高血壓病的藥物治療進展

關(guān)于高血壓病的藥物治療進展心血管疾?。阂粋€世界性的難題

心血管疾病是全球第一位的死亡原因每年1500萬死亡，占總死亡率的30%1996年，全球冠心病死亡總數(shù)為720萬全球總死亡率的14%工業(yè)化國家總死亡率的三分之一腦血管疾病引起的死亡為460萬全球共有6.9億高血壓患者發(fā)展中國家：預(yù)計心血管死亡增長率為28%WorldHealthReport第2頁,共102頁，星期六，2024年，5月1999年WHO/ISH高血壓血壓水平的定義和分類(mmHg)分類收縮壓舒張壓理想血壓血壓正常正常高值<120<130130-139<80<8585-89Ⅰ級高血壓（“輕度”）亞組：臨界高血壓Ⅱ級高血壓（“中度”）Ⅲ級高血壓（“重度”）期140-159140-149160-179≥18090-9990-94100-109≥110單純收縮期高血壓亞組：臨界收縮期高血壓≥140140-149<90<90第3頁,共102頁，星期六，2024年，5月心血管危險水平分層 血壓(mmHg) 1級 2級 3級

SBP140

159或 SBP160

179或 SBP≥180或

DBP90

99 DBP100

109 DBP≥110I 無其它危險因素 低危 中危 高危II 1

2個危險因素 中危 中危 很高危III ≥3個危險因素 高危 高危 很高危 或靶器官損害或糖尿病IV 并存臨床情況 很高危 很高危 很高危其它危險因素和病史第4頁,共102頁，星期六，2024年，5月危險性分層的絕對危險與降壓治療的絕對效益危險性分層 絕對危險 降壓治療絕對效益

(10年內(nèi)CVD事件) (每治療1000病人年預(yù)防CVD事件數(shù)) ↓10/5mmHg ↓20/10mmHg低危 <15% <5 <9 中危 15-20% 5-7 8-11高危 20-30% 7-10 11-17很高危 >30% >10 >17第5頁,共102頁，星期六，2024年，5月直接危害（血壓很高）發(fā)展至高血壓危象間接危害（血壓升高）心、腦、腎、外周血管損害高血壓的主要危害第6頁,共102頁，星期六，2024年，5月可歸因于高血壓的疾病高血壓主動脈瘤破裂下肢壞疽心衰左室肥厚心肌梗塞高血壓性腦病冠心病腦出血子癇、先兆子癇卒中失明慢性腎病第7頁,共102頁，星期六，2024年，5月過去20余年，高血壓防治研究取得巨大成績，但高血壓引起的腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和腎功能衰竭未見明顯減少，其主要原因是人們對高血壓沒有早期發(fā)現(xiàn)，對危害性認(rèn)識不足，對高血壓和合并其他危險因素控制治療不及時、不規(guī)范。第8頁,共102頁，星期六，2024年，5月

中美兩國高血壓知曉率、治療率和控制率的比較美國NHANESⅠ1976-80美國NHANESⅡ1988-91中國高血壓調(diào)查1991知曉率51%73%27%治療率31%55%12%控制率10%29%3%血壓>=140/90mmHg.或兩周內(nèi)服用降壓藥。美國資料為18-74歲人群，中國資料為18歲以上人群，資料來源：JNCⅥ：陶壽淇等，中國高血壓雜志1995第9頁,共102頁，星期六，2024年，5月血壓控制目標(biāo)（WHO/ISH，1999）青年，中年，糖尿病患者<130/85mmHg老年<140/90mmHg腎臟損害患者<125/75mmHg第10頁,共102頁，星期六，2024年，5月

藥物治療高血壓的共同點是降低血壓，它對輕、中度或重度高血壓，都有預(yù)防心血管病的作用，并能降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，防止腦卒中、冠心病、心肌梗塞、心力衰竭和腎病的發(fā)生和發(fā)展。

第11頁,共102頁，星期六，2024年，5月

常用的抗高血壓藥物

一利尿劑二β-腎上腺素能受體阻滯劑（β-受體阻滯劑）三鈣通道阻滯劑（CCB）四血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）五血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）六a1受體阻滯劑上述藥物應(yīng)用都有降壓、減少并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量、降低心腦血管發(fā)生率和死亡率的益處。第12頁,共102頁，星期六，2024年，5月利尿劑

1大劑量長期應(yīng)用氫氯噻嗪，會影響血脂，糖與電解質(zhì)代謝。小劑量可避免低血鉀、糖耐量下降和心律失常。2呋喃苯胺僅用于腎功能衰竭合并高血壓。3保鉀利尿劑主要用于如原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓或與噻嗪類輔用以減少鉀的排出。4近年來發(fā)現(xiàn)醛固酮受體拮抗劑（如安體舒通）有抑制心肌間質(zhì)纖維化的作用。第13頁,共102頁，星期六，2024年，5月吲噠帕胺

為廣泛使用的利尿劑，有良好的降壓效應(yīng)，較少的代謝副作用。

小劑量不引起血脂異常。減少靶器官損害發(fā)生率，逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。吲噠帕胺片2.5mg~5mg/日吲噠帕胺緩釋片，每片1.5mg日1.5mg第14頁,共102頁，星期六，2024年，5月表1臨床降壓治療的常用利尿劑

利尿劑類型常用劑量高峰時間(h)持續(xù)時間(h)適應(yīng)癥禁忌癥雙氫克尿塞12.5-25mg,qd4-612-24輕、中度高血壓或中、重度高血壓聯(lián)合治療糖尿病，高尿酸血癥，原發(fā)性醛固酮增多癥吲噠帕胺1.25-2.5mg,qd

18-24同噻嗪類利尿劑副作用比噻嗪類小第15頁,共102頁，星期六，2024年，5月利尿劑類型常用劑量高峰時間(h)持續(xù)時間(h)適應(yīng)癥禁忌癥速尿

20-80mg,2-3次/d2-46-8腎衰合并高血壓高尿酸血癥，原發(fā)性醛固酮增多癥氨苯喋啶50-100mg1-2次/d2-46-8鹽皮質(zhì)激素增多高血壓，與雙克合用高血鉀或腎功能不良者安體舒通25mg2-4次/d24-4848-72同上

第16頁,共102頁，星期六，2024年，5月β-受體阻滯劑

它的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是20世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上重大進展之一。是最常用的降壓藥之一。降壓作用機制（1）減低心排血量（2）抑制腎素的釋放，（3）減少正腎上腺素從交感神經(jīng)原的釋放（4）降低血管運動中樞的興奮性。第17頁,共102頁，星期六，2024年，5月β-受體阻滯劑適應(yīng)癥非選擇性和選擇性β-受體阻滯劑均有降壓作用，包括治療輕中型高血壓；對伴有陣發(fā)性房性心動過速及心率增快的高血壓、高血壓伴心絞痛、心梗、或合并甲亢、偏頭痛和術(shù)前高血壓均有很好治療效果。亦可治療心衰，但用法與降壓的用法不同，應(yīng)加注意。第18頁,共102頁，星期六，2024年，5月表2部分β受體阻滯劑的藥理特點+增加，—：減低，0：無反應(yīng)

藥名商品名β1選擇性內(nèi)源性交感神經(jīng)活性α受體阻滯脂溶性日量mg阿替洛爾氨酰心安++———25-100比索洛爾康可++0—++2.5-10拉貝洛爾

—+++++200-1200美托洛爾倍它樂克++——+++50-200普萘洛爾心得安———+++40-480第19頁,共102頁，星期六，2024年，5月β-受體阻滯劑副作用包括乏力，失眠，多夢，壓抑感，性功能低下，支氣管痙攣，心動過緩，皮炎，消化道癥狀，停藥反跳，甘油三脂增高。腎衰、慢性心衰、糖尿病、高血脂、周圍血管病變慎用。慢性阻塞性肺部疾病、心臟傳導(dǎo)阻滯、哮喘者禁用。第20頁,共102頁，星期六，2024年，5月利尿劑和β受體阻滯劑治療高血壓臨床研究：

STOP（瑞典老年高血壓研究）：1993年公布，入選1627位年齡70-84歲，血壓≥180/90mmHg或DBP>105mmHg病人。血壓>230/120mmHg，直立性低血壓，心?；蚪€月發(fā)生中風(fēng)者不入選。隨機分為積極治療組，分別應(yīng)用阿替洛爾50mg/天；或雙克25mg/天加阿米洛利2.5mg/天；或美托洛爾100mg/天；或吲哚洛爾5mg/天與安慰劑對照觀察，治療二個月后血>160/95mmHg,在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用利尿劑，隨訪1-4年。第21頁,共102頁，星期六，2024年，5月

STOP研究顯示：積極治療組心肌梗死下降13%，中風(fēng)下降44%，總死亡率下降43%，所有的事件下降40%，大部分病人需要聯(lián)合用藥才能滿意控制血壓在160/90mmhg以下。結(jié)論：對70-84歲高血壓病人行抗高血壓藥物（β受體阻滯劑和利尿劑）治療可減少心腦血管病的發(fā)生率和死亡率。第22頁,共102頁，星期六，2024年，5月

MRC(醫(yī)學(xué)研究會老年高血壓治療研究）：

1992年公布，入選4396人，年齡65-74歲，血壓160-209/<115mmHg。凡正在治療病人，或繼發(fā)性高血壓，近三個月發(fā)生心衰、心絞痛、心梗、中風(fēng)、腎功能下降、糖尿病、哮喘等病人不入選。隨機分為積極治療組，用阿米洛利2.5mg加雙克25mg/天，或阿替洛爾50mg/天，與安慰劑對照，平均治療觀察5-8年。第23頁,共102頁，星期六，2024年，5月治療三個月后，利尿劑降壓效果比阿替洛爾好，阿替洛爾組多數(shù)需要加用其他藥物才能達到目標(biāo)血壓。積極治療組中風(fēng)下降31%，冠心病下降41%，所有心血管事件下降35%。結(jié)論：老年高血壓病人應(yīng)用利尿劑加阿替洛爾治療，在減少中風(fēng)和冠心病事件方面比單用阿替洛爾好。第24頁,共102頁，星期六，2024年，5月鈣通道阻滯劑亦稱鈣離子拮抗劑或鈣內(nèi)流阻滯劑。其作用是阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子進入細(xì)胞的細(xì)胞膜離子通道，減低心肌細(xì)胞的收縮性，直接舒張血管平滑肌，促進冠狀動脈和周圍動脈擴張，成為治療缺血性心臟病，肥厚性心肌病及有些心律失常的基礎(chǔ)。第25頁,共102頁，星期六，2024年，5月由于CCB能使用周圍血管血管擴張，廣泛應(yīng)用于治療各種程度高血壓，尤其是老年性高血壓或高血壓合并心絞痛等，為一線抗高血壓藥物。早期是短效制劑，近年來出現(xiàn)緩釋制劑和控釋制劑。每日僅服一次，增加了患者的順應(yīng)性，減少藥物負(fù)反應(yīng)，提高降壓效果和穩(wěn)定性。第26頁,共102頁，星期六，2024年，5月目前常用于降壓作用的CCB有三類：分別以硝苯地平（二氫吡啶類），維拉帕米（苯烷類）和硫氮卓酮（苯噻氮唑類）為代表。后兩類有負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用。第27頁,共102頁，星期六，2024年，5月表3各類鈣拮抗劑的藥理作用劑型心率S—A傳導(dǎo)A—V傳導(dǎo)心肌收縮力動脈血管擴張心排出量冠脈血流心肌氧耗硝苯地平硝苯地平GITS氨氯地平第28頁,共102頁，星期六，2024年，5月劑型心率S—A傳導(dǎo)A—V傳導(dǎo)心肌收縮力動脈血管擴張心排出量冠脈血流心肌氧耗非洛地平維拉帕米

地爾硫卓

第29頁,共102頁，星期六，2024年，5月表4各型CCB的藥代動力學(xué)和口服后療效出現(xiàn)時間

劑型吸收(%)生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)血漿半衰期(h)達高峰血漿濃度時間(h)作用出現(xiàn)時間(口服)硝苯地平>906590≈50.5<20min硝苯地平GITS>9085>903.8—16.96—平臺2h氨氯地平>9060—65>9535—456—1290—120min第30頁,共102頁，星期六，2024年，5月劑型吸收(%)生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)血漿半衰期(h)達高峰血漿濃度時間(h)作用出現(xiàn)時間(口服)非洛地平>9015—25>9915.1±2.62.5—52—5h維拉帕米>9010—20908±61.—2<30min維拉帕米SR>9010—20904.5—121—2<30min地爾硫卓>9035—60784.1—5.6

<30min第31頁,共102頁，星期六，2024年，5月鈣通道阻滯劑副作用偶有頭痛，皮膚發(fā)紅和發(fā)熱，心悸，脈搏加速，踝部及腳部水腫，尿頻、胃腸不適，惡心、腹瀉，皮膚騷癢，肌肉酸痛，頭暈。第32頁,共102頁，星期六，2024年，5月對短效的二氫吡啶類CCB，尤其是短效的硝苯地平單一用藥可以誘發(fā)交感神經(jīng)激活，導(dǎo)致反射性的心跳加快效應(yīng)及血壓增高，故對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死禁用。有心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類鈣拮抗劑。第33頁,共102頁，星期六，2024年，5月CCB的幾個臨床研究STONE研究：入選1632例60—70歲的老年高血壓病人，隨機分治療組服用硝苯地平20mg/d，如血壓控制不好，可增至60mg/d，對照組使用安慰劑，試驗期間有必要可加用卡托普利和/或氫氯噻嗪。平均隨訪36個月。第34頁,共102頁，星期六，2024年，5月STONE研究結(jié)果：治療組各種事件（包括腦卒中、心衰、尿毒癥、MI、心絞痛、嚴(yán)重心律失常、死亡等）發(fā)生數(shù)（43例）均顯示少于對照組（66例，P＜0.001），反映硝苯地平有預(yù)防老年高血壓合并癥的作用。第35頁,共102頁，星期六，2024年，5月CASTEL研究（老年心血管研究）研究對象為655名高血壓患者及1404名正常血壓者，年齡均在65歲以上。高血壓患者隨機分為特殊治療組（可使用可樂定、硝苯地平或阿替洛爾，分別與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥）351人，自由治療組（采用一般治療），正常血壓組不給予任何治療。平均隨訪7年。第36頁,共102頁，星期六，2024年，5月CASTEL研究結(jié)果

特殊治療組、自由治療組和正常血壓組7年總死亡率分別為22.5%、34.9%、24.2%，心血管死亡率分別為12.2%、23.7%、12.0%，反映抗血壓治療可降低老年高血壓患者的死亡率，且聯(lián)合應(yīng)用降壓藥療效更顯著。第37頁,共102頁，星期六，2024年，5月Syst—China研究

入選2130例60—70歲老年收縮期高血壓患者，隨機分治療組1110人，安慰劑組1020人，治療組給予尼群地平10—40mg/d，如有必要加用卡托普利12.5—50mg/d，和雙克12.5—50mg/d，隨訪3—5年。第38頁,共102頁，星期六，2024年，5月Syst—China研究結(jié)果：降壓治療降低總死亡率39%，降低心血管死亡率39%，降低腦卒中死亡58%，表明鈣拮抗劑能顯著降低老年收縮期高血壓并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，特別是致死性腦卒中均有顯著的降低。第39頁,共102頁，星期六，2024年，5月Syst—Euro研究：入選4695例60歲以上老年收縮期高血壓患者（坐位血壓160—219/＞95mmHg），隨機分治療組2398人，安慰劑組2297人，治療組用尼群地平10—40mg/d，如有必要加用依那普利5—20mg/d，和雙克12.5—25mg/d，目標(biāo)收縮壓下降≥20mmHg（收縮壓值降至150mmHg以下），隨訪二年。第40頁,共102頁，星期六，2024年，5月Syst—Euro研究結(jié)果：總心血管事件發(fā)生率減少31%，治療組心血管死亡率有輕度下降，表明由二氫吡啶鈣拮抗劑尼群地平開始的階梯治療，可改善老年單純收縮期患者的預(yù)后。第41頁,共102頁，星期六，2024年，5月HOT研究：入選19193例年齡在50—80歲舒張壓在100—115mmHg的高血壓病人，隨機分成目標(biāo)舒張壓80mmHg、85mmHg和90mmHg三組，所有病人服用非洛地平5mg/d。根據(jù)病情可增用ACEI或β-阻滯劑。半數(shù)患者用阿斯匹林75mg/d，其他用安慰劑，隨訪3.3—4.9年。

第42頁,共102頁，星期六，2024年，5月HOT研究結(jié)果：隨著舒張壓的降低，所有心肌梗死的發(fā)病率也越來越低。主要的心血管病都隨之降低。當(dāng)平均舒張壓達到83mmHg，平均收縮壓達到139mmHg時，主要心血管疾病的風(fēng)險降低到最小，舒張壓和收縮壓進一步降低不會引起主要心血管疾病數(shù)量增加。非洛地平對大多數(shù)患者的血壓能很好控制，耐受性和順應(yīng)性良好。第43頁,共102頁，星期六，2024年，5月HOT研究結(jié)果：與安慰劑組相比，小劑量阿斯匹林（75mg/d）組主要心血管疾病和所有心肌梗死發(fā)病率顯著減少，中風(fēng)發(fā)生率沒有增加。第44頁,共102頁，星期六，2024年，5月PREVENT研究：入選825名有癥狀的冠心病患者，隨機、雙盲、安慰劑對照，治療組加用氨氯地平5—10mg/d，隨訪36個月，行定量冠狀動脈造影（QCA）及行B型超聲觀察用氨氯地平治療前后頸動脈、冠狀動脈和粥樣硬化變化情況。第45頁,共102頁，星期六，2024年，5月PREVENT研究結(jié)果：加用氨氯地平治療，每100名患者中臨床事件減少28%?？娠@著延緩頸動脈粥樣硬化的進展。心血管事件顯著減少。第46頁,共102頁，星期六，2024年，5月血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是高血壓和心血管病治療的一個重要里程碑。ACEI不僅會抑制循環(huán)的而且包括抑制組織的RAS，減少醛固酮分泌，阻止水鈉潴留，降低交感神經(jīng)活性，糾正組織不良的重塑（Remodeling），恢復(fù)血管壁的結(jié)構(gòu)和功能，使舒血管物質(zhì)NO等增加。第47頁,共102頁，星期六，2024年，5月圖1腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的作用部位血管緊張素原①腎上原素能阻滯劑②腎素抑制劑

腎小球致密斑腎素③轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素I血管緊張素II

血管收縮醛固酮合成鈉潴留

血壓反饋第48頁,共102頁，星期六，2024年，5月表5血管緊張素II的主要作用血流動力學(xué)：（1）

收縮阻力血管與靜脈，升高血壓（2）

腎血流的重新分配和使出球小動脈收縮神經(jīng)系統(tǒng)與腎上腺：（1）

激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，包括中樞和周圍（2）

加壓素的釋放（3）誘發(fā)口渴（4）

醛固酮的合成細(xì)胞生長，有絲分裂，移動和蛋白質(zhì)的合成（1）

心肌與血管平滑肌細(xì)胞的肥大（2）

增加肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成（3）

增加膠原與其他間質(zhì)蛋白質(zhì)的合成（4）

細(xì)胞增生（有絲分裂）（5）

平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜移動第49頁,共102頁，星期六，2024年，5月表6ACEI的降壓機制1抑制循環(huán)腎素-血管緊張素系統(tǒng)2抑制組織與血管局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)3

減少交感神經(jīng)末梢正腎素的釋放4

減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素5

增加緩激肽和擴血管性前列腺素的形成6降低醛固酮分泌和（或）增加腎血流使鈉潴留減少第50頁,共102頁，星期六，2024年，5月

表7ACEI的特定適應(yīng)癥高血壓伴左心室肥厚左心室功能不全或心力衰竭心肌梗死后和重塑過程糖尿病伴微白蛋白尿高血壓合并：周圍血管病或雷諾現(xiàn)象慢懷阻塞性氣道病抑郁癥硬皮病性高血壓危象透析拮抗的腎性高血壓第51頁,共102頁，星期六，2024年，5月表8常用ACEI的藥代學(xué)，藥效學(xué)

特點和常用劑量

藥名峰值時間消除半衰期消除途徑每日劑量作用持續(xù)時間谷/峰比值（h）（h）mg/天（h）（%）洛汀新（苯那普利）1.521腎+肝5-202410-40開搏通（卡托普利）*1.02.0腎12.5-1008-120-40抑平舒（西那普利）4.04.0腎+腸2.5-524---悅寧定（依那普利）4.011.0腎5-2012-1850-80蒙諾（福辛普利）3.012.0腎+肝+腸5-4012-50-80*每日兩次服藥，其余均為每日一次服藥。

第52頁,共102頁，星期六，2024年，5月

藥名峰值時間消除半衰期消除途徑每日劑量作用持續(xù)時間谷/峰比值

（h）mg/天（h）（%）

捷賜瑞（賴諾普利）7.013.0腎10-8018-2440-70雅施達（培朵普利）4.09.0腎4-82430瑞泰（雷米普利）3.012.0腎2.5-10>2440-50達爽（咪達普利）5-10第53頁,共102頁，星期六，2024年，5月表9ACEI的禁忌證和應(yīng)注意問題有嚴(yán)重鈉丟失或容量不足狀態(tài)

心排出量固定的狀態(tài)：重度主動脈瓣或二尖瓣狹窄縮狹性心包炎重度心力衰竭腎血管性高血壓,特別是雙側(cè)動脈狹窄的患者未明原因的腎功能不全妊娠期婦女有血管雜音的老年高血壓服用非激素類消炎劑的腎功能不全患者第54頁,共102頁，星期六，2024年，5月

ACEI副作用

干咳、皮疹、面部潮紅或蒼白，四肢、面部、口腔粘膜水腫，味覺減退，胃腸道癥狀，少尿，無尿，肌肉酸痛或痙攣，高鉀、蛋白尿等。雙腎動脈狹窄及妊娠時禁用。當(dāng)肌酐>3mg慎用。第55頁,共102頁，星期六，2024年，5月Hope心臟后果預(yù)防評價入選病人9541，年齡≥55歲，既往有心臟事件如MI、UAP、CABG/PTCA、中風(fēng)高危病人、糖尿病伴一個危險因素（如高血壓、高膽固醇、吸煙、微蛋白尿）。而EF低于40%，用過ACEI不入選。雷米普利10mg/片，維生素E(400IU/d)與安慰劑對照，隨訪4-6年。雷米普利組主要事件發(fā)生率下降22%，其中心血管病事件下降25%、心梗下降20%、中風(fēng)下降32%。提示雷米普利對心血管高危病人的保護作用是獨立于降壓機制以外的，這是世界上心血管病治療中的重大發(fā)現(xiàn)之一。

第56頁,共102頁，星期六，2024年，5月PROGRESS研究：

雅施達與鈉催離治療高血壓、腦卒中、預(yù)防再卒中研究。入選過去5年有腦血管病（包括腦出血、缺血性腦卒中、TIA）或有或無高血壓病人3051例，應(yīng)用雅施達4mg/天或加用鈉催離2.5mg，與年齡、性別、血壓、腦血管病相匹配病人3054作對照組，隨訪5年。第57頁,共102頁，星期六，2024年，5月PROGRESS:腦卒中危險下降

隨訪時間（年）發(fā)生事件患者的比例安慰劑組治療組危險下降28%(95%的可信限17-38%)P<0.0001Lancet2001;358:1033-410.200.150.100.050.001234第58頁,共102頁，星期六，2024年，5月血管緊張素II受體拮抗劑

ARB是新開發(fā)的一類抗高血壓藥物。它與ACEI不同。ACEI可造成緩激肽聚集，它只能部分阻滯AngII形成。AngII主要的生理和藥理作用是通過血管緊張素II受體介導(dǎo)的。第59頁,共102頁，星期六，2024年，5月

血管緊張素II受體可分為AT1和AT2，AT3，AT4四種，目前了解較多的是AT1和AT2。AT1的作用包括：平滑肌收縮，醛固酮釋放，精氨酸加壓素釋放，調(diào)節(jié)體液與促進細(xì)胞增殖。AT2受體與磷酸酪酸酶偶聯(lián)，其介導(dǎo)功能與AT1相反第60頁,共102頁，星期六，2024年，5月ARB適應(yīng)癥主要用于治療高血壓。逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和血管重塑等效應(yīng)治療心衰，保護腎功能，不引起水鈉潴留，對心率，血糖，血脂無影響。很少引起干咳。第61頁,共102頁，星期六，2024年，5月

最近研究表明，ARB可能通過雙重的作用機制發(fā)揮其有益效應(yīng)，選擇性阻滯AT1受體，使循環(huán)中AngII濃度增加，刺激AT2受體，從而增強AT2受體的生理效應(yīng)：抑制增殖，促進分化，誘導(dǎo)凋亡，刺激NO生成，血管擴張和利鈉作用。第62頁,共102頁，星期六，2024年，5月ARB常用制劑：

（1）諾沙坦（柯素亞）50mg/日（2）纈沙坦（代文）80mg/日（3）依貝沙坦(吉加）150-300mg/日（4）替米沙坦40mg/日應(yīng)用上述藥物應(yīng)注意高鉀。

第63頁,共102頁，星期六，2024年，5月沙坦類的幾個循證醫(yī)學(xué)

臨床試驗ELITEII研究：氯沙坦心力衰竭生存研究是一項涉及46個國家的多中心、雙盲、隨機、平行研究，入選年齡＞60歲，EF≤40%，已接受常規(guī)治療的心衰病人3152人，隨機分入卡托普利組（1574例，劑量為50mgtid）和氯沙坦組（1578例，劑量為50mgqd）。結(jié)論：在有癥狀的心力衰竭病人中，兩藥治療對總死亡率的影響無顯著差別，但氯沙坦的耐受性更好。第64頁,共102頁，星期六，2024年，5月ELITEI研究：即老年人心衰治療研究，入選年齡≥65歲，心功能II—IV級心力衰竭病人，隨機分入卡托普利組（370例）和氯沙坦組（352例），藥物劑量同ELITEII研究，治療48周。結(jié)果：氯沙坦組總死亡率顯著低于卡托普利組。

第65頁,共102頁，星期六，2024年，5月RENAAL：氯沙坦腎臟保護研究

入選31—70歲，有蛋白尿、肌酐1.3—3.0mg/dl的2型糖尿病的高血壓病人，在常規(guī)抗血壓藥物治療（除外ACEI和ARB）基礎(chǔ)上，分為氯沙坦（50—10mgqd）加常規(guī)治療組751例和安慰劑加常規(guī)治療組762例。平均隨訪3.4年。第66頁,共102頁，星期六，2024年，5月結(jié)果：氯沙坦組平均血壓從185/82mmHg降到140/74mmHg，安慰劑組從153/82降至142/74。終末期腎病的危險減少28%；因心衰住院的危險減少32%；蛋白尿減少35%。結(jié)論：氯沙坦提供腎臟和心臟的保護作用。第67頁,共102頁，星期六，2024年，5月LIFE：氯沙坦高血壓生存研究

入選55-80歲原發(fā)性高血壓（坐位BP160—200/95—115mmHg）和ECG有LVH病人9193例，隨機分為氯沙坦組4605例（氯沙坦50—100mg+雙克12.5mg/d）及阿替洛爾組4588例（阿替洛爾50—100mg+雙克12.5mg/d），兩組血壓達不到140/90mmHg，可再加用其他降壓藥，隨訪4年。第68頁,共102頁，星期六，2024年，5月LIFE結(jié)果：氯沙坦組與阿替洛爾組對比，氯沙坦組一級終點的危險性（包括死亡、心梗和中風(fēng)）減少13.0%，心血管死亡危險減少11.4%，致死和非致死性中風(fēng)危險減少25%，心梗的危險兩組無差異。新出現(xiàn)的糖尿病氯沙坦組發(fā)生13/1000人/年，阿替洛爾組為19.4/1000人/年。第69頁,共102頁，星期六，2024年，5月OPTIMAAL：

氯沙坦心梗后患者生存研究

將比較氯沙坦與卡托普利對心梗后患者的生存率和耐受性的差異。預(yù)計2003年分布。第70頁,共102頁，星期六，2024年，5月Val—HeFT研究：纈沙坦心力衰竭研究

入選男女≥18歲，心功能II—VI級，EF＜40%，左室舒張末期橫斷面直徑＞2.9cm/m2

的慢性心衰病人5010例（共16個國家參加）。常規(guī)抗心衰治療與安慰劑對照（ACEI、利尿劑、地高辛和β-受體阻滯劑）的基礎(chǔ)上加用代文，從40mgbid，逐漸增加到160mgbid。觀察在降低心衰患者死亡率、病殘率及癥狀、體征、生活質(zhì)量的差異。共隨訪觀察27個月。

第71頁,共102頁，星期六，2024年，5月

結(jié)果：a.顯著降低心衰患者的死亡率和病殘率的聯(lián)合終點13.3%；b.顯著降低心衰患者住院率達27.5%；c.

顯著提高心衰患者的生活質(zhì)量，改善心功能，提高射血分?jǐn)?shù)；d.

亞組分析顯示代文對未服用ACEI或β-受體阻滯劑的患者得益特別明顯，對已聯(lián)合應(yīng)用ACEI和β-受體阻滯劑的患者，代文組也優(yōu)于安慰劑組。第72頁,共102頁，星期六，2024年，5月Val—PREST研究

入選250名接受PTCA和置入支架的冠心病病人被隨機分為二組，一組在阿斯匹林100mg和噻氯匹定250mg治療4周基礎(chǔ)上應(yīng)用代文80mg/天治療，另一組在阿斯匹林100mg和噻氯匹定250mg4周基礎(chǔ)上應(yīng)用安慰劑治療。6個月后再次進行定量冠脈造影（QCA）。第73頁,共102頁，星期六，2024年，5月試驗結(jié)論：①代文組僅19.2%的患者發(fā)生再狹窄，而安慰劑組為38.6%，提示代文可使支架置入術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率降低50%。②需要再次介入治療的患者在代文組為12.1%，安慰劑組為28.7%。第74頁,共102頁，星期六，2024年，5月代文還有三個研究，包括VALUE為代文高血壓生存研究；VALIANT為代文心梗后生存研究和ABCD—2V為代文糖尿病腎病保護研究等將在今后2—3年發(fā)表。第75頁,共102頁，星期六，2024年，5月PRIME研究：包括二個。IDNT：厄貝沙坦糖尿病腎病研究IRMA：厄貝沙坦微量白蛋白尿研究上述二項均在進行之中。第76頁,共102頁，星期六，2024年，5月a1受體阻滯劑常用制劑1．哌唑嗪首次劑量0.5-1mg晚間服用,每日可達6-10mg，分次服。2．特拉唑嗪（

高特靈）1mg/片開始。用法同上。最大不超過8mg。3．多沙唑嗪1mg/日開始。用法同上，最大不超過4mg/日。4．烏拉地爾緩釋膠囊（壓寧定）30-60mg/日。重癥高血壓可將12.5-25mg烏拉地爾+注射液體靜脈緩注或點滴。

第77頁,共102頁，星期六，2024年，5月表10a1受體阻滯劑的藥理特性比較藥品作用時間(h)作用高峰(h)治療劑量(mg)服用次數(shù)/日哌唑嗪4-60.51-202-3特拉唑嗪>181-1.781-201-2多沙唑嗪18-3661-161烏拉地爾6-83-515-1201-2吲哚拉明>6250-1502-3凱他賽林>121-220-401-2Trimazosin3-63-7100-9002-3第78頁,共102頁，星期六，2024年，5月

降壓藥物應(yīng)用指南藥物分類適應(yīng)癥潛在適應(yīng)癥限制使用禁忌癥利尿劑-老年患者-心衰-單純收縮期高血壓-糖尿病患者-血脂異常（高劑量）-性生活活躍的男性-糖尿病患者（高劑量）-妊娠高血壓-痛風(fēng)β-受體阻滯劑-心絞痛-心動過速-心梗后-糖尿病患者-心力衰竭（僅可使用卡維地洛，美托洛爾和比索洛爾）-妊娠高血壓-Ⅰ型糖尿病（避免使用非選擇性β1-阻滯劑）-高甘油三脂血癥-周圍血管病變-哮喘和慢性阻塞性肺病-Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯第79頁,共102頁，星期六，2024年，5月（ACEI）-Ⅰ型糖尿病患者伴有蛋白尿-心力衰竭-左心室功能不全-心梗后-Ⅰ或Ⅱ型糖尿病患者伴有蛋白尿-腎功能不全-雙側(cè)腎動脈狹窄-高血鉀-妊娠高血壓-血肌酐>3mg/dl鈣拮抗劑-老年患者-單純收縮期高血壓-心絞痛-周圍血管病變-糖耐量降低-充血性心衰（氨氯地平和非洛地平除外）-心臟傳導(dǎo)阻滯（指維拉帕米和地爾硫卓）α-受體阻滯劑-前列腺肥大-血脂異常-糖耐量減低-體位性低血壓血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-不能耐受其他類藥物副作用的患者-心力衰竭-雙側(cè)腎動脈狹窄-高血鉀-妊娠高血壓第80頁,共102頁，星期六，2024年，5月藥物治療高血壓的原則

1．

采用最小的有效劑量以獲得有益療效，并使不良反應(yīng)減至最小。如有效，可根據(jù)年齡和反應(yīng)逐步遞增劑量達到最佳療效。

第81頁,共102頁，星期六，2024年，5月2．

對有危險因素的高血壓患者選擇一線降壓藥物時，此藥不應(yīng)當(dāng)增加危險因素（如高血壓合并糖尿病首選不應(yīng)當(dāng)是利尿劑，應(yīng)該是ACEI或是ARB）。第82頁,共102頁，星期六，2024年，5月3．

對已有靶器官損害的高血壓患者，選擇藥物降壓時應(yīng)考慮此藥有利于逆轉(zhuǎn)靶器官損害（如高血壓伴左室肥厚或伴有微蛋白尿患者，應(yīng)首選ACEI或是ARB）。第83頁,共102頁，星期六，2024年，5月4．

對高血壓伴有相關(guān)臨床疾病者，降壓藥物選擇應(yīng)是兼有同時改善臨床相關(guān)疾病的作用（如高血壓伴有心絞痛或心肌梗死時應(yīng)首選β-受體阻滯劑，高血壓伴有心衰時應(yīng)首選ACEI，對伴有慢性腦卒中者，可選擇鈣拮抗劑）。第84頁,共102頁，星期六，2024年，5月5．

為有效地防止靶器官損害，要求一天24小時內(nèi)穩(wěn)定降壓。盡可能選擇一天一次給藥而有持續(xù)24小時降壓作用的藥物。第85頁,共102頁，星期六，2024年，5月6．

為了增加降壓效果，而使不良反應(yīng)減少到最少，盡可能采用降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。第86頁,共102頁，星期六，2024年，5月降壓藥物選擇

1．小劑量的利尿劑不影響脂、糖、電解質(zhì)，為輕中型高血壓和老年收縮期高血壓的理想降壓藥物。2．β受體阻滯劑對交感神經(jīng)興奮性高和合并勞力型心絞痛或心肌梗死后合并高血壓更為適用。3．CCB對老年收縮期高血壓或老年合并腦血管硬化，變異性心絞痛較適用，可預(yù)防冠狀動脈痙攣。第87頁,共102頁，星期六，2024年，5月4．ACEI主要用于高血壓合并糖尿病或心功能不全，腎臟輕度損害伴有蛋白尿的患者。5．AngIIRB更適于對ACEI效果好，但不能耐受咳嗽反應(yīng)的病人。6．α1受體阻滯劑最適合老年伴有良性前列腺肥大患者。7．

應(yīng)用長效一日一劑，提供24小時持續(xù)控制血壓的藥物，可提高治療的順應(yīng)性，減少血壓變異性，平穩(wěn)持續(xù)控制血壓，對減少主要的心血管事件的危險性和減少靶器官損害的發(fā)生都有較好的效果。第88頁,共102頁，星期六，2024年，5月1.噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑合用

噻嗪類利尿劑使血容量減少，同時由于利鈉作用使血管壁平滑肌細(xì)胞Na+處于負(fù)平衡，因而使血管壁張力下降，對縮血管物質(zhì)反應(yīng)性下降，使血壓降低。但長期應(yīng)用易發(fā)生低