線(xiàn)粒體基因突變糖尿病 2020

線(xiàn)粒體基因突變糖尿病——JNM病史摘要男，28歲主訴：多飲、多尿伴消瘦1年余，乏力2月余“達(dá)美康緩釋片”控制血糖3個(gè)月后血糖又升高體重下降約5kg，2個(gè)月前出現(xiàn)乏力查體：雙耳聽(tīng)力下降，身高165cm，體重50kg，BMI17.5kg/m2神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性媽媽、妹妹均有糖尿病且聽(tīng)力下降，患者兒童期即有聽(tīng)力減退可能的診斷1型糖尿病亞型（LADA）？起病年齡輕，BMI偏低，口服降糖藥半年內(nèi)失效2型糖尿病？起病低齡化趨勢(shì)，血糖長(zhǎng)期升高或控制欠佳出現(xiàn)“三多一少”，高血糖導(dǎo)致突發(fā)性耳聾不罕見(jiàn)，磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)失效，有家族史特殊類(lèi)型糖尿??？聽(tīng)力下降，有家族史治療經(jīng)過(guò)

入院后予胰島素泵控制血糖；靜脈甲強(qiáng)龍40mg稀釋后靜滴；住院第三天上午查房時(shí)突發(fā)癲癇2次，間隔約20分鐘，第二次強(qiáng)直陣攣發(fā)作5min后予靜脈安定5mg后緩解當(dāng)日下午轉(zhuǎn)上海瑞金醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢查糖化血紅蛋白A1c10.3%空腹血糖8.3mmol/L，2h饅頭餐后血糖13.6mmol/L胰島素（空腹/0.5h/1h/2h）：5.1/10.0/20.31/18.34μU/mlC肽（空腹/0.5h/1h/2h）：0.58/0.63/1.01/1.33nmol/LT1DM自身抗體：IAA、ICA、GAD等均陰性尿酮體陰性，尿糖+，血乳酸1.7mmol/L（1.0-2.5mmol/L）甲狀腺功能、血常規(guī)、體液免疫、凝血功能、肝腎功能均無(wú)殊輔助檢查雙耳高頻神經(jīng)性耳聾；眼底未見(jiàn)視網(wǎng)膜病變；腹部超聲無(wú)殊；入院次日頭顱CT：雙側(cè)顳葉低密度影，右側(cè)顳頂葉皮髓界限模糊，雙側(cè)小腦半球可疑低密度影，建議MR。糖尿病分型分析1型糖尿病亞型（LADA）患者有家族史，雙耳聽(tīng)力下降，自身抗體陰性，基因檢測(cè)2型糖尿病口服降糖藥短期內(nèi)失效，內(nèi)源性胰島素缺乏，雙耳高頻聽(tīng)力下降發(fā)生于糖尿病之前特殊類(lèi)型糖尿病年輕起病，消瘦，口服降糖藥短期內(nèi)失效，家族史（糖尿病、聽(tīng)力下降），乏力，癲癇——MODY？線(xiàn)粒體糖尿??？青年人中的成年發(fā)病型糖尿病MODYMODY的特點(diǎn)1.診斷糖尿病時(shí)年齡小于25歲2.至少五年內(nèi)不需要用胰島素3.無(wú)酮癥傾向4.空腹血清C肽大于等于0.3nmol/L,葡萄糖刺激后大于等于0.6nmlol/L5.有3代或3代以上常染色體顯性遺傳史線(xiàn)粒體基因突變糖尿病臨床特點(diǎn)：母系遺傳。即家族內(nèi)女性患者的子女均可能得病，而男性患者的子女均不得??；發(fā)病早，β細(xì)胞功能逐漸減退，自身抗體陰性常伴神經(jīng)性耳聾，或伴其他神經(jīng)肌肉表現(xiàn)，如如視網(wǎng)膜、造血系統(tǒng)的損害線(xiàn)粒體糖尿病對(duì)系統(tǒng)的損害神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)有：眼外肌麻痹、中青年人卒中、癲癇發(fā)作、肌陣攣、視神經(jīng)病、肌病、神經(jīng)性耳聾、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、周?chē)窠?jīng)病、肌張力障礙、腦脊液蛋白升高等。其它系統(tǒng)損害表現(xiàn)為：心臟傳導(dǎo)阻滯、心肌病、母系遺傳糖尿病、身材矮小、甲狀腺功能低下、視網(wǎng)膜色素變性、白內(nèi)障、乳酸酸中毒、近端腎小管功能缺陷、腎小球疾病、肝病、小腸假性梗阻、發(fā)作性嘔吐、全血細(xì)胞減少、胰腺功能失調(diào)及精神性疾病(特別是抑郁)、腫瘤等。診斷依據(jù)母系遺傳家族史，母親、妹妹均有糖尿病，聽(tīng)力下降雙側(cè)高頻神經(jīng)性耳聾，需進(jìn)一步行電測(cè)聽(tīng)非肥胖，BMI很低起病年齡輕（一般＜45歲）胰島細(xì)胞分泌功能空腹較低，高峰延遲，口服降糖部分有效可能合并其他系統(tǒng)疾?。喝缟窠?jīng)肌肉病變、腦?。X萎縮，蒼白球鈣化等），視網(wǎng)膜色素變性、心肌病變等。線(xiàn)粒體基因突變糖尿病由線(xiàn)粒體ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）３２４３Ａ-Ｇ突變引起的一個(gè)母系遺傳糖尿病伴神經(jīng)性耳聾家系ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）３２４３Ａ-Ｇ是目前國(guó)際上唯一公認(rèn)的線(xiàn)粒體糖尿病致病點(diǎn)突變?cè)撏蛔冊(cè)谟刑悄虿〖易迨?、發(fā)病早（≤４５歲）、體型非肥胖、口服降糖藥失效的糖尿病人群中占２．５％～１１．１％，在２型糖尿病患者中占１．６９％。發(fā)病機(jī)制——mtDNA損害胰島的機(jī)制胰島素分泌減少：突變引起氧化磷酸化蛋白合成受阻引起ＡＴＰ合成下降，影響能量代謝與胰島素分泌的生物耦聯(lián)機(jī)制，導(dǎo)致胰島素分泌減少胰島細(xì)胞程序性死亡：突變的線(xiàn)粒體內(nèi)氧自由基和超氧化物歧化酶增多由于存在雜胞質(zhì)性，該型突變臨床表現(xiàn)也具有異質(zhì)性，并非所有成員均出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，這是線(xiàn)粒體遺傳病的特征之一——閾值效應(yīng)，即突變線(xiàn)粒體ＤＮＡ積累到一定程度才會(huì)表現(xiàn)臨床癥狀。

耳聾特征和機(jī)制可發(fā)生于DM之前或之后，高頻聽(tīng)力損害為主，通常雙側(cè)性耳聾嚴(yán)重程度與DM不相關(guān)，隨增齡進(jìn)行性下降可能的機(jī)制：突變的mtDNA在內(nèi)耳毛細(xì)胞累積到一定程度，野生型mtDNA產(chǎn)生的ATP失代償，毛細(xì)胞能源減少，耳蝸內(nèi)離子失衡，神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致聽(tīng)力下降。嚴(yán)重時(shí)，毛細(xì)胞死亡，聽(tīng)力逐漸喪失mtDNA突變累積的其他系統(tǒng)神經(jīng)肌肉3243點(diǎn)突變最早見(jiàn)于MELAS患者：線(xiàn)粒體腦肌病、乳酸性酸中毒、中風(fēng)樣發(fā)作MELAS：20%有DM，臨床特征：矮小、弱智、神經(jīng)性耳聾、陣發(fā)性嘔吐、癲癇樣發(fā)作、反復(fù)中風(fēng)樣發(fā)作頭顱CT：雙側(cè)基底節(jié)鈣化、腦萎縮、腦室擴(kuò)大、血乳酸濃度升高、肌電圖呈肌源性損害心臟受累：擴(kuò)張性、肥厚性心肌病、傳導(dǎo)阻滯、心衰不典型色素性視網(wǎng)膜病變內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能異常、低鈣血癥、性腺功能減退、GH缺乏其他：腎病、酒后潮紅、胰島素誘發(fā)水腫、反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)、胃腸道功能失調(diào)等后續(xù)該患者在瑞金醫(yī)院基因檢測(cè)證實(shí)線(xiàn)粒體基因突變糖尿病結(jié)合頭顱MR和肌肉活檢，考慮線(xiàn)粒體腦肌?。∕ELAS）可能治療上早期可使用磺脲類(lèi)藥物，晚期則需要胰島素治療，可輔以輔酶Ｑ１０（但療效不確切）治療，在改善胰島功能的同時(shí)可改善其他合并癥狀應(yīng)吸取的教訓(xùn)一般情況下，糖尿病伴耳聾，使用靜脈激素沖擊但在線(xiàn)粒體糖尿病患者，往往會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作，應(yīng)謹(jǐn)慎線(xiàn)粒體病的所有并發(fā)癥—