銀屑病生物制劑的適用人群及診療原則

銀屑病生物制劑的適用人群及診療原則主要內(nèi)容生物制劑的適用人群生物制劑藥物選擇原則生物制劑應用于特殊人群的原則銀屑病治療:獲益與風險的博弈不良反應療效生活質(zhì)量經(jīng)濟因素2019中國共識權(quán)衡利弊推薦治療開始前應慎重權(quán)衡治療的利弊，嚴格篩選適應癥，充分考慮患者的可能不良反應風險和經(jīng)濟因素，和患者進行充分的溝通且取得其知情同意。中國銀屑病生物制劑專家共識（2019）2019中國共識適用人群推薦生物制劑主要用于重癥、難治以及特殊類型銀屑病患者，建議：中重度斑塊狀銀屑病在傳統(tǒng)治療無效、失效或無法耐受時或者疾病對患者生活質(zhì)量有重大影響或帶來重大健康風險時可考慮生物治療2019中國共識綜合考慮推薦選擇生物制劑需考慮銀屑病病情和關(guān)節(jié)受累情況，并考慮治療目標、疾病對患者的影響、患者年齡、合并癥、生育計劃、體重，以及患者對用藥途徑和頻率的偏好和依從性等因素進行綜合考慮。3.考慮生活質(zhì)量和健康風險，以下條件符合系統(tǒng)資料的銀屑病患者可使用生物制劑：銀屑病對患者生理、心理或社會功能造成很大影響（如DLQI>10；或臨床相關(guān)抑郁癥狀）局部嚴重銀屑病且伴有明顯的功能障礙和/或高度痛苦（如難治部位：指甲，面部，頭皮，掌跖，屈曲和生殖器）2019AAD/NPF，2018德國S3，2019CDA，2019法國，2017BAD等指南共同推薦適用人群：1.中重度銀屑病2.傳統(tǒng)療法（如光療，甲氨蝶呤，阿維A或環(huán)孢菌素）治療失敗，禁忌或不耐受2020BAD指南特別關(guān)注：對銀屑病患者生活質(zhì)量和健康風險的考慮5多項最新權(quán)威指南共同推薦1-5MenterA,etal.JAmAcadDermatol.2019;

80(4):1029-1072GisondiP,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2017;

31(5):774-790PoelmanSM,etal.JournalofCutaneousMedicineandSurgery2019;

23(1S)3S–12SAmatoreFetal.JEurAcadDermatolVenereol.2019,

33(3):464-483C.HSmith,Z.Z.Yiu,T.Bale,etal.BrJDermatol.2020Mar18.中國銀屑病生物制劑專家共識（2019）主要內(nèi)容生物制劑的適用人群生物制劑藥物選擇原則生物制劑應用于特殊人群的原則中國上市8種治療銀屑病的生物制劑1.國內(nèi)上市時間的標注來自國家藥品監(jiān)督管理局2.司庫奇尤單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2020.04.23）3.注射用英夫利西單抗說明書（中國，最后修改日期2020.02.18）4.阿達木單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2018.11.06）5.烏司奴單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2019.03.18）6.依那西普注射液說明書（FDA，最后修改日期:2020.03）7.古塞奇尤單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2020.02.21）8.依奇珠單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2019.08.29）9.布羅利尤單抗注射液說明書（FDA，最后修改日期：2017.02）2013201620172019英夫利西單抗阿達木單抗依那西普司庫奇尤單抗依奇珠單抗烏司奴單抗古塞奇尤單抗TNFα抑制劑中國生物制劑的迭代中國生物制劑上市時間IL-17抑制劑IL12/23抑制劑司庫奇尤單抗阿達木單抗英夫利西單抗烏司奴單抗中重度成人斑塊狀銀屑病中度至嚴重慢性斑塊性銀屑病成年患者的治療，全身治療或光療，和其它全身治療醫(yī)學上不適宜的備選者需系統(tǒng)治療且對環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤或光化學療法等其它系統(tǒng)治療無效、禁忌或不耐受的慢性重度斑塊狀銀屑病成年患者對環(huán)孢素、甲氨蝶呤或PUVA（補骨脂素和紫外線A）等其他系統(tǒng)性治療無應答、禁忌或無法耐受的中重度成人斑塊狀銀屑病司庫奇尤單抗的適應癥廣泛、限制少2-52020布羅利尤單抗中國銀屑病生物制劑專家共識（2019）

治療選擇流程考慮治療目標、疾病對患者的影響、年齡、合并癥、生育計劃、體重，以及患者對用藥途徑和頻率的偏好和依從性等因素進行綜合考慮斑塊狀銀屑病關(guān)節(jié)病型銀屑病TNFα抑制劑司庫奇尤單抗烏司奴單抗英夫利西單抗阿達木單抗司庫奇尤單抗烏司奴單抗TNFα抑制劑中國銀屑病生物制劑專家共識（2019）

考慮生物制劑使用安全性有罹患結(jié)核病、乙肝、心衰的高危因素或有既往病史者，司庫奇尤單抗和烏司奴單抗的安全性可能優(yōu)于TNFα抑制劑對于易于發(fā)生過敏的患者和發(fā)生結(jié)締組織并高風險患者，盡量選擇人源性制劑，包括單抗制劑司庫奇尤單抗、烏司奴單抗、阿達木單抗，以及非單抗制劑依那西普或其類似物2019中國共識對應用安全性的考慮2018德國S3指南關(guān)于

生物制劑應用的安全性推薦藥物實驗室檢查項目安全性/耐受性1誘導治療維持治療阿達木單抗結(jié)核HIVHBV懷孕++++依那西普++++英夫利西單抗+++司庫奇尤單抗++++烏司奴單抗++++NastA,etal.JDtschDermatolGes.2018;16(5):645-669.ChanAC,CarterPJ.NatRevImmunol.2010;10(5):301-16.

GettsDRetal.mAbs.

2010;2(6):682-94.

LonbergN.CurrOpinImmunol.2008;20:450;NovartisPharmaAG,DataonFile(patent:EP1776142B1orPCT/EP2005/008470)*:源自人類雜交瘤：用人IgG基因工程改造的轉(zhuǎn)基因小鼠1**:衍生自表達人抗體片段的體外抗體文庫1嵌合抗體1≈25％鼠源蛋白，其余為人源人源化抗體2≈5％-10％鼠蛋白“人”的氨基酸用于編碼免疫球蛋白;

采用技術(shù)：人噬菌體展示技術(shù)**(阿達木單抗)3轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)*(司庫奇尤單抗)4全人源抗體1單克隆抗體主要包括嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體影響免疫原性的因素包括：與人體抗體的同源性、靶向性以及培育方法1,21.VanWalleIetal.DrugDiscovWorld.2006;Summer:94;

2.DeGrootASetal.TrendsImmunol.2007;28:482;3.MiossecPetal.NatRevDrugDiscov.2012;11:763;

4.INN.WHODrugInformationVol.25(2)2011;5.PappKAetal.NEJM.2012;366:1181;

6.NovartisPharmaAGDataonFile(patent:EP1776142B1orPCT/EP2005/008470;7.LangleyR,etal.NEJM2014;371:326;

8.Humira?USPI;9.RauR.AnnRheumDis.2002;61(SupplII):ii70;

10.Stelara?USPI;11.RutgeertsPetal.Gastroenterology.2009;136:1182依奇珠單抗3,4人源化

mAb*IgG4K附著于IL-17A*鉸鏈區(qū)修改的IgG4司庫奇尤單抗6,7全人源

mAbIgG1k附著于IL-17A嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體阿達木單抗8,9全人源

mAbIgG1K附著于TNF-a烏司奴單抗10,11全人源

mAbIgG1K附著于p40subunit主要內(nèi)容生物制劑的適用人群生物制劑藥物選擇原則生物制劑應用于特殊人群的原則孕婦使用生物制劑安全性有待于進一步明確孕婦使用生物制劑安全性有待進一步明確多指南建議有生育能力的女性在使用生物制劑治療期間進行有效避孕JDtschDermatolGes.

2018,16(5):645-669BrJDermatol.2017,177(3):628-636JEurAcadDermatolVenereol,2019,33(3):464-483IL-17抑制劑動物研究顯示對發(fā)育中的胎兒沒有傷害臨床應用安全性尚未明確*IL-12/IL-23抑制劑少量臨床數(shù)據(jù)可通過乳汁分泌，而且這些藥物在胎兒和嬰兒中的安全性尚未明確TNF-α抑制劑妊娠期或者計劃妊娠人群中一般認為是安全的TNF-α抑制劑被證明可通過動物乳汁分泌，而且這些藥物在胎兒和嬰兒中安全性尚未明確IL-23抑制劑安全性尚不清楚*司庫奇尤單抗簡短處方：孕婦：只有當獲益明確大于潛在風險時妊娠期婦女才可使用本品。哺乳期婦女：哺乳期婦女應慎用本品。最后一次注射3周20周15周24周依那西普1阿達木單抗1英夫利西單抗1烏司奴單抗1司庫奇尤單抗11可受孕可受孕可受孕可受孕可受孕多指南建議有生育能力的女性在使用生物制劑治療期間進行有效避孕，并與醫(yī)生討論生育計劃12周10周依奇珠單抗2古塞奇尤單抗3可受孕可受孕中華醫(yī)學會皮膚性病學分會,中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會,中華皮膚科雜志,2019,52(12):863-871依奇珠單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2019.08.29）古塞奇尤單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2020.02.21）生物制劑治療兒童患者推薦由于生物制劑在我國應用時間較短，國內(nèi)兒童使用生物制劑治療銀屑病臨床數(shù)據(jù)很少，目前我國銀屑病患兒使用生物制劑主要參考國外FDA或EMA的推薦中國銀屑病生物治療專家共識(2019)1

生物制劑國內(nèi)外對用于治療兒童銀屑病的生物制劑的推薦意見依那西普1EMA于2009年批準依那西普治療6歲以上對傳統(tǒng)系統(tǒng)治療反應不佳的兒童重癥斑塊狀銀屑病。2016年，F(xiàn)DA批準用于治療4-17歲兒童中重度銀屑病。文獻報道使用依那西普治療銀屑病患者的最小年齡為22個月。英夫利西單抗1目前國內(nèi)外均未批準用于兒童銀屑病的治療，文獻中有成功使用英夫利西單抗治療8歲及9歲泛發(fā)性膿皰型銀屑病的個例報道阿達木單抗1EMA于2015年批準阿達木單抗為4歲以上重癥斑塊狀銀屑病患兒的一線治療，2020年阿達木單抗注射液（20mg/0.2ml）兒童斑塊狀銀屑病（pPs）適應癥在我國獲批烏司奴單抗1EMA于2015年被批準用于12歲以上對其他全身治療或光療法反應不佳的青少年重癥斑塊狀銀屑病，我國尚未批準將其用于18歲以下兒童銀屑病依奇珠單抗22020年美國食品和藥物管理局（FDA）批準依奇珠單抗（80mg/mL注射劑）用于治療適合系統(tǒng)治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病兒科患者（6歲至18歲）司庫奇尤單抗12020年歐盟委員會（EC）已批準司庫奇尤單抗用于治療6至18歲兒童和青少年的中重度斑塊狀銀屑病中華醫(yī)學會皮膚性病學分會,中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會,中華皮膚科雜志,2019,52(12):863-871依奇珠單抗注射液說明書（中國，最后修改日期2019.08.29）.部分獲批生物制劑治療兒童銀屑病的療效數(shù)據(jù)2中華醫(yī)學會皮膚性病學分會,中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會,中華皮膚科雜志,2019,52(12):863-871.LansangP,etal.JAmAcadDermatol.2020Jan;82(1):213-221.短期療效12周16周12周264周52周52周非頭對頭研究PASI90PASI75長期療效依那西普依那西普烏司奴單抗司庫奇尤單抗可有效治療兒童銀屑病司庫奇尤單抗可迅速改善6-18歲兒童和青少年皮膚癥狀和生活質(zhì)量；在長達52周的時間內(nèi)具有良好的安全性1一項進行中，隨機，多中心，開放標簽的研究（NCT03668613），共納入84名6歲至18歲中重度斑塊狀銀屑病患者，隨機1：1分為低劑量組（LD;75-150mg,n=42）和高劑量組（HD；75mg-300mg；n=42），旨在研究兩種劑量司庫奇尤單抗對兒童患者的療效和安全性。NCT03668613研究次要終點主要終點主要終點探索性終點生物制劑與接種疫苗的推薦同時接種滅活或重組疫苗不增加安全性方面的風險，但可能影響免疫效果；接種活疫苗理論上有造成病毒播散的風險，應十分慎重。中國銀屑病生物治療專家共識(2019)最后一次注射2-3周6個月9周依那西普阿達木單抗英夫利西單抗烏司奴單抗司庫奇尤單抗可接種可接種可接種可接種可接種15周2-3個半衰期2-3個半衰期6周接種帶狀皰疹活疫苗需停藥12個月*常用成人疫苗較少活疫苗疫苗類型狂犬疫苗滅活疫苗帶狀皰疹疫苗重組疫苗*宮頸癌疫苗重組疫苗流感疫苗減毒/滅活乙肝疫苗重組疫苗破傷風疫苗滅活疫苗肺炎疫苗多糖疫苗甲肝疫苗減毒活疫苗/滅活疫苗水痘疫苗減毒活疫苗麻疹疫苗減毒活疫苗數(shù)據(jù)來源：CFDA網(wǎng)站信息新冠疫苗接種原則銀屑病患者接種新冠疫苗原則與其他疫苗無差異：若正在接受免疫抑制/調(diào)節(jié)治療應禁止接種減毒活疫苗，且使用影響免疫系統(tǒng)藥物可能會使疫苗效果減弱推薦大多數(shù)沒有禁忌癥或?qū)σ呙绯煞诌^敏的銀屑病患者接種疫苗目前的研究并未納入使用影響免疫系統(tǒng)藥物的患者，此類患者接種疫苗的效果有待進一步評估目前并無證據(jù)證明疫苗可影響銀屑病發(fā)病或嚴重程度無疫苗相關(guān)禁忌癥的銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者應盡快接種mRNA新冠疫苗。使用系統(tǒng)治療藥物并不是接種mRNA疫苗的禁忌癥建議在多數(shù)情況下接種mRNA新冠疫苗的銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者仍繼續(xù)使用生物制劑或其他系統(tǒng)治療藥物使用影響免疫系統(tǒng)的藥物（如潑尼松龍、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、生物制劑）的患者應避免接種活疫苗許多接受免疫抑制劑治療的患者易感性、新冠患病嚴重風險高。建議這類人群與70-74歲的人群一同接種新冠疫苗，孕婦及兒童除外目前未有任何免疫抑制治療或生物治療會影響疫苗效果的信息。使用生物制劑的患者對疫苗的應答可能會不好，因此仍應遵循政府對降低新冠風險的建議KimJY,etal.Cutis,2020,106(4):194-195.流感疫苗接種建議治療藥物對體液免疫的影響流感疫苗接種建議IL-17