非甾體類抗炎藥講課新

關(guān)于非甾體類抗炎藥講課新抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同分為甾體類抗炎藥(steroidalanti-inflammatorydrugs,SAIDs)：非甾體類抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)：第2頁,共51頁，星期六，2024年，5月非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性疼痛的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥第3頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAID的應(yīng)用十分普遍

每天全世界有約3千萬人使用NSAID

每年的處方量達5億

40%NSAID使用者年齡超過40歲

NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對于其它疾病作用的認識第4頁,共51頁，星期六，2024年，5月非甾體類抗炎藥歷史古代希臘、羅馬的醫(yī)生長期用柳樹皮浸出液治療炎癥、疼痛等病癥。1838年法國化學(xué)家戈爾哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸。1860年首次化學(xué)合成水楊酸。1875年首次將水楊酸鈉用于治療。1899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑1949年保泰松作為抗炎藥出現(xiàn)于市場，但由于它具有嚴重的毒副作用目前已被淘汰。1964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。1971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進而終止了炎癥過程。范尼爵士由于這項發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。1989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。第5頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細胞增殖，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見第6頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAID作用機制

鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗風(fēng)濕。

長期應(yīng)用無耐受性和成癮性。

有“封頂效應(yīng)”。

第7頁,共51頁，星期六，2024年，5月非甾體藥物適應(yīng)癥控制輕-中度疼痛。各種急、慢性炎性關(guān)節(jié)炎

風(fēng)濕（類風(fēng)濕）關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強脊、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等。

多種軟組織痛。運動系統(tǒng)退行性疾病。

痛經(jīng)、頭痛、牙痛、術(shù)后痛、癌痛等非感染性發(fā)熱預(yù)防血栓形成其他。第8頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAIDs（非甾體類抗炎藥）分類NSAIDs水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾、百服寧）非那西丁有機酸類萘基烷酸類萘丁美酮（瑞力芬）吲哚類（醋酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）雙氯芬酸（扶他林）昔康類美洛昔康（莫比可）吡羅昔康丙酸類萘普生布洛芬（芬必得）昔布類塞來昔布（西樂葆）帕瑞昔布（特耐）COX-2抑制劑（選擇性NSAIDs）傳統(tǒng)NSAIDs(非選擇性NSAIDs)第9頁,共51頁，星期六，2024年，5月毒副作用副作用：胃腸反應(yīng)、肝毒性、腎損傷

、血液系統(tǒng)、心血管毒性、過敏反應(yīng)、其它。美國FDA(2005)發(fā)布聲明指出:所有的NSAIDs均有潛在的心血管風(fēng)險，其中列出的21種藥包括常用的的芬必得、扶他林等。其中最常見為胃腸道反應(yīng)。第10頁,共51頁，星期六，2024年，5月

GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應(yīng)第11頁,共51頁，星期六，2024年，5月危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等第12頁,共51頁，星期六，2024年，5月胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制第13頁,共51頁，星期六，2024年，5月與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻第14頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

雙氯酚酸(461)

非諾洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991第15頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者第16頁,共51頁，星期六，2024年，5月與NSAIDs相關(guān)的嚴重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀第17頁,共51頁，星期六，2024年，5月減輕傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道損害的一般策略改進服藥方法與食物同時或餐后服用與水同時服用直立位服用改變劑型（腸溶）或給藥途徑（肌肉注射、直腸給藥）不能減少潰瘍及其并發(fā)癥發(fā)生的危險性NSAIDs與胃腸道損傷第18頁,共51頁，星期六，2024年，5月減少NSAIDs胃腸道損害的策略停用NSAIDs，或降低NSAIDs劑量應(yīng)用抑酸劑治療潰瘍1,2H2受體拮抗劑：西咪替丁-雷尼替丁-法莫替丁質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑-蘭索拉唑-雷諾拉唑預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)2用Cox-2抑制劑1.Scheiman.CurrTreatmentOptionsGastroenterol.1999;2:205–213;2.Wolfe,etal.NEnglJMed.1999;340:1888–1899.NSAIDs與胃腸道損傷第19頁,共51頁，星期六，2024年，5月胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?（同上)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T螺旋菌的生存第20頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。第21頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細胞減少，惡性貧血第22頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAID的不耐受性

上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用的主要因素大約15—20%病人曾有耐受癥狀

UGI癥狀非常常見

NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非

NSAID使用者的1.8倍第23頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAID不耐受的結(jié)果

NSAID不耐受經(jīng)常需要加用第二種藥物治療其癥狀

NSAID的更換很常見

10—20%接受NSAID處方者在2—4月內(nèi)會使用另一種NSAID，其中25%主要是因為NSAID不耐受

25%關(guān)節(jié)炎病人在治療9—12月內(nèi)因消化不良癥狀接受內(nèi)窺鏡檢查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50第24頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAIDs對致癌作用的影響

通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷了致癌作用環(huán)氧化酶可能

直接激活致癌原產(chǎn)生MDA（誘變原和致癌原）形成自由基第25頁,共51頁，星期六，2024年，5月FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的在5個發(fā)生嚴重上消化道并發(fā)癥的病人中只有1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差第26頁,共51頁，星期六，2024年，5月提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙第27頁,共51頁，星期六，2024年，5月小結(jié)劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加第28頁,共51頁，星期六，2024年，5月小結(jié)有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷第29頁,共51頁，星期六，2024年，5月小結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5％使用NSAIDs達1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險性增加在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實的GI病變在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間第30頁,共51頁，星期六，2024年，5月現(xiàn)代研究進展

COX-2選擇性抑制劑第31頁,共51頁，星期六，2024年，5月90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反應(yīng)的發(fā)生與其抑制COX酶的亞型有關(guān)。發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧酶（COX）有兩種亞型，即COX-1和COX-2,這是NSAIDs發(fā)展史上的一大突破，極大地促進了新型NSAIDs的研究。第32頁,共51頁，星期六，2024年，5月COX酶抑制劑分類（根據(jù)其對COX的選擇性）選擇性COX-1抑制劑：小劑量阿斯匹林非選擇性COX抑制劑：吲哚美辛、布洛芬等傾向性/選擇性COX-2抑制劑：美洛昔康等特異性/選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布等第33頁,共51頁，星期六，2024年，5月34兩種形式的環(huán)氧化酶

(COX)DuBoisRN,etal.FASEBJ.1998;12:1063–1073.COX-1生理性酶參與合成正常細胞活動所需生理性前列腺素保護和調(diào)節(jié)以下功能胃粘膜腎臟血小板血管內(nèi)皮COX-2可誘導(dǎo)性酶(在絕大多數(shù)炎性組織中)參與合成各類介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱反應(yīng)等的病理性前列腺素主要在炎癥部位由細胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生生理表達主要在腦；腎第34頁,共51頁，星期六，2024年，5月NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)第35頁,共51頁，星期六，2024年，5月36臨床常用選擇性COX-2抑制劑

和非選擇性NASIDs鎮(zhèn)痛藥物藥物類別作用機制適用范圍代表藥物選擇性COX-2抑制劑選擇性作用于COX-2，抑制PGE產(chǎn)生用于輕中度疼痛或重度疼痛的多模式鎮(zhèn)痛選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、帕瑞昔布等特點：胃腸道安全性高，不增加出血風(fēng)險非選擇性NSAIDs同時作用于COX-1與COX-2非選擇性NSAIDs：雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、氟比洛芬等特點：胃腸道副反應(yīng)較大，增加出血風(fēng)險臨床麻醉學(xué)雜志.2010,26（3）：190-196.徐建國等，《疼痛藥物治療學(xué)》2007:132第36頁,共51頁，星期六，2024年，5月昔布類選擇性COX-2抑制劑的上市概況藥品名稱商品名稱上市時間首次上市國家塞來昔布celecoxib西樂葆99年1月澳大利亞羅非昔布rofecoxib萬絡(luò)99年6月英國瓦德昔布valdecoxib戊地昔布01年10月美國帕瑞昔布parecoxib帕瑞昔布01年10月英國依妥昔布etoricoxibArcoxia02年6月美國第37頁,共51頁，星期六，2024年，5月于1999年上市。其抑制重組人COX-2和COX-1的IC50分別為0.04μM和15.0μM，對COX-2的選擇度(IC50COX-1/IC50COX-2)為375。治療劑量對人體內(nèi)COX-1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率高，3h達峰濃度，t1/2為11h，主要在肝臟通過細胞色素CYP2C9代謝。甲(氨)磺?；h(huán)類化合物第一代-塞來昔布(Celecoxib)第38頁,共51頁，星期六，2024年，5月塞來昔布（celecoxib,西樂葆）

選擇性cox-2抑制藥

用途：用于急慢性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、癌痛和術(shù)后疼痛。劑型：200mg/片用法：100或200mg/次2/日不良反應(yīng)：上腹痛，腹瀉和消化不良。禁忌癥：對其他非甾體抗炎藥和對磺胺類藥過敏者。第39頁,共51頁，星期六，2024年，5月用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，也可用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。胃腸道不良反應(yīng)、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性NSAIDs低。但仍有可能有其他NSAIDs引起的水腫、多尿和腎損害，對有血栓形成傾向的病人需慎用，磺胺類過敏的患者禁用。第40頁,共51頁，星期六，2024年，5月帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前體藥物,其起效迅速,角叉菜膠致大鼠足水腫模型實驗顯示,帕瑞昔布在1h內(nèi)完全阻斷痛覺過敏,EC50為5mg/kg。志愿者靜脈注射治療劑量的帕瑞昔布(40mg,bid)8d,對血小板聚集和出血時間無影響。帕瑞昔布鈉鹽是第一個注射給藥的選擇性COX-2抑制劑，僅被批準用于短期鎮(zhèn)痛，其40mg靜脈注射鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于4mg的硫酸嗎啡。甲(氨)磺?；h(huán)類化合物第二代-帕瑞昔布(Parecoxib)第41頁,共51頁，星期六，2024年，5月用法用量特耐TM產(chǎn)品說明書第42頁,共51頁，星期六，2024年，5月7-13分鐘時出現(xiàn)可感知的止痛作用，并于2小時內(nèi)達到最大效果快久單次給藥后，帕瑞昔布止痛時間范圍，在6-12小時甚至更長單次靜注或肌注帕瑞昔布40mg后特耐TM產(chǎn)品說明書特快起效，耐久鎮(zhèn)痛第43頁,共51頁，星期六，2024年，5月COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用

關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎

其它類型關(guān)節(jié)炎疼痛

與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預(yù)防結(jié)腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥第44頁,共51頁，星期六，2024年，5月COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機理

在結(jié)腸直腸癌和FAP的動物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表達增高在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達增高在結(jié)腸癌的動物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.Oct96）MerckMINmouse（Cell,Nov96）流行病學(xué)的初步資料顯示，NSAIDs在人和動物降低結(jié)腸直腸癌發(fā)生率達50%

西爾公司開始COX-2抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用的研究第45頁,共51頁，星期六，2024年，5月抑制COX-2在阿爾茨海默癥中的作用

炎癥的系列過程引起局部產(chǎn)生炎前細胞因子,

這些是COX-2強有力的誘導(dǎo)劑