖2）。

圖2

2017年農(nóng)藥登記制劑分布情況從以上登記情況分析，懸浮劑（SC）、水分散粒劑（WG）、可分散油懸浮劑（OD）等環(huán)境友好型劑型已經(jīng)成為登記及研發(fā)的主要方向，這與2000年以前（EC與WP為絕對主體）相比發(fā)生了很大的變化。制劑水基化（SC）、制劑顆?；╓G）、有效成分控制釋放（CS）、使用更加簡單和方便（GR）、劑型的多樣化和功能化（FS），已經(jīng)是目前農(nóng)藥劑型發(fā)展的現(xiàn)狀，增效、安全、省力化是未來發(fā)展的方向。目前國內(nèi)對SC、WG、OD的研發(fā)已經(jīng)放在了重點與常態(tài)化位置，但這些研究多數(shù)是集中在“點”上的研究，也就是具體問題如配方篩選等上的研究，今后將要更加注重“點面結(jié)合”，建立更加全面的評價體系，系統(tǒng)考慮制劑型開發(fā)與應(yīng)用實踐相結(jié)合，做到精細化才能做好制劑，才能不斷提高農(nóng)藥制劑產(chǎn)品的利用率。農(nóng)藥生產(chǎn)量大，農(nóng)藥使用量高，農(nóng)藥利用率低。農(nóng)藥折百生產(chǎn)量約140萬噸，占全球農(nóng)藥折百使用量的約50%；農(nóng)藥制劑年生產(chǎn)近250萬噸，國內(nèi)種植業(yè)使用120萬噸（折合原藥30萬～35萬噸）；2017年中國的農(nóng)藥利用率為38.8%（農(nóng)業(yè)部2017年公布數(shù)據(jù)，2015年為36.6%，2013年為35%）。農(nóng)藥使用者不講究用藥技術(shù)、過量使用農(nóng)藥、使用禁藥或者限制農(nóng)藥等行為，會加重農(nóng)藥在環(huán)境中的殘留，提高農(nóng)藥利用效率真的刻不容緩。農(nóng)藥劑型技術(shù)是一門應(yīng)用技術(shù)，劑型研究圍繞著農(nóng)戶施用省力、安全，對施用作物生長安全，確保農(nóng)產(chǎn)品食用安全，對需要防除的病、蟲、草害具有高效性等幾個要點展開。農(nóng)藥劑型正向增效、安全、省力化的方向發(fā)展。表2為農(nóng)藥劑型加工中增效、提高安全性及省力化的有關(guān)技術(shù)進展。表2

農(nóng)藥制劑"新技術(shù)"——精細化(增效、安全、省力化)雖然SC、WG、OD等是目前農(nóng)藥制劑研發(fā)的重點，但如果說EC、WP、ME等老劑型會淘汰也是不科學(xué)的，存在即是合理，劑型的多樣化與活性成分的性質(zhì)、應(yīng)用對象、應(yīng)用效果等有著密切的關(guān)系。老劑型優(yōu)化改進、改變劑型研究、環(huán)保溶劑應(yīng)用、助劑環(huán)境友好等同樣也是今后農(nóng)藥制劑研究開發(fā)的重點。例如12.5%烯禾啶EC，如何從劑型角度考慮其體系的環(huán)境友好（包括有效成分的純度）、對敏感作物（如谷物）的安全性，都是值得研究和探索的。農(nóng)藥制劑的設(shè)計與研發(fā)需要更加細化：從劑型、配方、加工方法、理化性能、生物活性的傳遞等各方面充分予以考慮。4

農(nóng)藥制劑研發(fā)與工藝需要進一步拓寬思路——精細化與評價方法升級要達到農(nóng)藥傳送的目的，制劑開發(fā)有很多工作需要去做。農(nóng)藥制劑研究需要精細化，制劑加工需要精細化，原料選擇、配方、檢測、工藝、生產(chǎn)、評價等都需要精細化。農(nóng)藥制劑如何做到精細化研發(fā)？其實有很多國內(nèi)外案例值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。近年來，國內(nèi)外環(huán)境友好新劑型的成功案例有很多值得我們探究，甚至一些傳統(tǒng)的老劑型如EC、WP在性能上的經(jīng)久不衰都給我們很多啟示。很多事例驗證，充分了解活性成分的理化性能、作用機理，以及可能出現(xiàn)的影響其物理、化學(xué)性能的不穩(wěn)定因素，在產(chǎn)品開發(fā)調(diào)研階段顯得尤為重要。科學(xué)調(diào)研、充分論證、優(yōu)化選擇是有效開發(fā)出兼顧性能與長期穩(wěn)定性產(chǎn)品的關(guān)鍵，否則，極有可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量。如果為了所謂的一時新穎與獨特，將會為產(chǎn)品的質(zhì)量與性能埋下很多隱患，產(chǎn)品的生命力也將會是短暫的。除了劑型選擇與配方設(shè)計精細化，至少以下幾個方面也需要不斷在精細化上下功夫：原料選擇精細化，配方篩選精細化，設(shè)備、工藝與參數(shù)精細化，制備加工方法精細化等。農(nóng)藥制劑研發(fā)過程中，還有一個重要的階段——評價。評價與檢測不是同1個概念，評估應(yīng)該更為系統(tǒng)，互相遞進。制劑產(chǎn)品評價分為常規(guī)評價、理化性能評價、界面性能評價、生物活性評價等，如果從1個制劑產(chǎn)品的質(zhì)量角度，做好前兩部分評價就可以了，但是如果想在其應(yīng)用效果方面取得研發(fā)過程中的數(shù)據(jù)，需要進一步拓寬思路，需要將常規(guī)評價、理化性能評價進行細化與延伸，持續(xù)優(yōu)化并遞進，逐步形成完整的評價體系。如圖3所示，評價分為至少3個層次（當然，還有安全性評價等），而且相互之間具有緊密的相關(guān)性，而我們在實際工作中需要遵循這樣的原則去不斷建設(shè)和完善評價體系，這是制劑研發(fā)系統(tǒng)中重要的環(huán)節(jié)和需要引起重視的部分。圖3

農(nóng)藥制劑評價體系的升級下面通過幾個案例進一步闡述農(nóng)藥制劑精細化與評價升級的重要性。（1）懸浮劑——低熔點懸浮劑存在問題：熱貯加速試驗中容易出現(xiàn)物理性狀惡化，如絮凝、膏化或者從熱貯狀態(tài)轉(zhuǎn)入到常溫時出現(xiàn)膏化、絮凝等現(xiàn)象，在常溫貯存過程中，也容易出現(xiàn)結(jié)晶、膏化。解決思路：①

奧氏熟化？深入思考其理論和實踐；②

配方？一定需要做更多的設(shè)計；③

工藝？考量內(nèi)外因，做好提前規(guī)劃。◎建立多層屏蔽系統(tǒng)；◎能夠形成更強的空間位阻；◎達到抑制奧氏熟化和阻止顆粒聚集的目的。重點——精細化：研發(fā)、中試、生產(chǎn)階段的精細化是前提；建立全面、系統(tǒng)、符合實際的評價體系（如熱貯應(yīng)遵循40～45～54℃依次評價等）。思考與體會：完美的配方≠完美的產(chǎn)品。工藝很重要，加工過程中加速能量的傳遞（減少能量的聚集），及時降溫，阻止顆粒熔化、溶解，這極其重要；在產(chǎn)品的粒徑（也就是性能指標）方面做出合理評估和控制；確保整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)降低“奧氏熟化”風(fēng)險。（2）加工方法精細化——懸浮劑砂磨介質(zhì)、料珠比、砂磨時間、增效因子等的選擇

方法與思路：◎不同直徑的砂磨介質(zhì)與懸浮液體系粒徑分布的關(guān)系；◎不同粒徑配比的砂磨介質(zhì)與懸浮液體系粒徑分布的關(guān)系；◎不同砂磨時間與懸浮液體系粒徑分布的關(guān)系；◎砂磨介質(zhì)同物料不同質(zhì)量配比與懸浮液體系粒徑分布的關(guān)系。思考與體會：應(yīng)用效果與產(chǎn)品的細度、分布有關(guān)系，與體系的構(gòu)成（增效設(shè)計）有關(guān)系；指標控制（評價）與作用方式有關(guān)系等，做到可控很重要。（3）制劑加工延伸——水分散粒劑升級與評價水分散粒劑加工方法一般分為干法和濕法：

問題：原始粒徑較大，崩解較慢，分散懸浮及二次分散懸浮較差。

問題：潤濕差，粉塵多，顆粒強度小，實際應(yīng)用效果不理想（體系助劑的選擇有局限，表現(xiàn)為界面性能數(shù)據(jù)方面）。解決方法：基于濕法起始，多種造粒方式實踐與應(yīng)用，解決存在問題，協(xié)同實際應(yīng)用效果?！驖穹ㄉ澳ァ獕毫婌F—流化床造粒相結(jié)合；◎濕法砂磨—離心噴霧—流化床（擠壓）造粒相結(jié)合；◎濕法砂磨—擠壓造粒相結(jié)合；◎濕法砂磨—流化床造粒相結(jié)合等。思考與體會：“混合工藝”近年行業(yè)中都有嘗試，這必將促進水分散粒劑向著性能提升、工藝多樣化等方向發(fā)展。未來或許還有更多“混合工藝”在農(nóng)藥制劑行業(yè)中得到嘗試，這也是制劑行業(yè)創(chuàng)新促使進步和提升效果的重要方面。WG工藝的升級，能夠解決傳統(tǒng)干法與濕法造粒存在的問題，“混合工藝”的應(yīng)用可以將界面性能存在的缺陷進行彌補，如考慮低分子量助劑（有助于潤濕、鋪展、附著等）的加入，改變產(chǎn)品稀釋液的表面張力、接觸角等界面性能。當然，桶混助劑的應(yīng)用也是一項不錯的選擇，其應(yīng)用更為廣泛與可操作。5

農(nóng)藥制劑研發(fā)精細化目標——提高利用率是落腳點影響農(nóng)藥利用率的因子很多，從農(nóng)藥方面分析，主要有農(nóng)藥本身特性、農(nóng)藥劑型、藥液本身的粘附力、農(nóng)藥藥效的持續(xù)時間等；從施藥器械分析，主要有施藥器械的種類（霧滴大小、霧滴粘附方式、施藥過程的自然損耗）、施藥方式（噴霧、煙霧、浸種、毒土、撒施、誘殺等）、藥液漂移等方面；從作物本身分析，主要是莖葉覆蓋率（葉面積系數(shù)）、作物葉面構(gòu)造特點、作物葉片上附著物的多少或有無等，還有諸多影響因素，如病蟲草害診斷的準確性、環(huán)境條件等，見圖4。簡而言之，農(nóng)藥、藥械與施藥技術(shù)這三者是影響利用率中人為可控因素的關(guān)鍵。

圖4

影響農(nóng)藥藥效的因素從農(nóng)藥本身來看，影響農(nóng)藥利用率的要素就是農(nóng)藥制劑中隱藏于圖4中冰山以下的那部分因素，與農(nóng)藥原藥純度、雜質(zhì)情況、助劑類別、生產(chǎn)設(shè)備及加工工藝等密切相關(guān)。這些因素都會影響到農(nóng)藥產(chǎn)品品質(zhì)，其所呈現(xiàn)出來的可用于測量的具體指標是：①制劑分散后有效成分粒徑；②制劑稀釋后藥液的分散懸浮性能；③制劑對于作物的表面張力；④制劑與作物表面的接觸角；⑤藥液的蒸發(fā)、漂移、潤濕、鋪展、沉積、附著、吸收性能等。農(nóng)藥利用率的高低取決于農(nóng)藥霧滴在植物表面上的行為，而霧滴的特性與農(nóng)藥制劑有著直接的關(guān)系，如何提高農(nóng)藥的有效利用率，以便使農(nóng)藥的有效成分能夠均勻到達靶標表面，形成最有效的劑量轉(zhuǎn)移，降低農(nóng)藥在非靶標環(huán)境中的投放量，已經(jīng)成為農(nóng)藥學(xué)科尤其是農(nóng)藥制劑專業(yè)亟待解決的問題。評價分為不同層面，也有不同的緯度，“冰山模型”和“洋蔥模型”的基本評價部分是為了體現(xiàn)制劑產(chǎn)品的合格性、有效性和成本相關(guān)性，而進一步評價是體現(xiàn)產(chǎn)品的差異性、優(yōu)異性、價值突出性。圖5給了更直觀的解釋。

圖5

農(nóng)藥制劑“冰山模型”與“洋蔥模型”基于提高農(nóng)藥利用率，需轉(zhuǎn)變思路：將過去以分散、潤濕、穩(wěn)定等為主線的研究思路，進而轉(zhuǎn)變?yōu)橐运幬锏膫鬟f為主線開展研究，需要研發(fā)新的藥物傳導(dǎo)技術(shù)（Newdeliverytechnology)。重點：由偏重新劑型的研發(fā)轉(zhuǎn)為對制劑組分的優(yōu)選。制劑改良沒有最好，只有更好，只要新分子實體沒有出現(xiàn)質(zhì)的優(yōu)勢，劑型改良就可以循序漸進。為了最大限度地降低藥劑對環(huán)境的影響且提高對靶標的效果，有必要對藥劑的分散、傳導(dǎo)、作用機理做深入研究和實踐。下面列舉幾個案例，分析其劑型選擇和制劑的研發(fā)思路對應(yīng)用效果的影響，實踐證明，提高農(nóng)藥利用率在制劑開發(fā)整個過程中處處體現(xiàn)，并具有重要作用。（1）25g/L五氟磺草胺OD——防治稗草優(yōu)秀產(chǎn)品（商品名：稻杰）◎活性成分理化性質(zhì)——高熔點，原藥為固體，在水中溶解度很小、穩(wěn)定，難溶于一般的有機溶劑，非常適合制備：WP、WG、GR、SC、OD等；◎劑型的選擇——根據(jù)藥物的性質(zhì)與防治對象及藥物傳導(dǎo)的特點等結(jié)合起來考慮去篩選，首選OD，其次為SC、GR；◎目標——標靶生物的利用率，OD：優(yōu)良分散懸浮性、展著性、粘著性、滲透性、內(nèi)吸性、抗雨水沖刷、防漂移等；質(zhì)量穩(wěn)定與增效充分結(jié)合；◎制劑的性能與原藥的活性相匹配——除草劑中的優(yōu)秀代表，環(huán)境與生態(tài)要求、配方內(nèi)增效、性價比、大面積推廣等充分考慮，值得參考。（2）12%噻苯隆·敵草隆OD——棉花脫葉劑優(yōu)秀產(chǎn)品（商品名：碧落）◎傳統(tǒng)劑型與制劑——540g/L噻苯隆·敵草隆SC、81%噻苯隆·敵草隆WG、50%噻苯隆WP等，稀釋藥液表面張力：55～70mN/m（棉花葉面臨界表面張力：63.3～71.8mN/m）；◎存在問題——作用速度、脫葉效果等不穩(wěn)定（與劑型、氣候、環(huán)境、使用方法等有關(guān)系），傳統(tǒng)劑型使用過程需要添加桶混助劑（種類很多，應(yīng)用效果不一），不方便，應(yīng)用效果有差異；◎解決思路——改變劑型，開發(fā)OD，植物油體系，安全相容性好；大量表面活性劑，物化界面性能好；制劑開發(fā)過程中要解決活性成分穩(wěn)定性（分散穩(wěn)定性、分解率等）；◎目標——提高利用率，改善制劑藥液性能（鋪展、附著、滲透、滯留、沉積、抗低溫抗蒸發(fā)、促進吸收等），方便使用，應(yīng)用效果穩(wěn)定。（3）46%氟啶蟲酰胺·啶蟲脒WG