治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物

治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物第一頁，共45頁。第二頁，共45頁。第三頁，共45頁。外周T細(xì)胞淋巴瘤及其治療現(xiàn)狀外周T細(xì)胞淋巴瘤（PeripheralT-celllymphoma，PTCL）是一組起源于成熟T細(xì)胞、具有高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤疾病多數(shù)PTCL亞型屬于侵襲性淋巴瘤，預(yù)后遠(yuǎn)比B細(xì)胞NHL差PTCL在我國發(fā)病率約占所有NHL的29.6～39.1%，遠(yuǎn)高于西方國家，中位生存期大約2年，5年總體生存率僅25-30%之間；現(xiàn)有治療手段療效持續(xù)時(shí)間短且不良反應(yīng)嚴(yán)重，難治性復(fù)發(fā)患者缺乏有效治療手段2014版NCCN指南對(duì)無論初診還是復(fù)發(fā)難治性PTCL，納入臨床試驗(yàn)仍是現(xiàn)行治療方案中重要的一個(gè)選擇，也反映了這類疾病的臨床治療效果迫切需要改善第四頁，共45頁。PTCL在現(xiàn)行治療手段下的預(yù)后情況在所有惡性腫瘤中屬于較差其中晚期NK/T淋巴瘤的預(yù)后更差PTCL患者預(yù)后PTCL亞型5-YearOS%IPI0/1IPI4/5外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指PTCL-NOS325011血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤NasalNKTCL42570鼻外NK/T細(xì)胞淋巴瘤ExtranasalNKTCL91720成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤ATLL14287ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤ALCL,ALK+709033ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤ALCL,ALK?497413腸病型T細(xì)胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤PrimarycutaneousALCL90100NA肝脾T細(xì)胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤Subcutaneouspanniculitis-like64600VoseJ,ArmitageJ,WeisenburgerD;InternationalT-CellLymphomaProject.InternationalperipheralT-cellandnaturalkiller/T-celllymphomastudy:pathologyfindingsandclinicaloutcomes.JClinOncol.2008;26(25):4124-30.

第五頁，共45頁。生存率無明顯改善Source:InternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124-4130andcourtesyoftheT-CellProjectExecutiveCommittee,unpublisheddata.第六頁，共45頁。接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n=89)第二次無進(jìn)展生存期(中位,3.7月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976?2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次復(fù)發(fā)后的總生存期

（中位,6.5月)第一次復(fù)發(fā)后PTCL患者的生存率總生存非常差第七頁，共45頁。接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n=89)不同PS狀態(tài)下的第二次無進(jìn)展生存期(中位PFS：PS0或1,5.0月;PS≥2,1.8月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976?2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次復(fù)發(fā)后不同PS狀態(tài)下的總生存期(中位OSPS0或1=13.7月;PS>2=3.4月第一次復(fù)發(fā)后PTCL患者的生存率總生存非常差第八頁，共45頁。2014NCCN中PTCL治療新藥二線治療方案選擇中：●

Brentuximabvedotin（CD30抗體共軛藥物）僅用于結(jié)節(jié)型ALCL（不包括皮膚型）●Pralatrexate（普拉曲沙，F(xiàn)olotyn，葉酸代謝抑制劑）2009年9月，被美國FDA以罕見病新藥審批方式，批準(zhǔn)為全球首個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PTCL的上市新藥●Romidepsin（羅米地辛，Istodax,FK228，非選擇性HDAC抑制劑）2011年6月，被美國FDA以罕見病新藥審批方式，批準(zhǔn)為全球第二個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PTCL的上市新藥2014ASH第九頁，共45頁。單藥治療復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的

研究資料有限數(shù)據(jù)主要來自小型，單中心研究沒有研究使用組織學(xué)或有效率的中心回顧分析藥物作者,年份*總患者數(shù)PTCL患者數(shù)單中心或多中心Centralreview阿倫單抗Enblad,Blood200411414多中心no貝伐單抗AguiarBujanda,AnnOncol2008211單中心no硼替佐米Zinzani,JClinInvest20073122單中心no地尼白介素Dang,BrJHaematol200642727單中心no吉西他濱Sallah,BrJHaematol20015104單中心no吉西他濱Zinzani,AnnOncol19986138單中心no雷利度胺Reiman,Blood200771010多中心no奈拉濱Czuczman,LeukLymphoma20078198多中心no噴司他丁Dearden,BrJCancer199196820單中心no噴司他丁Tsimberidou,Cancer200410428單中心no沙利度胺Henderson,Blood20081133單中心no2014ASH第十頁，共45頁。復(fù)發(fā)/難治性PTCL：獲FDA批準(zhǔn)藥物藥品獲批時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009葉酸代謝抑制劑R/RPTCL2781014Romidepsin（羅咪酯肽）2011非選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL25141711Brentuximabvedotin（抗CD30）2011藥物結(jié)合的CD30抗體復(fù)合體ALCL865712？Belinostat（泊力諾斯肽）2014非選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL2611138Chidamide（西達(dá)苯胺）2014選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL28141021+T-CellLymphomaForum2015.1第十一頁，共45頁。BrentuximabVedotin(SGN-35)

抗體-藥物耦聯(lián)3個(gè)組成部分：嵌合抗體SGN-30抗微管蛋白藥物的合成類似物（MMAE）多拉司他汀10穩(wěn)定的藥物連接基提出的作用機(jī)制結(jié)合CD30內(nèi)化至腫瘤細(xì)胞MMAE被釋放腫瘤細(xì)胞發(fā)生G2/M期細(xì)胞周期阻滯與凋亡在臨床前的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均觀察到活性靜脈注射給藥ReproducedwithpermissionfromSeattleGenetics,Inc.;Pro.2009ASCOEducationalBook.Alexandria,VA:AmericanSocietyofClinicalOncology.2009;486;Younes.EHA.2009(abstract0503).ADC=抗體-藥物耦聯(lián);MMAE=E單甲基金抑素-E.G2/Mcellcyclearrestandapoptosis第十二頁，共45頁。BrentuximabVedotin

治療復(fù)發(fā)/難治性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)ProB,etal.JClinOncol.2012;30:2190-2196.多中心,開放標(biāo)簽研究(N=58)給藥方式1.8mg/kg每3周30-分鐘

靜脈滴注無需預(yù)處理患者特征既往化療：中位2線后62%難治性病例50%對(duì)最近的治療無效3/4度副反應(yīng)(>10%)中性粒細(xì)胞減少外周感覺神經(jīng)病變有效率有效率:86%完全緩解:57%中位

緩解時(shí)間:

13.2月第十三頁，共45頁。Brentuximabvedotin治療其他侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤最佳療效

總有效率

CR+PR

n(%)

CR

n(%)PR

n(%)SD

n(%)PD

n(%)成熟T-/NK-細(xì)胞

淋巴瘤(n=22)6(27)2(9)6(27)8(36)8(36)AITL(n=10)4(40)1(10)2(20)3(30)5(50)PTCL-NOS(n=12)2(17)1(8)4(33)5(42)3(25)客觀有效的中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到（迄今為止范圍為0.1+至18+周)Okietal,ICML2013)第十四頁，共45頁。BrentuximabVedotin+化療

一線治療間變性大細(xì)胞淋巴瘤I期臨床試驗(yàn)：39例高危間變性大細(xì)胞淋巴瘤(IPI≥2)或其他CD30+成熟T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤患者隨機(jī)分至3組中的1組1.8mg/kgbrentuximabvedotin每三周X2周期，CHOPx6周期1.8mg/kgbrentuximabvedotin+CHP每三周x6周期ORR:100%(26/26);CR:88%(23/26)Brentuximabvedotin最大耐受劑量不超過1.8mg/kg1劑量限制性毒性:6例患者出現(xiàn)3級(jí)皮疹最常見的治療后出現(xiàn)的不良事件：惡心(58%)，疲乏(50%)，腹瀉(50%)，外周感覺神經(jīng)病變(38%)，以及脫發(fā)(38%)CHP+brentuximabvedotin對(duì)比CHOP治療侵襲性CD30+T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中FanaleMA,etal.ASH2012.Abstract60.第十五頁，共45頁。是否改變ALK-間變性大細(xì)胞淋巴瘤的治療?基于預(yù)后因素是否有預(yù)后良好的亞組?年齡，微球蛋白（基因組分析數(shù)據(jù)可能有助于患者的分層）Brentuximab聯(lián)合化療(brentuximab-CHP對(duì)比CHOP)Brentuximab維持治療替代移植在預(yù)后良好患者中的作用？2014ASH第十六頁，共45頁。

第一類HDAC1,2,3,8RPD2HomologueNuclearSingleDomainTSASensitiveNAD-IndependentExpressedinmostcelltypes第二類HDAC4,5,6,7,9,10HDA1HomologueNucleo-cytoplasmicBipartiteTSA-SensitiveNAD-IndependentExpressiontissuerestricted第三類SIRT1,2,3,4,5,6,7HomologoustoyeastSir2SingleDomainTSA-InsensitiveNADDependentFoundinnucleus,cytoplasm,mitochondria第四類HDAC11FoundalmostexclusivelyinnucleusExpressedinmostcelltypes4種主要的組蛋白乙?；敢种苿㏄an-HDACI(Bcl-6,Hspetc)Niacinamide(p53)IsotypeSelective(MGCD0103)2014ASH第十七頁，共45頁。HDACinhibitorsHDAC生長(zhǎng)受阻:↑p21↓cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往內(nèi)源性凋亡通路活性氧的積累↓HSP90激活↓AktviaHDAC6有絲分裂細(xì)胞死亡自噬細(xì)胞死亡抗血管生成:↓HIF–1αfunction↓VEGFBcl6乙酰化乙酰化(HAT)去乙?；?HDAC)乙酰化(HAT)去乙?；?HDAC)正常細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞XuWSetal.Oncogene.2007組蛋白乙酰化酶抑制劑的多效性第十八頁，共45頁。PlasmamembraneLysosomecysteinecysteinecysteinecysteinePDXPDX(&NaturalFolates)FPGSATP+MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+SHGn?ATPADPRFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)nTMTX給藥途徑：靜脈注射與MTX對(duì)比，PDX能夠更有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞（RFC-1）以及更容易谷氨?；‵PGS）

普拉曲沙（Pralatrexate）：一種新型的葉酸

拮抗劑第十九頁，共45頁。普拉曲沙（Pralatrexate）

復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤之前接受全身化療的中位療程數(shù)：3(范圍為1-12)最常見3/4級(jí)不良事件(N=111例可評(píng)估):血小板減少癥(32%)黏膜炎(22%)中性粒細(xì)胞減少癥(22%)貧血(18%)O’ConnorOA,etal.JClinOncol.2011;29:1182-1189.OutcomePatients(N=109evaluable)ORR29%CR11%PR18%中位緩解時(shí)間10.1月中位PFS3.5月中位OS14.5月36912151800.250.501.000.75MonthsProportion刪失(如,移植)(n=8)繼續(xù)隨訪(n=8)第二十頁，共45頁。羅咪酯肽（Romidepsin）

組蛋白去乙酰化酶抑制劑Activationofapoptosis4Caspase3Caspase8PARPBAXBAKHDI–+HATHDACControlHDICellcyclearrest4100806040200CountsFL2-AFL2-A0102030CountsFL2-AGeneregulation1Proteinacetylation3Anti-angiogenesis5Histoneacetylation/Transcriptioninduction2RomidepsinHsp70Hsp70AcAc+HDIProteasomeHsp70acetylationandclientproteindegradation1.PeartMJ,etal.ProcNatAcadSci.2005;102:3697-3702.2.BoldenJE,etal.NatRevDrugDiscov.2006;5:769-784.3.WangY,etal.BiochemBiophysResCommun.2007;356:998-1003.4.CelgeneCorp.Dataonfile.5.KwonHJ,etal.IntJCancer.2002;97:290-296.第二十一頁，共45頁。給藥途徑：靜脈注射達(dá)到CR/CRu的患者比總研究人群的PFS與OS更長(zhǎng)PFS:29對(duì)比4個(gè)月OS:未達(dá)到vs11.3個(gè)月3/4級(jí)不良事件(>10%)：中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，貧血，感染CoiffierB,etal.JClinOncol.2012;30:631636.100755025001020304050MosPatients

(%inResponse)*Patientwenttotransplantation.CR

ORRMedianDOR:notreachedRange:<1,*48+mosMedianDOR:28mosRange:<1,*48+mos羅咪酯肽（Romidepsin）

復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)第二十二頁，共45頁。23西達(dá)本胺靶向于多細(xì)胞、多條信號(hào)傳遞通路的抗腫瘤分子作用機(jī)制LiuL,etal.BiochemBiophysResCommun.2010;392(2):190-195.DongM,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(6):1413-1422.GongK,etal.BiochemJ.2012;443(3):735-746.WangH,etal.MolMedReport2012;5(6):1503-1508.NingZQ,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(4):901-909.YaoY,etal.Plosone2013;8(8):e70522.第二十三頁，共45頁。24療效指標(biāo)Pralatrexate（FASN=109）Romidepsin（FASN=130）西達(dá)本胺(FASN=79)研究者IRC研究者IRC研究者IRCPR例數(shù)(%)23(21)20(18)17(13)14(11)12(15)11(14)CRu例數(shù)(%)4(4)2(2)2(2)6(5)3(4)4(5)CR例數(shù)(%)15(14)7(6)19(15)13(10)8(10)7(9)ORR例數(shù)(%)42(39)29(27)38(29)33(25)23(29)22(28)（CR+CRu）率（%）19(18)9(8)21(17)19(15)11(14)11(14)DOR>3m例數(shù)(%)13(12)NA19(24)主要療效指標(biāo)結(jié)果NA:沒有此數(shù)據(jù)2014（中國上市會(huì)）第二十四頁，共45頁。第二十五頁，共45頁。第二十六頁，共45頁。第二十七頁，共45頁。第二十八頁，共45頁。第二十九頁，共45頁。第三十頁，共45頁。第三十一頁，共45頁。第三十二頁，共45頁。Romidepsin+ICE治療初治PTCLRomidepsin14mg/m2ICE標(biāo)準(zhǔn)量CR39%CRu10%PR20%ORR69%T-CellLymphomaForum2015.1第三十三頁，共45頁。羅咪酯肽（Romidepsin）+雷那度胺（Lenalidomide）治療R/R惡性淋巴瘤療效羅咪酯肽14mg/m2雷那度胺25mgd1-21POPTCLORR66%HLORR40%MCLORR58%DLBCLORR62%T-CellLymphomaForum2015.1第三十四頁，共45頁。羅咪酯肽（Romidepsin）+CHOP治療初治惡性淋巴瘤臨床療效羅咪酯肽14mg/m2CHOP標(biāo)準(zhǔn)量（21d）PTCLCR38%PR21%CR+PR59%AITLCR36%PR18%CR+PR54%ALCLCR32%PR16%CR+PR48%T-CellLymphomaForum2015.1第三十五頁，共45頁。西達(dá)苯胺（Chidamide）+CHOP治療初治PTCL臨床療效（討論）西達(dá)苯胺20mg30mgCHOP標(biāo)準(zhǔn)量21d第三十六頁，共45頁。西達(dá)苯胺20mg30mgCHOP或類CHOP方案西達(dá)苯胺（Chidamide）+CHOP（或類CHOP方案）治療R/RPTCL（討論）第三十七頁，共45頁。西達(dá)苯胺+吉西他濱西達(dá)苯胺+ICE西達(dá)苯胺+其它（化療、單抗、抗血管生長(zhǎng)因子、

沙利度胺、雷那度胺）西達(dá)苯胺（Chidamide）+X治療R/RPTCL（討論）第三十八頁，共45頁。NK/T淋巴瘤應(yīng)用SMILE方案后CR+PR應(yīng)用西達(dá)苯胺維持第三十九頁，共45頁。NK/T淋巴瘤應(yīng)用P-Gemox誘導(dǎo)CR+PR應(yīng)用西達(dá)苯胺維持中國特色方案第四十頁，共45頁。PTCL淋巴瘤CHOPCR+PR后也可應(yīng)用西達(dá)苯胺維持第四十一頁，共45頁。DrugDiseasesubtypesNORR/CR(%)PFS/DOR(months)PriorTherapiesPralatrexatePTCL53%ALCL15%AILT12%(18%tMF,BlasticNK,ATLL)11129%/19%3.5/12.43(1-13)RomidepsinPTCL53%AILT21%13025%/15%4/1