醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量

1GB/T18280.2—XXXX醫(yī)療產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量本文件規(guī)定了用于滿足特定無(wú)菌要求的最小劑量的設(shè)定方法和證實(shí)15kGy、17.5kGy、20kGy、22.5kGy、25kGy、27.5kGy、30kGy、32.5kGy或者35kGy作為能達(dá)到10-6無(wú)菌保證水平(SAL)的滅菌劑量的方法，以及用于證明滅菌劑量持續(xù)有效性的滅菌劑量審核方法。本文件定義了用于滅菌劑量建立和滅菌劑量審核的產(chǎn)品族。本文件適用于醫(yī)療產(chǎn)品輻射滅菌劑量的建立和保持。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB18280.1-××××醫(yī)療產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求（ISO/FDIS11137-1:2023，MOD）GB/T19973.1醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌微生物學(xué)方法第1部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的確定(ISO11737-1，IDT)GB/T19973.2醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第2部分：用于滅菌過(guò)程的定義、確認(rèn)和維護(hù)的無(wú)菌試驗(yàn)（ISO11737-2,IDT）GB/T31995醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射證實(shí)選定的滅菌劑量VDmax方法（ISO13004,IDT）3術(shù)語(yǔ)和定義GB18280.1界定的以及下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1術(shù)語(yǔ)和定義3.1.1批batch在確定制造周期中生產(chǎn)的，預(yù)期或假設(shè)具有相同特征和質(zhì)量的一定產(chǎn)品的數(shù)量。3.1.2生物負(fù)載bioburden產(chǎn)品和(或)無(wú)菌屏障系統(tǒng)表面或內(nèi)部存活微生物的總數(shù)。3.1.3假陽(yáng)性falsepositive試驗(yàn)結(jié)果被解釋為產(chǎn)品或產(chǎn)品份額有微生物生長(zhǎng)，而微生物生長(zhǎng)是由于外來(lái)微生物的污染所致或混濁是由于產(chǎn)品或產(chǎn)品份額和試驗(yàn)用培養(yǎng)基互相影響的結(jié)果。3.1.4陽(yáng)性分?jǐn)?shù)fractionpositive以無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性數(shù)作分子，以試驗(yàn)數(shù)作分母的商。2GB/T18280.2—XXXX[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.122]3.1.5增量劑量incrementaldose一系列用于輻照數(shù)件產(chǎn)品或其份額的劑量，在劑量設(shè)定方法中，用于獲得或證實(shí)滅菌劑量。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.138]3.1.6無(wú)菌陰性試驗(yàn)negativetestofsterility在無(wú)菌試驗(yàn)中，產(chǎn)品或產(chǎn)品份額的檢測(cè)結(jié)果為未檢測(cè)到微生物的生長(zhǎng)。3.1.7包裝系統(tǒng)packagingsystem無(wú)菌屏障系統(tǒng)和保護(hù)性包裝的組合。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.192]3.1.8無(wú)菌陽(yáng)性試驗(yàn)positivetestofsterility在無(wú)菌試驗(yàn)中，產(chǎn)品或產(chǎn)品份額的檢測(cè)結(jié)果為檢測(cè)到微生物的生長(zhǎng)。3.1.9樣品份額sampleitemportion；SIP用于測(cè)試醫(yī)療產(chǎn)品的規(guī)定部分。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.240]3.1.10抗力標(biāo)準(zhǔn)分布standarddistributionofresistances；SDR微生物抗力和相應(yīng)發(fā)生概率的參照集。3.1.11無(wú)菌屏障系統(tǒng)sterilebarriersystem為了產(chǎn)品在使用時(shí)保持無(wú)菌，防止微生物進(jìn)入的最低限度的包裝。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.272]3.1.12無(wú)菌保證水平sterilityassurancelevel；SAL滅菌后產(chǎn)品上存在單個(gè)活微生物的概率。注：術(shù)語(yǔ)SAL為一定數(shù)量值，通常為10或10。當(dāng)采用這個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)為10具有更高的無(wú)菌保證。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.275]3.1.13滅菌劑量審核sterilizationdoseaudit證實(shí)已建立的滅菌劑量的適合性的活動(dòng)。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.281]3.1.14無(wú)菌試驗(yàn)testofsterility為確定單元產(chǎn)品或其部分上有或沒(méi)有存活微生物而進(jìn)行的技術(shù)操作，是開(kāi)發(fā)、確認(rèn)或再鑒定的一部[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.299]3.1.15驗(yàn)證劑量verificationdose3GB/T18280.2—XXXX在建立滅菌劑量中，能夠達(dá)到預(yù)定無(wú)菌保證水平（SAL）≥10-2的輻射劑量。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.315]3.2縮略語(yǔ)3.2.1A調(diào)整中值ffp向下到FFP的劑量。3.2.2CD*在方法2的驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)中，從100個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中獲得的陽(yáng)性數(shù)。3.2.3d*從給定的生產(chǎn)批中抽取產(chǎn)品單元，做增量劑量試驗(yàn)得到的劑量。3.2.4對(duì)供試產(chǎn)品達(dá)到10-2SAL的最初估計(jì)劑量。注：一般這個(gè)值是給定產(chǎn)品3個(gè)d值的中值。3.2.5**D供試產(chǎn)品達(dá)到10-2SAL的最終估計(jì)劑量，這個(gè)劑量用于計(jì)算滅菌劑量。3.2.6DD*方法2的驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)中得到的最大劑量。3.2.7DS經(jīng)過(guò)DD*輻射后，產(chǎn)品中存在的微生物的估計(jì)D10值。3.2.8D值DvalueD10值D10value在規(guī)定的條件下，滅活試驗(yàn)微生物總數(shù)的90%所需要的時(shí)間或劑量。[來(lái)源：GB/T19971-20**，3.75]注：在本文件中，D值僅用于輻射劑量，不用于時(shí)間。3.2.9首次陽(yáng)性分?jǐn)?shù)劑量firstfractionpositivedoseffp用增量劑量系列輻射從給定的產(chǎn)品批中抽出的產(chǎn)品單元，經(jīng)過(guò)輻射后20個(gè)產(chǎn)品單元中至少有一個(gè)無(wú)菌試驗(yàn)為陰性的最低劑量。3.2.10首次陽(yáng)性分?jǐn)?shù)劑量FirstFractionPositivedoseFFP使20個(gè)無(wú)菌試驗(yàn)中19個(gè)為陽(yáng)性的劑量，用3個(gè)ffp的中值減去A計(jì)算得到。3.2.11首次無(wú)陽(yáng)性的劑量FirstNoPositivedoseFNP4GB/T18280.2—XXXX對(duì)供試產(chǎn)品達(dá)到10-2SAL的估計(jì)劑量，用于計(jì)算DS。3.2.12VDmax15對(duì)于給定的生物負(fù)載的最大驗(yàn)證劑量，使用15kGy可以達(dá)到10-6SAL。3.2.13VDmax25對(duì)于給定的生物負(fù)載的最大驗(yàn)證劑量，使用25kGy可以達(dá)到10-6SAL。4劑量設(shè)定、劑量證實(shí)和滅菌劑量審核中產(chǎn)品族的定義和保持4.1總則建立滅菌劑量和實(shí)施滅菌劑量審核是過(guò)程定義（見(jiàn)GB18280.1-xxxx第8章）和過(guò)程有效性保持（見(jiàn)GB18280.1-xxxx第12章）活動(dòng)的一部分。為了這些活動(dòng)，將產(chǎn)品劃分產(chǎn)品族，劃分產(chǎn)品族主要根據(jù)產(chǎn)品上或產(chǎn)品內(nèi)存在的微生物數(shù)量和類型（生物負(fù)載）。微生物的類型反映其對(duì)輻射的抗力。劃分產(chǎn)品族時(shí)并不考慮產(chǎn)品的密度和產(chǎn)品在包裝系統(tǒng)中的裝載模式，因?yàn)檫@些因素并不影響生物負(fù)載。使用產(chǎn)品族建立滅菌劑量和實(shí)施滅菌劑量審核時(shí)，重要的是能夠意識(shí)到相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，例如在生產(chǎn)過(guò)程中識(shí)別影響滅菌效果的意外變化的能力降低。而且，使用單一產(chǎn)品代表產(chǎn)品族可能不能發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品族中其他成員發(fā)生的變化。應(yīng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品族中其他成員的變化的發(fā)現(xiàn)能力降低的風(fēng)險(xiǎn)，并在滅菌過(guò)程開(kāi)始前，應(yīng)制定并實(shí)施維持產(chǎn)品族的計(jì)劃。注：見(jiàn)GB/T42062與風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的指南。4.2產(chǎn)品族的劃分4.2.1劃分產(chǎn)品族的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)文件化。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估產(chǎn)品并考慮潛在的產(chǎn)品族成員間的相似性。應(yīng)考慮影響生物負(fù)載的所有與產(chǎn)品相關(guān)的變化，包括但不限于以下因素：a)原料的性質(zhì)和來(lái)源，如果原料來(lái)源不止一個(gè)地方，還包括其造成的影響；b)產(chǎn)品的構(gòu)成；c)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和尺寸；d)生產(chǎn)過(guò)程；e)生產(chǎn)設(shè)備；f)生產(chǎn)環(huán)境；g)生產(chǎn)地址。應(yīng)記錄評(píng)估結(jié)果和考慮因素（見(jiàn)GB18280.1-xxxx中4.1）。4.2.2只有在已證明產(chǎn)品相關(guān)的變化（見(jiàn)4.2.1）類似并受控時(shí)，該產(chǎn)品才能歸于一個(gè)產(chǎn)品族中。4.2.3只有在產(chǎn)品生物負(fù)載的微生物數(shù)量和類型相似時(shí)，才能歸于一個(gè)產(chǎn)品族。4.2.4產(chǎn)品族中包含在一個(gè)地方以上生產(chǎn)的產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)證明這種劃分是合理的并記錄（見(jiàn)GB18280.1-xxxx，4.1）。應(yīng)考慮以下因素對(duì)生物負(fù)載的影響：a)不同地點(diǎn)之間的地理和（或）氣候的差異；b)在生產(chǎn)過(guò)程或環(huán)境控制中的任何差異；c)原料和加工助劑的來(lái)源（例如：水）。5GB/T18280.2—XXXX4.3在驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)或滅菌劑量審核中對(duì)產(chǎn)品族中代表產(chǎn)品的選定4.3.1產(chǎn)品族的代表產(chǎn)品4.3.1.1產(chǎn)品上或產(chǎn)品內(nèi)微生物的數(shù)量和類型是選擇產(chǎn)品族代表產(chǎn)品的依據(jù)。4.3.1.2產(chǎn)品族可以由以下產(chǎn)品代表：a)主產(chǎn)品（見(jiàn)4.3.2），或b)等同產(chǎn)品（見(jiàn)4.3.3），或c)模擬產(chǎn)品（見(jiàn)4.3.4）。4.3.1.3依照4.3.1.2確定三種可能的代表產(chǎn)品中的任何一種作為代表產(chǎn)品的評(píng)審應(yīng)是正式的、文件化的。在評(píng)審中，應(yīng)考慮以下問(wèn)題：a)構(gòu)成生物負(fù)載的微生物數(shù)量；b)構(gòu)成生物負(fù)載的微生物類型；c)微生物存在的環(huán)境；d)產(chǎn)品的尺寸；e)產(chǎn)品的組件數(shù)量；f)產(chǎn)品的復(fù)雜程度；g)生產(chǎn)過(guò)程中的自動(dòng)化程度；h)生產(chǎn)環(huán)境。4.3.2主產(chǎn)品如果評(píng)估（見(jiàn)4.3.1.3）表明產(chǎn)品族的某種產(chǎn)品的生物挑戰(zhàn)大于產(chǎn)品族的其他產(chǎn)品，該產(chǎn)品可以被認(rèn)定為主產(chǎn)品。有些情況，有數(shù)個(gè)產(chǎn)品可以被認(rèn)定為主產(chǎn)品，在這種情況下，這些產(chǎn)品中的任何一個(gè)都可以被定為主產(chǎn)品，代表產(chǎn)品族，可以是a)隨機(jī)選擇，或b)根據(jù)文件化程序，選擇作為主產(chǎn)品的不同產(chǎn)品。4.3.3等同產(chǎn)品只有評(píng)估（見(jiàn)4.3.1.3）表明產(chǎn)品需要同樣的滅菌劑量，這一組產(chǎn)品才可以視為等同產(chǎn)品。代表產(chǎn)品族的等同產(chǎn)品，可以是a）隨機(jī)選擇，或b）根據(jù)文件化程序，選擇產(chǎn)品族中的不同產(chǎn)品。選擇等同產(chǎn)品代表產(chǎn)品族時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的生產(chǎn)量和可行性。4.3.4模擬產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中，當(dāng)模擬產(chǎn)品較產(chǎn)品族的產(chǎn)品有等同或更大的生物挑戰(zhàn)，這個(gè)模擬產(chǎn)品可以作為這個(gè)產(chǎn)品族的代表產(chǎn)品。模擬產(chǎn)品的包裝方式和包裝使用的材料應(yīng)與實(shí)際產(chǎn)品相同。注：模擬產(chǎn)品并不用于臨床，僅用于建立和保持滅菌劑量。模擬產(chǎn)品可以是：a)與實(shí)際產(chǎn)品有相似的材料和尺寸，經(jīng)過(guò)相似加工過(guò)程，例如：經(jīng)過(guò)完整生產(chǎn)過(guò)程的一件植入物的材料，或b)產(chǎn)品族中產(chǎn)品組件的組合，通常不會(huì)組合使用，例如：含有復(fù)合濾器、夾子、活塞的一套軟管，這些組件也是產(chǎn)品族中其他產(chǎn)品的組件。4.4產(chǎn)品族的保持6GB/T18280.2—XXXX4.4.1周期性評(píng)審評(píng)審應(yīng)在規(guī)定的頻度內(nèi)進(jìn)行，以確保產(chǎn)品族和代表產(chǎn)品族的產(chǎn)品持續(xù)有效。產(chǎn)品和/或過(guò)程的評(píng)審可能影響到產(chǎn)品族的產(chǎn)品，評(píng)審的職責(zé)應(yīng)分派給有能力的人。這樣的評(píng)審至少每年做一次。評(píng)審的結(jié)果應(yīng)根據(jù)GB18280.1-xxxx中4.1進(jìn)行記錄。4.4.2產(chǎn)品和/或生產(chǎn)過(guò)程的修改對(duì)產(chǎn)品的修改，例如：原料（性質(zhì)和來(lái)源）、組件或產(chǎn)品設(shè)計(jì)（包括尺寸），和/或生產(chǎn)過(guò)程的修改，例如：設(shè)備、環(huán)境和地址，都應(yīng)進(jìn)行正式的、文件化的變更控制系統(tǒng)評(píng)審。這種修改可能改變產(chǎn)品族劃分的依據(jù)或選擇產(chǎn)品族代表產(chǎn)品的依據(jù)。重大的變化需要重新劃分新的產(chǎn)品族或選擇不同的代表產(chǎn)品。4.4.3記錄應(yīng)保存產(chǎn)品族的記錄（見(jiàn)GB18280.1-xxxx中4.1）。4.5建立滅菌劑量或滅菌劑量審核失敗對(duì)產(chǎn)品族的影響一個(gè)產(chǎn)品族在建立滅菌劑量或?qū)嵤缇鷦┝繉徍耸r(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品族中所有產(chǎn)品受到的影響，后續(xù)措施應(yīng)適用于產(chǎn)品族中所有的產(chǎn)品。5建立滅菌劑量中產(chǎn)品的選擇和試驗(yàn)5.1產(chǎn)品性質(zhì)5.1.1用于滅菌的產(chǎn)品可由以下組成：a)包裝系統(tǒng)中的一個(gè)獨(dú)立的醫(yī)療產(chǎn)品；b)包裝系統(tǒng)中的一套組件，使用時(shí)組裝成醫(yī)療產(chǎn)品，但需要與必要的附件聯(lián)合使用；c)包裝系統(tǒng)中的數(shù)個(gè)同樣的醫(yī)療產(chǎn)品；d)由多種相關(guān)聯(lián)的醫(yī)療產(chǎn)品構(gòu)成的成套器械。完成滅菌劑量建立的產(chǎn)品單元應(yīng)符合表1的要求。表1建立滅菌劑量所需產(chǎn)品單元的特性每一件醫(yī)療產(chǎn)品都獨(dú)立用于臨床實(shí)踐；盡注1：5.1.1b)所述產(chǎn)品的SIP使7GB/T18280.2—XXXX在滅菌劑量建立中，滅菌劑量是根據(jù)需要最大滅菌劑量的醫(yī)療5.1.2如果產(chǎn)品聲明部分無(wú)菌，滅菌劑量可以根據(jù)這部分建立。示例：如果產(chǎn)品有標(biāo)簽聲明僅流體通道無(wú)菌，滅菌劑量可根據(jù)流體通道生物負(fù)載測(cè)定和無(wú)菌試驗(yàn)結(jié)果確定。5.2樣品份額(SIP)5.2.1對(duì)于平均生物負(fù)載≥1.0的產(chǎn)品，可行時(shí)，根據(jù)表1，需檢測(cè)一件完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)，如果使用完整的產(chǎn)品不可行時(shí)，可選用部分產(chǎn)品（SIP）作為替代，SIP選擇的比例盡可能的大，尺寸要在試驗(yàn)中能夠處理的范圍內(nèi)。5.2.2對(duì)于平均生物負(fù)載≤0.9的產(chǎn)品，根據(jù)表1，應(yīng)檢測(cè)一件完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)。5.2.3如果生物負(fù)載均勻分布在產(chǎn)品上和/或產(chǎn)品內(nèi)，SIP可以從產(chǎn)品的任何一部分選擇。如果生物負(fù)載分布不均勻，SIP應(yīng)包括a)隨機(jī)選擇產(chǎn)品部分，這些部分可成比例地代表制成產(chǎn)品的每一種材料，或b)對(duì)滅菌過(guò)程最具挑戰(zhàn)的產(chǎn)品部分。SIP可以根據(jù)長(zhǎng)度、質(zhì)量、體積和表面積計(jì)算（見(jiàn)表2中的例子）。表2SIP計(jì)算示例5.2.4SIP的制備和包裝應(yīng)在盡量減少生物負(fù)載變化的條件下進(jìn)行，應(yīng)在受控的環(huán)境條件下制備SIP，并且在可能的情況下，包裝材料應(yīng)與成品中使用的材料相同。5.2.5選用SIP的充分性應(yīng)得到證明。SIP的生物負(fù)載應(yīng)用以下試驗(yàn)證明：對(duì)20件未輻照的SIP樣品做無(wú)菌試驗(yàn)，結(jié)果至少應(yīng)有17個(gè)陽(yáng)性，或在20件或更多的SIP樣品中至少有85%的樣品出現(xiàn)1個(gè)或以上的生物負(fù)載。如果這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都不能滿足，須用一個(gè)與之前不同的且滿足上述其中一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的SIP。如果一件完整的產(chǎn)品用于測(cè)試(SIP=1.0)，則上述標(biāo)準(zhǔn)不適用。5.2.6在進(jìn)行驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)時(shí)，用于無(wú)菌試驗(yàn)的SIP應(yīng)與獲得驗(yàn)證劑量時(shí)測(cè)定生物負(fù)載所用的SIP相一致。注：如果用于無(wú)菌試驗(yàn)的SIP與測(cè)定生物負(fù)載的SIP不同，那么在獲得驗(yàn)證劑量和滅菌劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。5.3取樣方式5.3.1用于建立和審核滅菌劑量的產(chǎn)品須代表常規(guī)加工過(guò)程和條件。用于生物負(fù)載測(cè)定或無(wú)菌試驗(yàn)的8GB/T18280.2—XXXX每一件產(chǎn)品都應(yīng)有獨(dú)立的包裝系統(tǒng)。5.3.2從生產(chǎn)中取樣到實(shí)施驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)之間的時(shí)間間隔應(yīng)反映完成最后一個(gè)生產(chǎn)步驟到產(chǎn)品滅菌之間的時(shí)間間隔。產(chǎn)品單元可取自生產(chǎn)過(guò)程中淘汰的產(chǎn)品，前提是這些產(chǎn)品與合格產(chǎn)品一樣經(jīng)過(guò)了相同的加工過(guò)程和條件。5.4微生物學(xué)試驗(yàn)5.4.1生物負(fù)載測(cè)定和無(wú)菌試驗(yàn)分別依照GB/T19973.1和GB/T19973.2。培養(yǎng)周期14天。如有理由懷疑這個(gè)培養(yǎng)基和溫度并不能支持現(xiàn)有微生物的生長(zhǎng)時(shí)，可以使用其他適宜的培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件。見(jiàn)參考文獻(xiàn)[9][12][14]。輻照前任何使生物負(fù)載有較大變化或影響輻射的處理都是不能被接受的（例如：改變微生物周圍的化學(xué)環(huán)境，典型的是：氧分壓）。只要可行，實(shí)施驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)以其原來(lái)的形式和包裝系統(tǒng)接受輻照。然而，為了減少無(wú)菌試驗(yàn)中出現(xiàn)假陽(yáng)性的可能性，產(chǎn)品在輻照前可以拆分和再包裝。產(chǎn)品再包裝的材料要能經(jīng)受得起輻照劑量和后續(xù)的處理，從而最大限度地減少污染。5.4.2應(yīng)對(duì)經(jīng)過(guò)包裝過(guò)程的產(chǎn)品進(jìn)行生物負(fù)載測(cè)定。注：一般來(lái)說(shuō)，在產(chǎn)品從包裝系統(tǒng)中取出后，對(duì)其進(jìn)行生物負(fù)載測(cè)定，并在測(cè)定中忽略包裝系統(tǒng)即可。5.5輻照5.5.1在建立滅菌劑量中，產(chǎn)品的輻照應(yīng)在按照GB18280.1-xxxx經(jīng)過(guò)安裝鑒定、運(yùn)行鑒定和性能鑒定的輻照裝置上進(jìn)行。5.5.2劑量測(cè)量和所使用的輻射源應(yīng)符合GB18280.1-xxxx的要求。5.5.3對(duì)于驗(yàn)證劑量或增量劑量的實(shí)驗(yàn)，應(yīng)進(jìn)行充分地劑量分布以確定產(chǎn)品獲得的最大劑量和最小劑量。6劑量建立的方法6.1如按照GB18280.1-xxxx中8.2.2a)建立滅菌劑量（產(chǎn)品特有的滅菌劑量），使用以下方法中的一種：a)用于多批和單一生產(chǎn)批的方法1（見(jiàn)第7章），b)方法2A和2B（見(jiàn)第8章），或c)提供與上述a）或b）具有同等保證的方法，以達(dá)到規(guī)定的無(wú)菌要求。6.2如果根據(jù)GB18280.1-xxxx中8.2.2b)建立25kGy的滅菌劑量（劑量證實(shí)），應(yīng)使用以下方法中的一個(gè)證實(shí)：a)VDmax25方法(見(jiàn)9.2或9.3),產(chǎn)品的平均生物負(fù)載≤1000；b)通過(guò)方法1（見(jiàn)第7章），獲得的滅菌劑量≤25kGy，且最大達(dá)到10-6的SAL；c)通過(guò)方法2（見(jiàn)第8章），獲得的滅菌劑量≤25kGy，且達(dá)到10-6的SAL；d)提供與上述a）、b）或c）具有同等保證的方法，且最大達(dá)到10-6的SAL。9GB/T18280.2—XXXX6.3如果根據(jù)GB18280.1-xxxx中8.2.2b)建立15kGy的滅菌劑量（劑量證實(shí)），應(yīng)使用以下方法中的一個(gè)證實(shí)：a)VDmax15方法（見(jiàn)9.4或9.5），產(chǎn)品的平均生物負(fù)載≤1.5；b)通過(guò)方法1（見(jiàn)第7章），獲得的滅菌劑量≤15kGy，且最大達(dá)到10-6的SAL；c)通過(guò)方法2（見(jiàn)第8章），獲得的滅菌劑量≤15kGy，且達(dá)到10-6的SAL；或 d)提供與上述a）、b）或c）具有同等保證的方法，且最大達(dá)到10-6的SAL。6.4如果建立17.5kGy、20kGy、22.5kGy、27.5kGy、30kGy、32.5kGy或35kGy的滅菌劑量，應(yīng)使用以下方法中的一個(gè)證實(shí)：a)GB/T31995中的VDmax方法；b)通過(guò)方法1（見(jiàn)第7章獲得的滅菌劑量小于或等于選定的滅菌劑量，且最大達(dá)到10-6的SAL；c)通過(guò)方法2（見(jiàn)第8章），獲得的滅菌劑量小于或等于選定的滅菌劑量，且達(dá)到10-6的SAL；或d)提供與上述a）、b）或c）具有同等保證的方法，且最大達(dá)到10-6的SAL。7方法1：利用生物負(fù)載信息設(shè)定劑量7.1原理這種建立滅菌劑量的方法基于通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，即生物負(fù)載的輻射抗力小于或等于具有抗力標(biāo)準(zhǔn)分布（SDR）的微生物群體的抗力。對(duì)SDR已制定合理化選擇。SDR根據(jù)D10值和在所有微生物中出現(xiàn)的概率值規(guī)定微生物的抗力（見(jiàn)表3）。通過(guò)計(jì)算得出，隨著具有SDR的平均生物負(fù)載水平的增加，分別要達(dá)到SAL10-2、10-3、10-4、10-5和10-6所需要的劑量。根據(jù)給定的平均生物負(fù)載計(jì)算出的劑量值見(jiàn)表5和表6。注：GB18280-2000的表B1給出方法1的驗(yàn)證劑量和滅菌劑量，隨著平均生物負(fù)按照0.1kGy遞增，生物負(fù)載值的增加沒(méi)有規(guī)律，既有整數(shù)也有小數(shù)（例如：104；112.6；12使驗(yàn)證劑量增加約0.1kGy，驗(yàn)證劑量保留一位小數(shù)。表6中體現(xiàn)了平均生物負(fù)載的增表3方法1中使用的抗力標(biāo)準(zhǔn)分布（見(jiàn)參考文獻(xiàn)[10]）D在實(shí)踐中，要對(duì)平均生物負(fù)載做測(cè)定。這個(gè)平均生物負(fù)載要達(dá)到SAL10-2所需要的劑量可以從表5或表6中讀到。這個(gè)劑量被設(shè)定為驗(yàn)證劑量，是能夠?qū)⒕哂蠸DR的微生物的數(shù)量減少到SAL10–2的劑量。將100件產(chǎn)品用選定的驗(yàn)證劑量輻照，逐個(gè)對(duì)每一件做無(wú)菌試驗(yàn)。如試驗(yàn)結(jié)果是100件產(chǎn)品中的陽(yáng)性數(shù)不多于兩個(gè)，再次使用表5或表6，在此平均生物負(fù)載下找到達(dá)到所需的無(wú)菌保證水平的滅菌劑量。允許兩個(gè)陽(yáng)性發(fā)生的原理是基于以下假設(shè)：平均約一個(gè)陽(yáng)性發(fā)生的概率服從泊松分布。按照這個(gè)分布，0、1、2個(gè)陽(yáng)性發(fā)生的概率為92%。見(jiàn)表4。表4根據(jù)泊松分布，平均約1個(gè)陽(yáng)性發(fā)生的概率GB/T18280.2—XXXX0123456787.2平均生物負(fù)載≥1.0多生產(chǎn)批產(chǎn)品使用方法1的程序7.2.1總則方法1有以下六個(gè)步驟。注：實(shí)例見(jiàn)11.1。7.2.2步驟1：選擇SAL和獲得樣品7.2.2.1記錄產(chǎn)品預(yù)期使用的SAL。7.2.2.2根據(jù)5.1、5.2和5.3，從3個(gè)獨(dú)立的生產(chǎn)批中的每批產(chǎn)品中選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。注：當(dāng)SIP＜1.0時(shí)，需要額外的產(chǎn)品驗(yàn)證SIP的充分性（見(jiàn)5.2.5）。7.2.3步驟2：測(cè)定平均生物負(fù)載7.2.3.1決定在生物負(fù)載測(cè)定中是否使用修正系數(shù)。注：根據(jù)GB/T19973.1，從生物負(fù)載技術(shù)的驗(yàn)證中獲得的一個(gè)修正系方法1確定劑量可以測(cè)定生物負(fù)載而不使用這個(gè)修正系數(shù)。不使用修正系數(shù)，生物負(fù)載可能被低估。應(yīng)用修正7.2.3.2測(cè)定所選擇的每一個(gè)產(chǎn)品單元的生物負(fù)載并計(jì)算：a)三批中的每一批產(chǎn)品的平均生物負(fù)載（批平均生物負(fù)載）；b)所有選定的產(chǎn)品單元的平均生物負(fù)載（總平均生物負(fù)載）。注1：生物負(fù)載通常根據(jù)單個(gè)產(chǎn)品單元確定，但當(dāng)生物負(fù)載較低（例如＜10)時(shí)，這種情況下允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負(fù)載。這個(gè)方法并不適用于SIP，因?yàn)镾IP不可合并，而應(yīng)該選注2：當(dāng)在生物負(fù)載測(cè)定中未觀察到菌落時(shí)，有時(shí)表示低于檢測(cè)限。在計(jì)算平均生物負(fù)載時(shí)，使用檢測(cè)限作為生物7.2.3.3比較三個(gè)批平均生物負(fù)載與總平均生物負(fù)載，確定是否有任何一個(gè)批平均生物負(fù)載是總平均生物負(fù)載的兩倍或兩倍以上。7.2.4步驟3：獲得驗(yàn)證劑量使用以下其中一項(xiàng)作為平均生物負(fù)載，從表5中獲得SAL10-2的劑量：a)如果一個(gè)批平均生物負(fù)載是總平均生物負(fù)載的兩倍或兩倍以上，則取最高批平均生物負(fù)載；b)如果每一批平均生物負(fù)載都小于總平均生物負(fù)載的兩倍，則取總平均生物負(fù)載。如果表5中沒(méi)有要查的平均生物負(fù)載，使用表中最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值。將該劑量指定為驗(yàn)證劑量。如果要在無(wú)菌測(cè)試中使用SIP，使用最高的SIP批平均生物負(fù)載或SIP總平均生物負(fù)載來(lái)獲得驗(yàn)證劑量。7.2.5步驟4：實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)GB/T18280.2—XXXX7.2.5.1從單一生產(chǎn)批中選擇100個(gè)產(chǎn)品單元，完成步驟4需要的100個(gè)產(chǎn)品單元可以選自步驟2中測(cè)定生物負(fù)載的批次之一，也可以選能夠代表常規(guī)生產(chǎn)條件的第四批產(chǎn)品(見(jiàn)5.3)。7.2.5.2按照驗(yàn)證劑量輻照這些產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過(guò)驗(yàn)證劑量的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于驗(yàn)證劑量的90%。測(cè)定實(shí)施的劑量（見(jiàn)5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過(guò)了驗(yàn)證劑量的10%，重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果產(chǎn)品單元獲得的最大和最小劑量的算術(shù)平均值小于驗(yàn)證劑量的90%，可以重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果該平均值小于驗(yàn)證劑量的90%，且無(wú)菌試驗(yàn)的結(jié)果是可以接受的（見(jiàn)7.2.6.1），則驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)不必重復(fù)。7.2.5.3分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。7.2.6步驟5：結(jié)果的解釋7.2.6.1如果100個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中陽(yáng)性數(shù)不多于2個(gè)，接受驗(yàn)證。7.2.6.2如果無(wú)菌試驗(yàn)中陽(yáng)性數(shù)達(dá)到3個(gè)或以上，則不接受驗(yàn)證。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載測(cè)定、不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則實(shí)施糾正措施，使用另外100個(gè)產(chǎn)品單元重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果由于糾正措施的結(jié)果，平均生物負(fù)載的估計(jì)值發(fā)生變化，則使用與變化后的平均生物負(fù)載相對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量(7.2.4)。如果平均生物負(fù)載的估計(jì)值未發(fā)生變化，使用與未被接受的驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)中相同的驗(yàn)證劑量。根據(jù)7.2.6解釋重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果不是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載測(cè)定，不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則這個(gè)劑量設(shè)定方法無(wú)效，應(yīng)選擇其他方法建立滅菌劑量（見(jiàn)第6章）。7.2.7步驟6：建立滅菌劑量7.2.7.1如果使用的是完整的產(chǎn)品且驗(yàn)證被接受，從表5中查詢步驟3中所使用的平均生物負(fù)載值所對(duì)應(yīng)的列表值獲得產(chǎn)品的滅菌劑量。或者，如果表5中未給出平均生物負(fù)載值，則以最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值查詢，并讀取達(dá)到所需SAL的劑量。7.2.7.2如果SIP＜1.0且驗(yàn)證被接受，則通過(guò)使用最高的SIP批平均生物負(fù)載或使用SIP總平均生物負(fù)載除以SIP的值（視情況而定來(lái)計(jì)算整件產(chǎn)品的平均生物負(fù)載。從表5中查詢整件產(chǎn)品的平均生物負(fù)載值所對(duì)應(yīng)的列表值獲得產(chǎn)品的滅菌劑量?；蛘?，如果表5中未給出平均生物負(fù)載值，則以最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值查詢，并讀取達(dá)到所需SAL的劑量。表5具有抗力標(biāo)準(zhǔn)分布，平均生物負(fù)載≥1.0達(dá)到給定SAL所需的輻射劑量(kGy)GB/T18280.2—XXXXGB/T18280.2—XXXXGB/T18280.2—XXXXGB/T18280.2—XXXXGB/T18280.2—XXXXGB/T18280.2—XXXX7.3平均生物負(fù)載≥1.0單一生產(chǎn)批產(chǎn)品使用方法1的程序7.3.1原理本方法是對(duì)7.2中給出多生產(chǎn)批產(chǎn)品使用方法1的一種應(yīng)用。僅用于單一生產(chǎn)批的滅菌劑量的建立。這種方法是基于通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證生物負(fù)載的輻射抗力小于或等于具有SDR的微生物群體的抗力。7.3.2總則方法1的這種應(yīng)用有以下六個(gè)步驟。7.3.3步驟1：選擇SAL和獲得樣品7.3.3.1記錄產(chǎn)品預(yù)期使用的SAL。7.3.3.2根據(jù)5.1、5.2和5.3，從單一批中選擇10個(gè)產(chǎn)品。注：當(dāng)SIP＜1.0時(shí)，需要額外的產(chǎn)品驗(yàn)證SIP的充分性（見(jiàn)5.2.5）。7.3.4步驟2：測(cè)定平均生物負(fù)載7.3.4.1決定在生物負(fù)載測(cè)定中是否使用修正系數(shù)。注：使用方法1建立劑量可以測(cè)定生物負(fù)載而不使用這個(gè)修正系數(shù)。不使用這個(gè)修正系數(shù)，生物負(fù)載可能被低估。7.3.4.2測(cè)定所選擇的每一個(gè)產(chǎn)品單元的生物負(fù)載，計(jì)算平均生物負(fù)載。GB/T18280.2—XXXX注1：生物負(fù)載通常根據(jù)單個(gè)產(chǎn)品單元確定，但當(dāng)生物負(fù)載較低（例如＜10)時(shí)，這種情況下允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負(fù)載。這個(gè)方法并不適用于SIP，因?yàn)镾IP不可合并，而應(yīng)該選注2：當(dāng)在生物負(fù)載測(cè)定中未觀察到菌落時(shí)，有時(shí)表示低于檢測(cè)限。在計(jì)算平均生物負(fù)載時(shí)，使用檢測(cè)限作為生物7.3.5步驟3：獲得驗(yàn)證劑量使用平均生物負(fù)載，從表5中獲得SAL10-2的劑量：如果表5中沒(méi)有要查的平均生物負(fù)載，使用表中最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值。將該劑量指定為驗(yàn)證劑量。如果要在無(wú)菌測(cè)試中使用SIP，使用SIP的平均生物負(fù)載來(lái)獲得驗(yàn)證劑量。7.3.6步驟4：實(shí)施驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)7.3.6.1從單一生產(chǎn)批中選擇100個(gè)產(chǎn)品單元。7.3.6.2按照驗(yàn)證劑量輻照這些產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過(guò)驗(yàn)證劑量的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于驗(yàn)證劑量的90%。測(cè)定實(shí)施的劑量（見(jiàn)5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過(guò)了驗(yàn)證劑量的10%，重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于驗(yàn)證劑量的90%，可以重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果該平均值小于驗(yàn)證劑量的90%，且無(wú)菌試驗(yàn)的結(jié)果是可以接受的（見(jiàn)7.3.7.1則驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)不必重復(fù)。7.3.6.3分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。7.3.7步驟5：結(jié)果的解釋7.3.7.1如果100個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中陽(yáng)性數(shù)不多于2個(gè)，接受驗(yàn)證。7.3.7.2如果無(wú)菌試驗(yàn)中陽(yáng)性數(shù)達(dá)到3個(gè)或以上，則不接受驗(yàn)證。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載測(cè)定、不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則實(shí)施糾正措施，使用另外100個(gè)產(chǎn)品單元重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果由于糾正措施的結(jié)果，平均生物負(fù)載的估計(jì)值發(fā)生變化，則使用與變化后的平均生物負(fù)載相對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量(7.3.5)。如果平均生物負(fù)載的估計(jì)值未發(fā)生變化，使用與未被接受的驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)中相同的驗(yàn)證劑量。根據(jù)7.3.7解釋重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果不是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載測(cè)定，不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則這個(gè)劑量設(shè)定方法無(wú)效，應(yīng)選擇其他方法建立滅菌劑量（見(jiàn)第6章）。7.3.8步驟6：建立滅菌劑量7.3.8.1如果使用的是完整的產(chǎn)品且驗(yàn)證被接受，從表5中查詢步驟3中所使用的平均生物負(fù)載值所對(duì)應(yīng)的列表值獲得產(chǎn)品的滅菌劑量。或者，如果表5中未給出平均生物負(fù)載值，則以最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值查詢，并讀取達(dá)到所需SAL的劑量。GB/T18280.2—XXXX7.3.8.2如果SIP＜1.0且驗(yàn)證被接受，則通過(guò)使用SIP的平均生物負(fù)載除以SIP的值，來(lái)計(jì)算整件產(chǎn)品的平均生物負(fù)載。從表5中查詢整件產(chǎn)品的平均生物負(fù)載值所對(duì)應(yīng)的列表值獲得產(chǎn)品的滅菌劑量?；蛘?，如果表5中未給出平均生物負(fù)載值，則以最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值查詢，并讀取達(dá)到所需SAL的劑量。7.4平均生物負(fù)載在0.1-0.9范圍內(nèi)的多個(gè)或單一生產(chǎn)批的產(chǎn)品使用方法1的程序?qū)τ谄骄镓?fù)載在0.1-0.9（含0.1和0.9）范圍內(nèi)的產(chǎn)品，使用方法1建立滅菌劑量的程序：多生產(chǎn)批見(jiàn)7.2，單一生產(chǎn)批見(jiàn)7.3，除了：a)根據(jù)表1在試驗(yàn)中使用完整的產(chǎn)品；b)在測(cè)定生物負(fù)載中使用修正系數(shù)；c)從表6獲得SAL10-2的劑量（驗(yàn)證劑量）和所選定SAL的滅菌劑量。表6具有抗力標(biāo)準(zhǔn)分布平均生物負(fù)載為0.1-0.9，達(dá)到給定SAL所需的輻射劑量（kGy）注：如平均生物負(fù)載在0.9-1.0之間，輸入表5中平均生物負(fù)載為1.0的數(shù)據(jù)。8方法2：使用從增量劑量實(shí)驗(yàn)中得到的陽(yáng)性分?jǐn)?shù)信息確定外推因子的劑量設(shè)定方法8.1原理方法2基于存在于產(chǎn)品中的微生物的輻射抗力信息。這個(gè)方法是用一系列增量劑量輻照的產(chǎn)品的無(wú)菌試驗(yàn)結(jié)果估計(jì)劑量，用這個(gè)劑量輻照的100件產(chǎn)品中預(yù)計(jì)有1件可能是非無(wú)菌的（即：10-2SAL）。經(jīng)過(guò)這個(gè)劑量輻照后殘存的微生物比初始的生物負(fù)載有更均勻的D10值。為了確定滅菌劑量，從增量劑量實(shí)驗(yàn)估計(jì)出一個(gè)D10值，用這個(gè)估計(jì)值外推出低于10-2SAL的劑量值。計(jì)算的滅菌劑量的有效性通常取決于超出預(yù)期的達(dá)到10-2SAL的劑量的外推有效性。在對(duì)實(shí)驗(yàn)方案的廣泛測(cè)試中，采用計(jì)算機(jī)模擬產(chǎn)品上微生物的滅活，通過(guò)試驗(yàn)建立的微生物群體的抗力分布證實(shí)了外推的有效性。上述原理的詳細(xì)說(shuō)明以及計(jì)算機(jī)模擬的結(jié)果都在參考文獻(xiàn)中[11]。下文描述了兩個(gè)程序，即：方法2A和方法2B。方法2A是常用方法，方法2B用于生物負(fù)載一貫很低的產(chǎn)品。使用方法2B的條件規(guī)定在8.3.1.1中。），在方法2中建立滅菌劑量不依靠生物負(fù)載測(cè)定結(jié)果。然而，生物負(fù)載測(cè)定作為產(chǎn)品常規(guī)監(jiān)測(cè)的一部分(見(jiàn)GB18280.1-2015的7.3和12.1)。GB/T18280.2—XXXX對(duì)于方法2A和2B，A、DS和滅菌劑量的計(jì)算是不同的；因此，很有必要確保公式的適用性。劑量計(jì)算數(shù)據(jù)應(yīng)保留到小數(shù)點(diǎn)后一位，滅菌劑量可以修約到小數(shù)點(diǎn)后一位（使用標(biāo)準(zhǔn)修約程序）。注2：在以下程序和舉例中，當(dāng)表示從單一批產(chǎn)品中獲得的結(jié)果時(shí)，符號(hào)為小寫(xiě)字母；當(dāng)表示從所有三批產(chǎn)品中獲8.2方法2A的程序8.2.1總則使用方法2A有以下五個(gè)步驟。注：實(shí)例見(jiàn)11.2.2和11.2.3。8.2.2步驟1：選擇SAL和獲得樣品8.2.2.1記錄產(chǎn)品預(yù)期使用的SAL。8.2.2.2根據(jù)5.1、5.2和5.3，從3個(gè)獨(dú)立生產(chǎn)批中每批選擇280件產(chǎn)品單元。注：當(dāng)SIP＜1.0時(shí)，需要額外的產(chǎn)品驗(yàn)證SIP的充分性（見(jiàn)5.2.5）。8.2.3步驟2:實(shí)施增量劑量實(shí)驗(yàn)8.2.3.1總則8.2.3.1.1對(duì)3批產(chǎn)品的每一批，用一個(gè)劑量系列中的每一個(gè)劑量輻照20個(gè)產(chǎn)品單元，一個(gè)劑量系列至少有9個(gè)劑量，從2kGy開(kāi)始，以2kGy的標(biāo)稱增量增加。對(duì)于給定的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大劑量不得超過(guò)標(biāo)稱增量劑量的10%或1.0kGy，以較大者為準(zhǔn)。 對(duì)于給定的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于標(biāo)稱增量劑量的90%，或標(biāo)稱增量劑量減去1.0kGy，以較小者為準(zhǔn)。測(cè)定每一個(gè)增量劑量(見(jiàn)5.5)。如果對(duì)于給定的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大劑量超過(guò)標(biāo)稱增量劑量的10%或1.0kGy（以較大者為準(zhǔn)），則應(yīng)以特定的增量劑量對(duì)另外20件產(chǎn)品單元進(jìn)行輻照。如果對(duì)于給定的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于標(biāo)稱增量劑量的90%或標(biāo)稱增量劑量減去1.0kGy（以較小者為準(zhǔn)），則應(yīng)以特定的增量劑量對(duì)另外20件產(chǎn)品單元進(jìn)行輻照。8.2.3.1.2分別對(duì)每個(gè)輻照后的產(chǎn)品單元進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄每個(gè)增量劑量下發(fā)現(xiàn)的無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性數(shù)。8.2.3.1.3從該試驗(yàn)結(jié)果中獲得下列數(shù)據(jù)：a)A和FFP(見(jiàn)8.2.3.2)；b)D*(見(jiàn)8.2.3.3)；8.2.3.2A和FFP8.2.3.2.1從3個(gè)生產(chǎn)批中的每一批的增量劑量系列中，確定20個(gè)無(wú)菌試驗(yàn)中至少有1個(gè)陰性的最低劑量。指定這個(gè)劑量為某批產(chǎn)品的ffp，并找出3個(gè)ffp的中值。如果2批或者3批產(chǎn)品有同樣的ffp，選擇陽(yáng)性數(shù)較高或最高的批的劑量為中值ffp。GB/T18280.2—XXXX8.2.3.2.2用中值ffp的無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)，查表7，記錄A值。表7在中值ffp時(shí)不同無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)對(duì)應(yīng)的A值(方法2A)987654321注：計(jì)算A值見(jiàn)公式(1)式中的n是無(wú)菌試驗(yàn)陰性數(shù)(見(jiàn)Davisetal.,1981)8.2.3.2.3用公式（2）計(jì)算FFP8.2.3.3D*8.2.3.3.1對(duì)于3批產(chǎn)品中的每一批，用以下任意方法確定d*a)找出所有無(wú)菌試驗(yàn)均陰性的兩個(gè)連續(xù)劑量中較低的劑量，在隨后的增量劑量實(shí)驗(yàn)系列中陽(yáng)性不得多于1，或b)找出20個(gè)無(wú)菌試驗(yàn)中出現(xiàn)一個(gè)陽(yáng)性的劑量，緊接在該劑量前有且僅有1個(gè)增量劑量的無(wú)菌試驗(yàn)均為陰性，其后全為陰性。8.2.3.3.2如果三批中的任何一批都不能滿足8.2.3.3.1a）或b）的標(biāo)準(zhǔn)，增量劑量試驗(yàn)無(wú)效。在這種情況下，在對(duì)試驗(yàn)方法做了調(diào)查并實(shí)施了糾正措施的前提下，可以重復(fù)增量劑量試驗(yàn)。8.2.3.3.3規(guī)定D*如下：a)若最高批d*超過(guò)中間批d*＜5kGy,則中間批d*就成為D*，或b)若最高批d*超過(guò)中間批d*≥5kGy，則最高批d*就成為D*。8.2.3.4CD*批GB/T18280.2—XXXX找出d*＝D*的批次并將其標(biāo)定為CD*批。如果一個(gè)以上的批d*=D*，則隨機(jī)選定這些批中的任何一批為CD*批。保留CD*批的產(chǎn)品單元，用于方法2A的步驟3中。從3批中保留的產(chǎn)品應(yīng)考慮到產(chǎn)品支持微生物生長(zhǎng)的能力。如有必要，第4批產(chǎn)品可以作為CD*批。8.2.4步驟3：實(shí)施驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)8.2.4.1用D*輻照CD*批的100個(gè)產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元的最大劑量不得超過(guò)D*的10%或1.0kGy，以較大者為準(zhǔn)。產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于D*的90%，或D*減去1.0kGy，以較小者為準(zhǔn)。測(cè)定實(shí)施劑量（見(jiàn)5.5），將最大劑量指定為DD*。注：與劑量上限和下限相關(guān)的措施取決于CD8.2.4.2分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。定義陽(yáng)性數(shù)注1：CD用于確定FNP（見(jiàn)8.2.5）和DS（見(jiàn)如果CD*=0，DD*超過(guò)D*的10%或1.0kGy，以較大者為準(zhǔn)，則應(yīng)重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果CD*為1～15，且DD*超過(guò)D*的10%或1.0kGy，以較大者為準(zhǔn)，則無(wú)需重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。注2：然而，重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)，可以獲得低于最初發(fā)現(xiàn)的DD值，繼而給出較低的F注3：1～15的CD*值與DD*提供了達(dá)到），F(xiàn)NP和DS的結(jié)果將給出保守的D*值和滅菌劑量。如果CD*＞15，DD*的算術(shù)平均值和產(chǎn)品單元的最小劑量小于D*的90%或小于D*減去1.0kGy，以較小者為準(zhǔn)，則可重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果該平均值不小于D*的90%或不小于D*減去1.0kGy，以較小者為準(zhǔn)，則應(yīng)調(diào)查出現(xiàn)15次以上無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性的原因，采取糾正措施，并重新確定D*。8.2.5步驟4：結(jié)果的解釋從本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果獲得FNP：a)如果CD*≤2,FNP=DD*；b)如果2＜CD*＜10,FNP=DD*+2.0kGy；c)如果9＜CD*＜16,FNP=DD*+4.0kGy；或d)如果CD*＞15,應(yīng)分析原因，采取糾正措施，重新確定D*。8.2.6步驟5：建立滅菌劑量8.2.6.1依據(jù)FFP和FNP的不同，使用公式（3）或（4），由FFP和FNP值確定DS當(dāng)(FNP–FFP)＜10kGy，使用當(dāng)(FNP–FFP)≥10kGy，使用8.2.6.2用公式（5）建立D**GB/T18280.2—XXXX8.2.6.3用公式（6）計(jì)算滅菌劑量式中：D**——提供10-2SAL的最終估計(jì)劑量；SAL——產(chǎn)品預(yù)先選定的無(wú)菌保證水平；SIP——用于測(cè)定D**和DS使用的產(chǎn)品份額（樣品份額）；DS——?dú)?0%經(jīng)過(guò)DD*輻照后存活下來(lái)的微生物的估計(jì)劑量。劑量計(jì)算數(shù)據(jù)應(yīng)保留到小數(shù)點(diǎn)后一位，滅菌劑量可以修約到小數(shù)點(diǎn)后一位（使用標(biāo)準(zhǔn)修約程序）。8.3方法2B的程序8.3.1總則8.3.1.1在使用方法2B時(shí)，應(yīng)滿足3點(diǎn)要求：a)使用完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)；b)用任何增量劑量輻照后，觀察到的無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性數(shù)不得超過(guò)14個(gè)；c)FNP不超過(guò)5.5kGy。8.3.1.2使用方法2B有以下五個(gè)步驟。注：實(shí)例見(jiàn)11.2.4。8.3.2步驟1：選擇SAL和獲得樣品8.3.2.1記錄產(chǎn)品預(yù)期使用的SAL。8.3.2.2依據(jù)5.1和5.3，從3個(gè)獨(dú)立生產(chǎn)批中每批選擇260件產(chǎn)品單元。8.3.3步驟2：實(shí)施增量劑量試驗(yàn)8.3.3.1總則8.3.3.1.1對(duì)3批產(chǎn)品的每一批，用一個(gè)劑量系列中的每一個(gè)劑量輻照20個(gè)產(chǎn)品單元，一個(gè)劑量系列至少有8個(gè)劑量，從1kGy開(kāi)始，以1kGy的標(biāo)稱增量增加。對(duì)于1kGy的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大劑量不得超過(guò)1.2kGy。對(duì)于其他的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大劑量不得超過(guò)標(biāo)稱增量劑量的10%或0.5kGy，以較大者為準(zhǔn)。對(duì)于1kGy的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于0.8kGy。對(duì)于其他的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于標(biāo)稱增量劑量的90%，或標(biāo)稱增量劑量減去0.5kGy，以較小者為準(zhǔn)。測(cè)定每一個(gè)增量劑量(見(jiàn)5.5)。如果對(duì)于1kGy的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大劑量超過(guò)1.2kGy。對(duì)于其他的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大劑量超過(guò)標(biāo)稱增量劑量的10%或0.5kGy（以較大者為準(zhǔn)），則應(yīng)以特定的增量劑量對(duì)另外20個(gè)產(chǎn)品單元進(jìn)行輻照。GB/T18280.2—XXXX如果對(duì)于1kGy的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于0.8kGy。對(duì)于其他的增量劑量，產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于標(biāo)稱增量劑量的90%或標(biāo)稱增量劑量減去0.5kGy（以較小者為準(zhǔn)），則應(yīng)以特定的增量劑量對(duì)另外20個(gè)產(chǎn)品單元進(jìn)行輻照。8.3.3.1.2分別對(duì)每個(gè)輻照后的產(chǎn)品單元進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1并記錄每個(gè)增量劑量下發(fā)現(xiàn)的無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性數(shù)。8.3.3.1.3從該試驗(yàn)結(jié)果中獲得下列數(shù)據(jù)：a)A和FFP(見(jiàn)8.3.3.2)；b)D*(見(jiàn)8.3.3.3)；8.3.3.2A和FFP8.3.3.2.1從3個(gè)生產(chǎn)批中的每一批的增量劑量系列中，確定20個(gè)無(wú)菌試驗(yàn)中至少有1個(gè)陰性的最低劑量。指定這個(gè)劑量為某批產(chǎn)品的ffp，并找出3個(gè)ffp的中值。如果2批或者3批產(chǎn)品有同樣的ffp，選擇陽(yáng)性數(shù)較高或最高的批的劑量為中值ffp。8.3.3.2.2用中值ffp的無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)，查表8，記錄A值。表8在中值ffp時(shí)不同無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)對(duì)應(yīng)的A值（方法2B）A（kGy）A（kGy）765439281注：計(jì)算A值見(jiàn)公式(7)式中的n是無(wú)菌試驗(yàn)陰性數(shù)(見(jiàn)參考文獻(xiàn))8.3.3.2.3由公式（2）計(jì)算FFP，見(jiàn)8.2.3.2.3。8.3.3.3D*8.3.3.3.1對(duì)于3批產(chǎn)品中的每一批，用以下任意方法確定d*：a)找出所有無(wú)菌試驗(yàn)均陰性的兩個(gè)連續(xù)劑量中較低的劑量，在隨后的增量劑量實(shí)驗(yàn)系列中陽(yáng)性不得多于1，或b)找出20個(gè)無(wú)菌試驗(yàn)中出現(xiàn)一個(gè)陽(yáng)性的劑量，緊接在該劑量前有且僅有1個(gè)增量劑量的無(wú)菌試驗(yàn)均為陰性，其后全為陰性。GB/T18280.2—XXXX8.3.3.3.2如果三批中的任何一批都不能滿足8.3.3.3.1a）或b）的標(biāo)準(zhǔn)，增量劑量試驗(yàn)無(wú)效。在這種情況下，在對(duì)實(shí)驗(yàn)方法做了調(diào)查并實(shí)施了糾正措施的前提下，可以重復(fù)增量劑量試驗(yàn)。8.3.3.3.3規(guī)定D*如下：a)若最高批d*超過(guò)中間批d*＜5kGy,則中間批d*就成為D*，或b)若最高批d*超過(guò)中間批d*≥5kGy，則最高批d*就成為D*。8.3.3.4CD*批找出d*＝D*的批次并將其標(biāo)定為CD*批。如果一個(gè)以上的批d*=D*，則隨機(jī)選定這些批中的任何一批為CD*批。保留CD*批的產(chǎn)品單元，用于方法2B的步驟3中。從3批中保留的產(chǎn)品應(yīng)考慮到產(chǎn)品支持微生物生長(zhǎng)的能力。如有必要，第4批產(chǎn)品可以作為CD*批。8.3.4步驟3：實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)8.3.4.1用D*輻照CD*批的100個(gè)產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元的最大劑量不得超過(guò)D*的10%或1.0kGy，以較大者為準(zhǔn)。產(chǎn)品單元的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于D*的90%，或D*減去1.0kGy，以較小者為準(zhǔn)。測(cè)定實(shí)施劑量（見(jiàn)5.5），將最大劑量指定為DD*。注：與劑量上限和下限相關(guān)的措施取決于C8.3.4.2分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。定義陽(yáng)性數(shù)注1：CD用于確定FNP（見(jiàn)8.3.5）和DS（見(jiàn)8如果CD*=0，DD*超過(guò)D*的10%或1.0kGy，以較大者為準(zhǔn)，則應(yīng)重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。如果CD*為1～15，且DD*超過(guò)D*的10%或1.0kGy，以較大者為準(zhǔn)，則無(wú)需重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。注2：然而，重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)，可以獲得低于最初發(fā)現(xiàn)的DD值，繼而給出較低的FNP注3：1～15的CD*值與DD*提供了達(dá)到），F(xiàn)NP和DS的結(jié)果將給出保守的D*值和滅菌劑量。如果CD*＞15，DD*的算術(shù)平均值和產(chǎn)品單元的最小劑量小于D*的90%或小于D*減去1.0kGy，以較小者為準(zhǔn)，則可重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。如果該平均值不小于D*的90%或不小于D*減去1.0kGy，以較小者為準(zhǔn)，則應(yīng)調(diào)查出現(xiàn)15次以上無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性的原因，采取糾正措施，并重新確定D*。8.3.5步驟4：結(jié)果的解釋從本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果獲得FNP：a)如果CD*≤2,FNP=DD*；b)如果2＜CD*＜10,FNP=DD*+2.0kGy，c)如果9＜CD*＜16,FNP=DD*+4.0kGy或d)如果CD*＞15,應(yīng)分析原因，采取糾正措施，重新確定D*。8.3.6步驟5：建立滅菌劑量8.3.6.1使用公式（8），由FFP和FNP值確定DSGB/T18280.2—XXXX8.3.6.2用公式（5）建立D**（見(jiàn)8.2.6.2）。8.3.6.3用公式（9）計(jì)算滅菌劑量式中：D**——提供10-2SAL的最終估計(jì)劑量；SAL——產(chǎn)品預(yù)先選定的無(wú)菌保證水平；DS——?dú)?0%經(jīng)過(guò)DD*輻照后存活下來(lái)的微生物的估計(jì)劑量。劑量計(jì)算數(shù)據(jù)應(yīng)保留到小數(shù)點(diǎn)后一位，滅菌劑量可以修約到小數(shù)點(diǎn)后一位（使用標(biāo)準(zhǔn)修約程序）。9VDmax方法——選定的滅菌劑量的證實(shí)9.1選定的劑量和原理第9章提供了使用VDmax方法證實(shí)15kGy和25kGy滅菌劑量的原理和方法。GB/T31995提供了使用VDmax方法證實(shí)17.5kGy、20kGy、22.5kGy、27.5kGy、30kGy、32.5kGy或35kGy滅菌劑量的原理和方法。從操作上看，證實(shí)選定的滅菌劑量的方法類似于劑量設(shè)定方法1（見(jiàn)第7章需要測(cè)定生物負(fù)載和實(shí)施驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。在實(shí)施證實(shí)中，滅菌前存在于產(chǎn)品中的生物負(fù)載的抗力低于微生物群體的最大輻射抗力是取得SAL10-6滅菌劑量的前提。以SAL10-1的劑量作為驗(yàn)證劑量輻照10個(gè)產(chǎn)品單元，實(shí)施驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。與該SAL對(duì)應(yīng)的劑量（最大驗(yàn)證劑量，VDmax）既體現(xiàn)了生物負(fù)載水平的特點(diǎn)又體現(xiàn)了與之相關(guān)的最大抗力特點(diǎn)。在建立特定生物負(fù)載水平和滅菌劑量的最大抗力中，適當(dāng)考慮SDR的各種抗力的組成部分（見(jiàn)表3后者是方法1的基礎(chǔ)。對(duì)達(dá)到SAL10-6有顯著影響的高抗力的SDR的組成部分，用于定義本證實(shí)方法所依據(jù)的最大抗力。這樣，SDR以及方法1的保守性水平得以保持（見(jiàn)參考文獻(xiàn)[15][16][17]）。在實(shí)踐中，需要測(cè)定平均生物負(fù)載。與這個(gè)生物負(fù)載相關(guān)的VDmax劑量可以從表中讀出。驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)依據(jù)這個(gè)劑量實(shí)施。10個(gè)產(chǎn)品單元或份額暴露于VDmax劑量，并對(duì)每個(gè)產(chǎn)品單元分別進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)。如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中不超過(guò)一個(gè)陽(yáng)性，預(yù)選擇的滅菌劑量就被證實(shí)了。GB18280本文件給出的VDmax方法是用于選擇滅菌劑量25kGy和15kGy的。25kGy的方法可用于平均生物負(fù)載≤1000的產(chǎn)品（見(jiàn)9.2或9.3和表9），15kGy的方法僅用于平均生物負(fù)載≤1.5的產(chǎn)品（見(jiàn)9.4或9.5和表10）。15kGy的VDmax方法提供了方法1之外的另一種用于低生物負(fù)載產(chǎn)品建立滅菌劑量的方法。為了區(qū)別VDmax方法的兩種應(yīng)用及其相關(guān)的驗(yàn)證劑量值，在術(shù)語(yǔ)VDmax中添加了上標(biāo)25或15，例如：VDmax25和VDmax15。注：查看表9中各種平均生物負(fù)載變化水平的VD的值，可看到生物負(fù)載水平與VD值之間的變化關(guān)系，隨著生物負(fù)載增加到80，VD值如預(yù)測(cè)逐漸增加。然而，在生物負(fù)載到達(dá)80時(shí)，VD值最高，對(duì)于再高的生物負(fù)載，相應(yīng)的VD下降。VD15值也出現(xiàn)了類似的先增加后減少的情況（見(jiàn)表10）。這既不是表中錯(cuò)誤的結(jié)果，也不是VD值計(jì)算錯(cuò)誤的結(jié)果。這是由于VD方法與方法1有同樣的保守度的必然結(jié)果（見(jiàn)參考文獻(xiàn)）。9.2多個(gè)生產(chǎn)批使用VDmax25的程序9.2.1總則9.2.1.1這個(gè)方法僅用于平均生物負(fù)載≤1000的產(chǎn)品。注：三批的平均生物負(fù)載值（見(jiàn)9.2.3.2）均應(yīng)≤1000。GB/T18280.2—XXXX9.2.1.2使用VDmax25，產(chǎn)品的平均生物負(fù)載≤0.9，根據(jù)表1，使用完整的產(chǎn)品。而當(dāng)平均生物負(fù)載>0.9時(shí),可以使用SIP（見(jiàn)5.2.5）。9.2.1.3使用VDmax25有以下五個(gè)步驟。注：實(shí)例見(jiàn)11.3。9.2.2步驟1：獲得樣品依據(jù)5.1、5.2和5.3，從3個(gè)獨(dú)立的產(chǎn)品批中的每一批選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。注：需要額外的產(chǎn)品來(lái)驗(yàn)證SIP＜1.0的充分性（見(jiàn)5.2.5）。9.2.3步驟2：測(cè)定平均生物負(fù)載9.2.3.1在測(cè)定生物負(fù)載中使用修正系數(shù)（見(jiàn)GB/T19973.1）。9.2.3.2測(cè)定所選擇的每一個(gè)產(chǎn)品單元中的生物負(fù)載并計(jì)算：a)三批中的每一批產(chǎn)品的平均生物負(fù)載（批平均生物負(fù)載）；b)所有選定的產(chǎn)品單元的平均生物負(fù)載（總平均生物負(fù)載）。注1：生物負(fù)載通常根據(jù)單個(gè)產(chǎn)品單元確定，但當(dāng)生物負(fù)載低（例如10）時(shí)，允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負(fù)載。本指南不適用于不應(yīng)合并的SIP；相反，應(yīng)選擇更大的SIP注2：當(dāng)在生物負(fù)載測(cè)定中未觀察到菌落時(shí)，有時(shí)，這表示為低于檢測(cè)限。在計(jì)算平均生物負(fù)載時(shí)，使用檢測(cè)限作為生物負(fù)載值可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)高估計(jì)。過(guò)高的估計(jì)可能會(huì)影響9.2.3.3比較3個(gè)批平均生物負(fù)載與總平均生物負(fù)載，確定是否有任何一個(gè)批平均生物負(fù)載是總平均生物負(fù)載的兩倍或兩倍以上。9.2.4步驟3：獲得VDmax25使用以下任一項(xiàng)作為平均生物負(fù)載，從表9中獲得SIP=1.0的VDmax25值：a)如果一個(gè)批平均生物負(fù)載是總平均生物負(fù)載的兩倍或兩倍以上，則取最高批平均生物負(fù)載；b)如果每一批平均生物負(fù)載都小于總平均生物負(fù)載的兩倍，則取總平均生物負(fù)載。當(dāng)SIP=1.0，如果表9中沒(méi)有要查的平均生物負(fù)載，使用表中最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值。當(dāng)SIP＜1.0，用SIP平均生物負(fù)載除以SIP得到完整產(chǎn)品(SIP=1.0)的生物負(fù)載。如果表9中沒(méi)有計(jì)算的平均生物負(fù)載，使用表中最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值，確定SIP=1.0的VDmax25值和相應(yīng)的SIP劑量減少因子。注：平均生物負(fù)載≤0.9（見(jiàn)9.2.1.2）的產(chǎn)品不允許使用SIP＜1.0。使用公式（10）計(jì)算SIPVDmax25（見(jiàn)參考文獻(xiàn)[17]）。SIPVDmax25=(SIP=1.0VDmax25)+(SIP劑量減少因子×logSIP) 表9平均生物負(fù)載≤1000的VDmax25和SIP劑量減少因子VDGB/T18280.2—XXXXVDGB/T18280.2—XXXXVDGB/T18280.2—XXXXVD注：如果SIP=1.0VD=0.0kGy,則產(chǎn)品單元不需輻照。不適用；平均生物負(fù)載≤0.9，使用完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)，因此SIP劑量減少因子未9.2.5步驟4：實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)9.2.5.1從單一生產(chǎn)批中選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。完成步驟4需要的10個(gè)產(chǎn)品單元可以選自步驟2中測(cè)定生物負(fù)載的批次之一，也可以選能夠代表常規(guī)生產(chǎn)條件的第4批產(chǎn)品（見(jiàn)5.3）。9.2.5.2用從表9中得到的或用公式10計(jì)算出的VDmax25值，選擇其中適合的一個(gè)，輻照10個(gè)產(chǎn)品單產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過(guò)VDmax25值的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于VDmax25值的90%。測(cè)定實(shí)施劑量（見(jiàn)5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過(guò)了VDmax25值的10%，重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于VDmax25值的90%，可以重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。如果該平均值小于VDmax25值的90%，無(wú)菌試驗(yàn)的結(jié)果是可以接受的（見(jiàn)9.2.6.1），則驗(yàn)證劑量試驗(yàn)不必重9.2.5.3分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。GB/T18280.2—XXXX9.2.6步驟5：結(jié)果的解釋9.2.6.1如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中陽(yáng)性數(shù)不超過(guò)1個(gè)，接受驗(yàn)證，證實(shí)了25kGy可以作為滅菌劑量。9.2.6.2如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中有2個(gè)陽(yáng)性，完成證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)9.2.7）。9.2.6.3如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中有3個(gè)及以上的陽(yáng)性，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受驗(yàn)證。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載確定、不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則需實(shí)施糾正措施,使用另外10個(gè)產(chǎn)品單元重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果由于糾正措施的結(jié)果，平均生物負(fù)載的估計(jì)值發(fā)生變化，則使用與變化后的平均生物負(fù)載相對(duì)應(yīng)的VDmax25值（9.2.4）。如果平均生物負(fù)載的估計(jì)值未發(fā)生變化，使用與未被接受的驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)中相同的VDmax25值。根據(jù)9.2.6解釋重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果不是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載確定、不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，選擇的25kGy滅菌劑量未得到證實(shí)，應(yīng)選擇其他方法建立滅菌劑量（見(jiàn)第6章）。9.2.7證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)9.2.7.1總則實(shí)施證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)9.2.6.2）有以下三個(gè)步驟：9.2.7.2步驟1：獲得樣品從單一生產(chǎn)批中選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。這10個(gè)產(chǎn)品單元可以選自步驟2中測(cè)定生物負(fù)載的批次之一（見(jiàn)9.2.3也可以選自步驟4中的第4批（見(jiàn)9.2.5或任何一批能夠代表常規(guī)生產(chǎn)條件的產(chǎn)品批（見(jiàn)5.3）。9.2.7.3步驟2：實(shí)施證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)9.2.7.3.1以9.2.4中確定的VDmax25值輻照這些產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過(guò)VDmax25值的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于VDmax25值的90%。測(cè)定實(shí)施劑量（見(jiàn)5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過(guò)了VDmax25值的10%，重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于VDmax25值的90%，可以重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果該平均值小于VDmax25值的90%，無(wú)菌試驗(yàn)的結(jié)果是可以接受的（見(jiàn)9.2.7.4.1），則證實(shí)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)不必重復(fù)。9.2.7.3.2分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。9.2.7.4步驟3：結(jié)果的解釋9.2.7.4.1如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中沒(méi)有陽(yáng)性，原驗(yàn)證劑量試驗(yàn)和證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性總數(shù)為2個(gè)，證實(shí)驗(yàn)證被接受，因此：證實(shí)了25kGy可以作為滅菌劑量。9.2.7.4.2如果無(wú)菌試驗(yàn)中有任何陽(yáng)性出現(xiàn)，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受證實(shí)驗(yàn)證。GB/T18280.2—XXXX如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果是由于實(shí)施了不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則需實(shí)施糾正措施,使用另外10個(gè)產(chǎn)品單元和最初使用的相同的VDmax25值重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。根據(jù)9.2.7.4解釋重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)的結(jié)果。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果不是由于實(shí)施了不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，選擇的25kGy滅菌劑量未得到證實(shí)，應(yīng)選擇其他方法建立滅菌劑量（見(jiàn)第6章）。9.3單一生產(chǎn)批使用VDmax25方法的程序9.3.1原理這個(gè)方法是VDmax25方法的一種應(yīng)用，僅用于預(yù)證實(shí)25kGy作為單一生產(chǎn)批的滅菌劑量。9.3.2總則9.3.2.1這個(gè)方法僅用于平均生物負(fù)載≤1000的產(chǎn)品。9.3.2.2使用VDmax25，產(chǎn)品的平均生物負(fù)載≤0.9，根據(jù)表1，使用完整的產(chǎn)品。而當(dāng)平均生物負(fù)載>0.9時(shí),可以使用SIP（見(jiàn)5.2.5）。9.3.2.3使用VDmax25有以下五個(gè)步驟。9.3.3步驟1：獲得樣品依據(jù)5.1、5.2和5.3，從單一產(chǎn)品批中選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。注：需要額外的產(chǎn)品來(lái)驗(yàn)證SIP＜1.0的充分性（見(jiàn)5.2.5）。9.3.4步驟2：測(cè)定平均生物負(fù)載9.3.4.1在測(cè)定生物負(fù)載中使用修正系數(shù)（見(jiàn)GB/T19973.1）。9.3.4.2測(cè)定所選擇的每一個(gè)產(chǎn)品單元中的生物負(fù)載并計(jì)算平均生物負(fù)載。注1：生物負(fù)載通常根據(jù)單個(gè)產(chǎn)品單元確定，但當(dāng)生物負(fù)載低（例如10）時(shí)，允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定平均生物負(fù)載。本指南不適用于不應(yīng)合并的SIP；相反，應(yīng)選擇更大的SIP（注2：當(dāng)在生物負(fù)載測(cè)定中未觀察到菌落時(shí)，有時(shí)，這表示為低于檢測(cè)限。在計(jì)算平均生物負(fù)載時(shí)，使用檢測(cè)限作為生物負(fù)載值可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)高估計(jì)。過(guò)高的估計(jì)可能會(huì)影響9.3.5步驟3：獲得VDmax25使用平均生物負(fù)載，從表9中獲得SIP=1.0的VDmax25值：當(dāng)SIP=1.0，如果表9中沒(méi)有要查的平均生物負(fù)載，使用表中最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值。當(dāng)SIP＜1.0，用SIP平均生物負(fù)載除以SIP得到完整產(chǎn)品(SIP=1.0)的生物負(fù)載。如果表9中沒(méi)有計(jì)算的平均生物負(fù)載，使用表中最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值，確定SIP=1.0的VDmax25值和相應(yīng)的SIP劑量減少因子。注：平均生物負(fù)載≤0.9（見(jiàn)9.3.2.2）的產(chǎn)品不允許使用SIP＜1.0。使用公式（10）計(jì)算SIPVDmax25（見(jiàn)9.2.4）。9.3.6步驟4：實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)9.3.6.19.3.6.2GB/T18280.2—XXXX從單一產(chǎn)品批中選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。用從表9中得到的或用公式10計(jì)算出的VDmax25值，選擇其中適合的一個(gè)，輻照10個(gè)產(chǎn)品單產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過(guò)VDmax25值的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于VDmax25值的90%。測(cè)定實(shí)施劑量（見(jiàn)5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過(guò)了VDmax25值的10%，重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于VDmax25值的90%，可以重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果該平均值小于VDmax25值的90%，無(wú)菌試驗(yàn)的結(jié)果是可以接受的（見(jiàn)9.3.7.1），則驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)不必重9.3.6.3分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。9.3.7步驟5：結(jié)果的解釋9.3.7.1如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中陽(yáng)性數(shù)不超過(guò)1個(gè)，接受驗(yàn)證，證實(shí)了25kGy可以作為滅菌劑量。9.3.7.2如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中有2個(gè)陽(yáng)性，完成證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)9.3.8）。9.3.7.3如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中有3個(gè)及以上的陽(yáng)性，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受驗(yàn)證。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載確定、不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則需實(shí)施糾正措施，使用另外10個(gè)產(chǎn)品單元重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果由于糾正措施的結(jié)果，平均生物負(fù)載的估計(jì)值發(fā)生變化，則使用與變化后的平均生物負(fù)載相對(duì)應(yīng)的VDmax25值（9.3.5）。如果平均生物負(fù)載的估計(jì)值未發(fā)生變化，使用與未被接受的驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)中相同的VDmax25值。根據(jù)9.3.7解釋重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果不是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載確定、不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，選擇的25kGy滅菌劑量未得到證實(shí)，應(yīng)選擇其他方法建立滅菌劑量（見(jiàn)第6章）。9.3.8證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)9.3.8.1總則實(shí)施證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)9.3.7.2）有以下三個(gè)步驟：9.3.8.2步驟1：獲得樣品從單一生產(chǎn)批中選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。對(duì)單一批次的儲(chǔ)存，應(yīng)考慮產(chǎn)品支持微生物生長(zhǎng)的能力。9.3.8.3步驟2：實(shí)施證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)9.3.8.3.1以9.3.5中確定的VDmax25值輻照這些產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過(guò)VDmax25值的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于VDmax25值的90%。測(cè)定實(shí)施劑量（見(jiàn)5.5）。GB/T18280.2—XXXX如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過(guò)了VDmax25值的10%，重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于VDmax25值的90%，可以重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果該平均值小于VDmax25值的90%，無(wú)菌試驗(yàn)的結(jié)果是可以接受的（見(jiàn)9.3.8.4.1），則證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)不必重復(fù)。9.3.8.3.2分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。9.3.8.4步驟3：結(jié)果的解釋9.3.8.4.1如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中沒(méi)有陽(yáng)性，原驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)和證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性總數(shù)為2個(gè)，證實(shí)驗(yàn)證被接受，因此：證實(shí)了25kGy可以作為滅菌劑量。9.3.8.4.2如果無(wú)菌試驗(yàn)中有任何陽(yáng)性出現(xiàn)，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受證實(shí)驗(yàn)證。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果是由于實(shí)施了不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則需實(shí)施糾正措施,使用另外10個(gè)產(chǎn)品單元和最初使用的相同的VDmax25值重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。根據(jù)9.3.8.4解釋重復(fù)證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果不是由于實(shí)施了不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax25驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，選擇的25kGy滅菌劑量未得到證實(shí)，應(yīng)選擇其他方法建立滅菌劑量（見(jiàn)第6章）。9.4多個(gè)生產(chǎn)批使用VDmax15方法的程序9.4.1總則9.4.1.1這種方法僅用于平均生物負(fù)載≤1.5的產(chǎn)品。注：三批的平均生物負(fù)載值（見(jiàn)9.4.3.2）均應(yīng)≤1.5。9.4.1.2根據(jù)表1，在應(yīng)用VDmax15方法中使用完整的產(chǎn)品（SIP=1.0）。9.4.1.3使用VDmax15有以下五個(gè)步驟。注：實(shí)例見(jiàn)11.3。9.4.2步驟1：獲得樣品依據(jù)5.1和5.3，從3個(gè)獨(dú)立的產(chǎn)品批中的每一批選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。9.4.3步驟2：測(cè)定平均生物負(fù)載9.4.3.1在測(cè)定生物負(fù)載中使用修正系數(shù)（見(jiàn)GB/T19973.1）。9.4.3.2測(cè)定所選擇的每一個(gè)產(chǎn)品單元中的生物負(fù)載并計(jì)算：a)三批中的每一批產(chǎn)品的平均生物負(fù)載（批平均生物負(fù)載）；b)所有選定的產(chǎn)品單元的平均生物負(fù)載（總平均生物負(fù)載）。注1：生物負(fù)載通常根據(jù)單個(gè)產(chǎn)品單元確定，但當(dāng)生物負(fù)載低（例如1.5）時(shí)，允許將10個(gè)產(chǎn)品單元合并以確定注2：當(dāng)在生物負(fù)載測(cè)定中未觀察到菌落時(shí)，有時(shí)，這表示為低于檢測(cè)限。在計(jì)算平均生物負(fù)載時(shí)，使用檢測(cè)限作為生物負(fù)載值可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)高估計(jì)。過(guò)高的估計(jì)可能會(huì)影響GB/T18280.2—XXXX9.4.3.3比較3個(gè)批平均生物負(fù)載與總平均生物負(fù)載，確定是否有任何一個(gè)批平均生物負(fù)載是總平均生物負(fù)載的兩倍或兩倍以上。9.4.4步驟3：獲得VDmax15使用以下任一項(xiàng)作為平均生物負(fù)載，從表10中獲得SIP=1.0的VDmax15值：a)如果一個(gè)或多個(gè)批平均生物負(fù)載是總平均生物負(fù)載的兩倍或兩倍以上，則取最高批平均生物負(fù)載；b)如果每一批平均生物負(fù)載都小于總平均生物負(fù)載的兩倍，則取總平均生物負(fù)載。如果表10中沒(méi)有要查的平均生物負(fù)載，使用表中最接近的且大于平均生物負(fù)載的列表值。表10平均生物負(fù)載≤1.5的VDmax15值VDVD注：如果SIP=1.0VD=0.0kGy，則產(chǎn)品單元不需輻照。9.4.5步驟4：實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)9.4.5.1從單一生產(chǎn)批中選擇10個(gè)產(chǎn)品單元。完成步驟4需要的10個(gè)產(chǎn)品單元可以選自步驟2中測(cè)定生物負(fù)載的批次之一，也可以選能夠代表常規(guī)生產(chǎn)條件的第4批產(chǎn)品（見(jiàn)5.3）。9.4.5.2用從表10中得到VDmax15值，輻照10個(gè)產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過(guò)VDmax15值的10%或0.1kGy，以較大者為準(zhǔn)。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值不得小于VDmax15值的90%。測(cè)定實(shí)施劑量（見(jiàn)5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過(guò)了VDmax15值的10%或0.1kGy，以較大者為準(zhǔn)，重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術(shù)平均值小于VDmax15值的90%，可以重復(fù)驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。如果該平均值小于VDmax15值的90%，無(wú)菌試驗(yàn)的結(jié)果是可以接受的（見(jiàn)9.4.6.1），則驗(yàn)證劑量試驗(yàn)不必重9.4.5.3分別對(duì)輻照后的每個(gè)產(chǎn)品單元實(shí)施無(wú)菌試驗(yàn)（見(jiàn)5.4.1），并記錄陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)。9.4.6步驟5：結(jié)果的解釋GB/T18280.2—XXXX9.4.6.1如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中陽(yáng)性數(shù)不超過(guò)1個(gè)，接受驗(yàn)證，證實(shí)了15kGy可以作為滅菌劑量。9.4.6.2如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中有2個(gè)陽(yáng)性，完成證實(shí)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)9.4.7）。9.4.6.3如果10個(gè)產(chǎn)品單元的無(wú)菌試驗(yàn)中有3個(gè)及以上的陽(yáng)性，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受驗(yàn)證。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載確定、不正確的無(wú)菌試驗(yàn)或不正確的VDmax15驗(yàn)證劑量傳遞，或特定的與生物負(fù)載相關(guān)的原因，則需實(shí)施糾正措施,使用另外10個(gè)產(chǎn)品單元重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)。如果由于糾正措施的結(jié)果，平均生物負(fù)載的估計(jì)值發(fā)生變化，則使用與變化后的平均生物負(fù)載相對(duì)應(yīng)的VDmax15值（9.4.4）。如果平均生物負(fù)載的估計(jì)值未發(fā)生變化，使用與未被接受的驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)中相同的VDmax15值。根據(jù)9.4.6解釋重復(fù)驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如果這些無(wú)菌試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果不是由于實(shí)施了不正確的生物負(fù)載確定