血液透析與血管鈣化

血液透析與血管鈣化北京地區(qū)對(duì)40歲以上社區(qū)人群進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與GFR估計(jì)值（eGFR）>90ml／(min·1.73m2)者相比，eGFR60-89ml/(min·1.73m2)者心肌梗死、腦卒中以及心血管疾病的發(fā)生率分別增加91.4％、71.7％以及67.6%，GFR30～59ml／(min·1.73m2)者則分別增加105.2％、289.1％以及200.7％據(jù)中華腎臟病學(xué)會(huì)透析移植登記資料顯示，我國透析患者約51％死于心腦血管疾病心血管疾?。╟ardiovasculardiseases,CVD）是終末期腎病(endstagerenaldiseases，ESRD)患者的主要并發(fā)癥之一，血管、心臟瓣膜和心肌的鈣化是導(dǎo)致患者發(fā)生CVD的重要原因，ESRD患者中80%的動(dòng)脈病變和90%的冠心病與血管鈣化有關(guān)血管鈣化內(nèi)膜鈣化位于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，常見于較大動(dòng)脈，多伴脂質(zhì)代謝異常?？蓪?dǎo)致血管狹窄，組織器官缺血，引起一系列臨床表現(xiàn)中膜鈣化主要出現(xiàn)在中膜的內(nèi)彈力層，與動(dòng)脈粥樣硬化無關(guān)。中膜鈣化可引起血流動(dòng)力學(xué)改變病因和發(fā)病機(jī)制年齡高血壓糖尿病高同型半胱氨酸血癥脂質(zhì)代謝異常營養(yǎng)不良-微炎癥狀態(tài)尿毒癥相關(guān)內(nèi)分泌因素(甲狀旁腺素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、維生素D和雌激素等)鈣磷代謝紊亂凝血異常(使用肝素和華法令等）透析時(shí)間（一）年齡研究表明年齡增加是血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素隨著年齡的增長，血管在不斷舒縮活動(dòng)和不斷血流沖擊的刺激下，血管壁內(nèi)膜出現(xiàn)鈣化，脂類物質(zhì)沉積，膠原等結(jié)締組織成分增多，平滑肌及彈力蛋白減少等結(jié)構(gòu)性改變（二）高血壓高血壓普遍存在于慢性腎臟病的各個(gè)階段，其患病率隨GFR降低而增加，70％～80％的透析前慢性腎臟病患者合并高血壓，盡管超過70%的患者接受降壓治療，只有不足一半的患者血壓控制在140／90mmHg以下。80％HD和50%PD患者合并高血壓高血壓是引起內(nèi)皮功能紊亂的重要危險(xiǎn)因素之一，內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致血管壁功能與結(jié)構(gòu)的改變（三）糖尿病糖尿病病人廣泛存在血管鈣化,包括血管內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化有研究顯示血液透析患者中，中重度血管鈣化者合并糖尿病的比例較高，且糖尿病是中重度血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素血糖升高及糖基化終末產(chǎn)物增加、高胰島素血癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥、細(xì)胞凋亡和骨調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)異常等是糖尿病患者易誘發(fā)血管鈣化的主要因素,與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)（四）高同型半胱氨酸血癥(HHcy)

HHcy是指空腹或蛋氨酸負(fù)荷后血清Hcy濃度超過正常參考范圍Tremblay等研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析患者幾乎100%存在HHcy，并己有研究證實(shí)HHcy是引起動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素HHcy可以促進(jìn)血管的鈣化，可能與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)（五）脂代謝紊亂血液透析患者脂質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)為甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白-B顯著增高，高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白A-Ⅰ、脂蛋白A-Ⅰ/脂蛋白B顯著降低體外試驗(yàn)表明，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(氧化低密度脂蛋白o(hù)x-LDL)能誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成成骨樣細(xì)胞，從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞鈣化，而高密度脂蛋白能阻礙血管鈣化體外試驗(yàn)表明，總膽固醇水平的升高可促進(jìn)非CKD患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而在CKD患者中，血脂對(duì)鈣化的影響是相反的。HDL的降低和LDL的升高促進(jìn)動(dòng)脈硬化，但流行病學(xué)的研究結(jié)果表明總膽固醇水平的降低會(huì)提高CKD患者的死亡率，這一現(xiàn)象被稱為“逆流行病學(xué)現(xiàn)象”（六）營養(yǎng)不良-微炎癥狀態(tài)大多數(shù)慢性腎臟病患者處于慢性炎癥狀態(tài)中。透析相關(guān)(如透析系統(tǒng)的生物不相容性)和透析不相關(guān)(如感染、并發(fā)癥、基因背景、飲食以及腎功能下降)等因素是慢性腎臟病患者慢性炎癥狀態(tài)的原因CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白和炎癥的標(biāo)記物，在慢性腎臟病和動(dòng)脈粥樣硬化之間起橋梁作用。研究表明，CRP水平最高四分位數(shù)的HD患者心血管疾病的死亡率是CRP最小四分位數(shù)患者的5倍。CRP及其他炎癥標(biāo)記物，如IL-6和TNF-ɑ等，具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用，可以促進(jìn)血管鈣化、氧化應(yīng)激動(dòng)和內(nèi)皮功能障礙（七）繼發(fā)性甲旁亢和鈣、磷代謝紊亂可增加慢性腎臟病心血管疾病的死亡率CHIPS研究(n=6730）提示血磷>1.13mmol／l(3.5mg/dl)與死亡率有關(guān)，是獨(dú)立于GFR和其他因素以外的風(fēng)險(xiǎn)因素冠狀動(dòng)脈鈣化的患病率和嚴(yán)重性與高血磷、鈣磷乘積和鈣攝人增加顯著相關(guān)，在年輕透析患者尤為明顯HD患者血管鈣化導(dǎo)致大動(dòng)脈(如主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈)的硬度增加。含鈣的磷結(jié)合劑加重動(dòng)脈鈣化。心血管鈣化的范圍和程度，是HD、PD患者心血管疾病及全因死亡率的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)（八）凝血異常

慢性腎臟病患者血小板聚集能力下降、出血時(shí)間延長，纖維蛋白原和促凝物質(zhì)增加。高纖維蛋白原血癥與冠狀動(dòng)脈疾病事件呈正相關(guān)部分鈣化防御患者存在明顯高凝狀態(tài)，有血栓形成：血清蛋白C和蛋白S缺乏或功能降低、華法令使用史華法令是維生素K的拮抗劑，可影響VitK依賴性的基質(zhì)γ羧基谷氨酸(Gla)和Gas-6蛋白的γ羧基化，從而減弱基質(zhì)Gla和Gas-6蛋白的抗凝功能，導(dǎo)致高凝狀態(tài)（九）透析時(shí)間隨著透析時(shí)間的延長，血管鈣化的危險(xiǎn)性增加Mccullouch等對(duì)過去20年來30項(xiàng)有關(guān)CKD和軟組織鈣化臨床研究的系統(tǒng)回顧表明，ESRD患者的血管鈣化主要與高齡和透析持續(xù)時(shí)間相關(guān)Goodman等發(fā)現(xiàn)鈣化評(píng)分高的血液透析患者的透析持續(xù)時(shí)間明顯長于鈣化評(píng)分低的血液透析患者，這可能與透析導(dǎo)致的鈣磷代謝紊亂以及鈣磷負(fù)荷增加、透析時(shí)對(duì)血管的長期刺激等有關(guān)血管鈣化的形成機(jī)制自20世紀(jì)90年代后，大量的研究表明血管鈣化是一個(gè)與骨發(fā)育相似的主動(dòng)的、高度可調(diào)控的復(fù)雜的病理生理過程血管鈣化的本質(zhì)是血管細(xì)胞向成骨細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化和血管組織向骨組織的轉(zhuǎn)化成骨作用因子的激活血管鈣化抑制作用的喪失骨代謝異常礦物質(zhì)代謝的紊亂慢性腎臟病血管鈣化的調(diào)節(jié)因子促進(jìn)因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bonemorphogenetic

proteins-2，BMP-2)堿性磷酸酶(ALP)IL-6瘦素保護(hù)性因子骨保護(hù)素(OPG)/核因子-KB受體活化因子(RANK)/核因子-KB受體活化因子配體(RANKL)系統(tǒng)成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF-23)胎球蛋白A(Fetuin-A)骨橋蛋白（OPN）基質(zhì)Gla蛋白（MGP）焦磷酸鹽血管鈣化的檢測與診斷超聲腹部平片CT脈搏波速度超

聲血管超聲可以間接地用來評(píng)估血管鈣化，并代表性地用于研究頸動(dòng)脈鈣化局限性不能區(qū)分中膜鈣化還是內(nèi)膜鈣化數(shù)據(jù)是定性的，不能檢測到血管的微小改變，其準(zhǔn)確性受檢測人員技術(shù)等因素的影響超聲心動(dòng)圖可對(duì)瓣膜的鈣化定量分析，直接判斷有無瓣膜鈣化，觀察鈣化部位、大小，同時(shí)其評(píng)價(jià)心臟瓣膜鈣化與外周動(dòng)脈鈣化有很好的相關(guān)性超聲檢出心臟瓣膜發(fā)生鈣化的患者進(jìn)行外周動(dòng)脈的超聲檢查，可以早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈鈣化腹部平片KDIGO指南指出，腹部平片可用于透析患者血管鈣化的檢測腹部平片檢測腹主動(dòng)脈鈣化與冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分相關(guān)性系數(shù)高。Bellasi等研究表明，當(dāng)EBCT檢測的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分≥100分者，腹部平片檢測的腹主動(dòng)脈鈣化的敏感度和特異度分別是67%和91%腹部平片可以對(duì)血管鈣化進(jìn)行半定量評(píng)分，進(jìn)行心血管危險(xiǎn)分層，能給出動(dòng)脈鈣化的位置，中膜還是內(nèi)膜London等對(duì)202名透析患者的研究證實(shí)，中膜與內(nèi)膜鈣化均是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素CTEBCT(electronbeamCT)能靈敏地發(fā)現(xiàn)心血管是否有鈣化，并對(duì)鈣化的密度和體積進(jìn)行測量和定量分析，進(jìn)行鈣化積分(coronarycalciumscore，CCS)，用于鈣化的流行病學(xué)調(diào)查、血管鈣化診斷和治療后的評(píng)估Braun等報(bào)道以血管造影為金標(biāo)準(zhǔn)，EBCT診斷透析患者血管鈣化的敏感性為93%、特異性為73%多層螺旋CT血管成像（CTA）最大密度投影（MIP）：是把掃描后的三維數(shù)據(jù)疊加起來，以操作者選定的方向作為投影線，在該投影線方向，三維數(shù)據(jù)中的最高密度體素投影到一個(gè)二維數(shù)據(jù)中，其余體素則被刪除。MIP可以從任意角度投影主要用于觀察血管鈣化情況脈搏波速度PWV是一種安全、無創(chuàng)、可重復(fù)測定動(dòng)脈僵硬度的方法早期CKD患者和血液透析患者通過PWV的測量，證實(shí)了動(dòng)脈僵硬度與血管鈣化呈正相關(guān)PWV的檢測使患者早期被檢出成為可能，從而在疾病臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)能預(yù)測血管結(jié)構(gòu)和功能的變化趨勢(shì)PWV只是一種間接測量血管鈣化的方法不同方法評(píng)價(jià)血透患者外周血管鈣化

超聲檢查對(duì)心臟瓣膜鈣化有較高的檢出率，但對(duì)外周血管受較多因素的影響，缺乏客觀的判斷依據(jù)普通X線攝片雖然對(duì)鈣化病灶敏感，但為平面成像，無造影劑對(duì)比，容易發(fā)生漏判CTA可以構(gòu)造三維立體血管圖像，可從不同角度觀察血管鈣化病變，造影劑可清晰顯示血管路徑，是判斷外周血管鈣化較好的方法。但對(duì)于尚有殘余腎功能的尿毒癥患者，應(yīng)慎重選擇CTA檢查單純依賴影像學(xué)技術(shù)難以發(fā)現(xiàn)早期病變，可能低估血管鈣化的發(fā)生率，可采用脈搏波速度檢測治

療1.改善血清鈣磷紊亂血鈣,血磷,鈣磷乘積控制在目標(biāo)值血清磷<1.78mmol/L血鈣<2.37mmol/L鈣磷乘積<4.52(mmol/L)2高磷血癥：嚴(yán)格控制磷的攝入：最基本，CKD患者每天磷的攝入量為0.6～0.9g，在應(yīng)用磷結(jié)合劑的同時(shí)可以放寬至1.2g高?；颊撸汉}的磷結(jié)合劑可使血鈣升高,應(yīng)避免或棄用，換用新型磷結(jié)合劑,如司維拉姆renagel,碳酸鑭鈣敏感受體促進(jìn)劑(calcimimetics):西那卡塞(cinacalcet)高鈣血癥：維生素D制劑和PTH過度控制可能引起較低的骨轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致高磷,高鈣血癥：高鈣血癥或已有鈣化防御的患者立即停用維生素D即使血鈣,磷和PTH控制在理想水平,部分患者鈣化防御仍進(jìn)行性發(fā)展2.手術(shù)治療對(duì)于嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，經(jīng)藥物治療后PTH仍超過800pg/ml或出現(xiàn)頑固性高鈣血癥、難治性瘙癢、進(jìn)行性的骨關(guān)節(jié)痛、骨折、畸形以及腎移植后有癥狀的高鈣血癥均可采用甲狀旁腺切除術(shù)手術(shù)方式甲狀旁腺全切除、次全切除、全切除加自體移植在B超或者CT引導(dǎo)下局部注射無水酒精或活性維生素D33.調(diào)整透析方案低鈣透析液：采用低鈣透析液(鈣濃度1.25mmol/L)有助于改善鈣磷乘積，部分并發(fā)鈣化防御的患者，使用低鈣透析液后皮損顯著改善，甚至愈合，監(jiān)測血鈣，避免低鈣血癥導(dǎo)致的心律失常等加強(qiáng)透析：延長透析時(shí)間、增加透析頻率

血透清除的磷：800mg/4h×3/W＝2400mg/W

磷日常攝入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W不同鈣濃度透析液對(duì)血透患者

頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響

檢測項(xiàng)目分組透析前透析后3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月內(nèi)中膜厚度（mm)治療組1.23±0.370.97±0.460.81±0.530.65±0.450.55±0.39*#對(duì)照組1.19±0.451.03±0.560.95±0.600.85±0.510.79±0.53*斑塊例數(shù)（例）治療組2421181311*#對(duì)照組2421191816*治療組：1.25mmol/L，對(duì)照組：1.50mmol/L組內(nèi)比較,12個(gè)月時(shí)檢測值與初始值比較,*:P<0.05,組間比較,兩組比較,#:P<0.05。中國醫(yī)學(xué)工程，2011，19（4）4.腎移植研究報(bào)道，慢性腎臟病血管鈣化一旦發(fā)生則很難治療，腎移植也不能抑制鈣化的進(jìn)展但最近有研究表明，腎移植能減緩并阻止血管鈣化進(jìn)展，可能與腎移植后患者胎球蛋白A(Fetuin－A)的濃度升高有關(guān)，它參與阻止CKD患者的血管鈣化腎移植是否可以延緩、阻止或逆轉(zhuǎn)心血管系統(tǒng)的鈣化從而減少心血管事件發(fā)生，有待于大規(guī)模、多中心的臨床研究5.二膦酸鹽焦磷酸血液透析患者口服1－羥基－亞乙基－1，1－二膦酸治療6個(gè)月和12個(gè)月后，能改善甚至逆轉(zhuǎn)部分患者的冠狀動(dòng)脈鈣化阿侖磷酸鈉：35mgqw帕米磷酸二鈉：30mgiv，48天內(nèi)5次依替磷酸二鈉：200mgpoqdx14d這類藥既往主要用于骨質(zhì)疏松