系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療進(jìn)展與預(yù)后

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

治療進(jìn)展與預(yù)后

5/27/20241

概述SLE(SystemLupusErythematosus)多因素參與的慢性自身免疫性疾病侵犯全身多個(gè)系統(tǒng)患病率約12-70/10萬人，女性占90%SLE病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高3-5倍5/27/20242治療進(jìn)展(一)經(jīng)典治療糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）5/27/20243糖皮質(zhì)激素

治療SLE的基礎(chǔ)、首選用藥能緩解急性期癥狀，但不能阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟（尤其腎臟）病變的慢性和持續(xù)性進(jìn)展

長期應(yīng)用副作用多，減量易復(fù)發(fā)5/27/20244糖皮質(zhì)激素用法：常規(guī)：1

mg/kg/d，8w后減量，每周減10％減至0.5

mg/kg/d時(shí)維持3～6月再減量至5～10mg/d維持三原則：起始足量、緩慢減量、長期維持注意保護(hù)下丘腦－垂體－腎上腺軸

5/27/20245環(huán)磷酰胺（CTX）

S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，使DNA雙鏈交聯(lián)而破壞DNA結(jié)構(gòu)。對體液免疫的抑制作用較強(qiáng)，能抑制B細(xì)胞增殖和抗體生成。可阻止和逆轉(zhuǎn)病變的發(fā)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，減少激素用量。5/27/20246環(huán)磷酰胺（CTX）標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)磷酰胺沖擊療法：0.5-1.0g/m2，靜脈滴注，1次/月。多數(shù)病人6～12個(gè)月可以緩解病情而進(jìn)入鞏固治療階段。劑量及沖擊間期強(qiáng)調(diào)根據(jù)疾病活動(dòng)度和個(gè)體情況而定。5/27/20247環(huán)磷酰胺（CTX）副作用近期：骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝功能損害、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)遠(yuǎn)期：致畸、致癌、性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰竭）、膀胱纖維化膀胱癌多于總量>12g時(shí)發(fā)生出現(xiàn)性腺抑制時(shí)的累積劑量約在150mg/kg5/27/20248CTX脈沖治療方案的研究Petri等14例中到重度SLE病人接受50mg/kgCTX連續(xù)4天后繼以5mg/kgG-CSF直到中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)1×10*9/L連續(xù)2天

治療期間無一例死亡或真菌感染。

醫(yī)生整體評(píng)估、SLEDAI和減少強(qiáng)的松劑量均有顯著改善。環(huán)磷酰胺（CTX）5/27/20249環(huán)磷酰胺（CTX）CTX脈沖治療方案的研究

Houssiau等多中心、前瞻性、隨機(jī)、對照的臨床試驗(yàn)

90例SLE伴增殖性腎小球腎炎病人

大劑量IVCTX組（6次每月脈沖和2次每三月脈沖一次；初始劑量0.5g/m2，劑量的增加根據(jù)每14天檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)的最低點(diǎn)，每次增加250mg，最大量達(dá)1.5g/次）

小劑量IVCTX組（6次每兩周脈沖一次的固定劑量500mg）

每個(gè)病人均繼以AZA治療

平均隨訪41月

小劑量IVCTX誘導(dǎo)緩解法（累積劑量3g）繼以AZA維持所獲得的臨床效果與大劑量組相似。5/27/202410環(huán)磷酰胺（CTX）Meta分析當(dāng)前CTX聯(lián)合激素的應(yīng)用仍是彌漫性增殖性LN保護(hù)腎功能的最好選擇。5/27/202411（二）新的免疫抑制/調(diào)節(jié)治療霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）沙利度胺（Thalidomide）LJP394抗CD40L單克隆抗體rituximab脫氫表雄酮(DHEA)

5/27/202412霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）作用機(jī)制：在體內(nèi)代謝為霉酚酸(MPA)，通過MPA抑制鳥嘌呤核苷酸合成而起作用。MPA選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖抑制動(dòng)脈血管平滑肌增殖下調(diào)淋巴細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)

5/27/202413用法：1～1.5gBid,至少3～6月副作用很少，停藥后復(fù)發(fā)率高霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）5/27/202414霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）歐洲多個(gè)研究

MMF治療結(jié)果顯示：SLE疾病活動(dòng)度減輕，SLEDAI評(píng)分降低蛋白尿減輕口服糖皮質(zhì)激素劑量顯著減少5/27/202415Contreras等的研究：

59例LN接受誘導(dǎo)治療后分別予MMF、AZA、CTX維持治療1-3年進(jìn)行比較住院率、閉經(jīng)、感染、惡心和嘔吐的發(fā)生率在MMF和AZA組顯著低于CTX組。霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）5/27/202416沙利度胺抗炎藥物和免疫調(diào)節(jié)劑，阻斷TNF-alpha產(chǎn)生

治療難治性SLE的皮膚表現(xiàn)、盤狀狼瘡及亞急性皮膚型紅斑狼瘡

劑量：50-100mg/d

副作用：閉經(jīng)、外周神經(jīng)病變

停藥后病情可能復(fù)發(fā)

5/27/202417沙利度胺Housman等回顧性研究分析采用小劑量沙利度胺100mg/d（≥1月）治療23例LE的頑固性皮膚損害認(rèn)為沙利度胺應(yīng)作為對抗瘧藥抵抗的LE皮膚損害的首要選擇

其確切效果需要前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)來明確

5/27/202418LJP394

由三已烯甘酯的骨架與4個(gè)寡核苷酸相連形成的復(fù)合物

體外研究表明其可以與B淋巴細(xì)胞膜表面的抗dsDNA抗體結(jié)合，降低抗dsDNA抗體滴度，減輕蛋白尿，延長生存期。

5/27/202419LJP394Alarcon-Segovia等的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究結(jié)果顯示：LJP394可以明顯降低SLE患者的抗dsDNA抗體滴度比安慰劑組延長腎病發(fā)作的時(shí)間，減少腎病發(fā)作的次數(shù)和更少需要CTX治療藥物耐受性好5/27/202420抗CD40L單克隆抗體CD40-CD40L相互作用在SLE的自身抗體的產(chǎn)生和組織損傷中起重要作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)抗CD40L單克隆抗體對已經(jīng)發(fā)生LN的狼瘡鼠可以降低其蛋白尿水平，改善腎組織病變。

5/27/202421抗CD40L單克隆抗體

抗CD40L單克隆抗體的研究Davidson等的結(jié)果顯示對SLE患者的治療具有顯著的作用，但數(shù)個(gè)患者中出現(xiàn)了原因不明的血栓栓塞

Boumpas等BG9588（人源性抗CD40L抗體）的研究由于病人發(fā)生的栓塞事件（2例心肌梗死）而提早結(jié)束。結(jié)果分析BG9588短期治療增殖性LN病人可減少anti-dsDNA抗體，增加C3濃度和減少血尿。

5/27/202422rituximab

一種小鼠-人嵌合的抗CD20單克隆抗體導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，并能抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。常見的不良反應(yīng)與輸注有關(guān)。

5/27/202423rituximabLeandro等的研究：6例活動(dòng)性對標(biāo)準(zhǔn)治療抵抗的SLE女性病人在2周期間，每個(gè)病人接受兩次500mg

rituximab輸注，兩次750mgCTX輸注和大劑量口服糖皮質(zhì)激素隨訪6月

5例臨床改善，其中4例有血紅蛋白水平增高和ESR下降5/27/202424脫氫表雄酮(DHEA)Chang等的研究：120例成人女性輕、中度SLE患者DHEA200mg/d治療24周

顯示DHEA有助于減少狼瘡復(fù)發(fā)的次數(shù)及改善病情活動(dòng)度耐受性好5/27/202425脫氫表雄酮(DHEA)

Petri等DHEA臨床雙盲、隨機(jī)、對照試驗(yàn)191例激素依賴的女性SLE病人口服200mg/d普拉睪酮(DHEA)治療7-9月可減少強(qiáng)的松的劑量到≤7.5

mg/d一段時(shí)間而病情穩(wěn)定或疾病活動(dòng)度減輕。

5/27/202426（三）免疫球蛋白治療（IVIG）

作用機(jī)制：Fc受體阻斷

阻斷補(bǔ)體結(jié)合和阻止膜攻擊復(fù)合物(MAC)的形成

抑制致病細(xì)胞因子

增高FcRn阻斷介導(dǎo)的IgG分解代謝

通過抗獨(dú)特型抗體的免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生的減少

5/27/202427（三）免疫球蛋白治療（IVIG）IVIG的藥代動(dòng)力學(xué)具個(gè)體差異。

平均半衰期是21－24天免疫作用維持3－4周一般劑量是400mg/kg/d4－5天，1次/月

5/27/202428（三）免疫球蛋白治療（IVIG）在SLE中，IVIG的價(jià)值并未明確。在SLE相關(guān)性血小板減少癥，IVIG快速但短暫的增高血小板計(jì)數(shù)。IVIG應(yīng)限于對口服強(qiáng)的松治療抵抗，伴危及生命并發(fā)癥或需要外科手術(shù)（尤其是脾切除術(shù)）的病人。5/27/202429（三）免疫球蛋白治療（IVIG）一個(gè)14例增殖性LN病人的隨機(jī)試驗(yàn)IVIGvs脈沖CTX維持治療兩組的療效結(jié)果相似5/27/202430（三）免疫球蛋白治療（IVIG）一例SLE不孕病人病例報(bào)告4次胚胎移植失敗這次胚胎移植前72小時(shí)接受了一次IVIG(250mg/kg)，妊娠試驗(yàn)陽性。之后每3周接受IVIG直到孕34周產(chǎn)下一健康男嬰5/27/202431（三）免疫球蛋白治療（IVIG）副作用：輕度和自限性血管舒縮的癥狀包括臉紅、頭痛、血壓改變、心悸、肌痛和惡心

罕見的并發(fā)癥報(bào)道是由于粘滯度過高引起的心血管和栓塞事件、溶血、無菌性腦膜炎和急性腎衰竭在腎炎中應(yīng)用IVIG的一個(gè)主要考慮是引起免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎功能惡化或急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；之前有腎受損或糖尿病的老年病人發(fā)展這種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。

5/27/202432（四）血漿置換(plasmapheresis)

可能機(jī)制

去除致病性循環(huán)因子：血漿蛋白、抗體和免疫復(fù)合物

增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)和改善網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能

可能影響T細(xì)胞亞群

5/27/202433（四）血漿置換(plasmapheresis)

1992年LNCSG多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)86例III、IV、V型LN病人隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組（口服強(qiáng)的松和CTX）或血漿置換組（標(biāo)準(zhǔn)治療＋血漿置換）。血漿置換每周進(jìn)行3次，4周療程；標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療。平均隨訪136周。在生存率、腎衰竭、腎和腎外惡化的數(shù)目、尿蛋白排泄率的降低方面兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。延長隨訪至277周時(shí)結(jié)果無改變。

5/27/202434（四）血漿置換(plasmapheresis)同步化血漿置換伴大劑量脈沖CTX治療在血漿置換后觀察到有抗體的水平增高，經(jīng)常伴隨著臨床的復(fù)發(fā)（抗體反彈），引出該治療方案。原理：血漿置換直接去除自身抗體，允許細(xì)胞克隆快速增殖，而CTX的輸注阻止克隆擴(kuò)增和隨后的免疫反應(yīng)。

5/27/202435（四）血漿置換(plasmapheresis)

同步化治療的2個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)

Braun-Moscovici等的18例臨床隨機(jī)對照研究I組接受6個(gè)療程的脈沖CTX+強(qiáng)的松治療II組在這些CTX療程的每一次前予3天血漿置換24月時(shí)臨床轉(zhuǎn)歸組間比較無差異5/27/202436（四）血漿置換(plasmapheresis)Danieli等28例連續(xù)增殖性LN病人隨機(jī)對照研究I組病人予同步治療（血漿置換50ml/kg，繼以間歇性脈沖CTX750mg/m2，每月一次連續(xù)6月）II組，僅予間歇性脈沖CTX（劑量相同）平均隨訪4年在6個(gè)月的治療期結(jié)束時(shí)，I組病人獲完全緩解率與II組比較具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I組75%vsII組31%，P<0.02）長期隨訪中，兩組的比例相似（41%vs50%,P＝ns.）

5/27/202437（四）血漿置換(plasmapheresis)

血漿置換已應(yīng)用于SLE的其他致命的并發(fā)癥，可能對控制疾病活動(dòng)有一定價(jià)值。

Meta分析顯示，在傳統(tǒng)治療上額外加上血漿置換對生存率無改善。5/27/202438（四）血漿置換(plasmapheresis)

血漿置換通常是安全和耐受性好

負(fù)面事件可發(fā)生在10-20%的病人

設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥：溶血、血液過熱和錯(cuò)誤輸入抗凝藥和/或替代液體

操作相關(guān)并發(fā)癥：一過性高血壓、過敏反應(yīng)、檸檬酸鹽誘導(dǎo)的低鈣血癥、體液失衡、出血、血栓形成

5/27/202439(五)免疫吸附(immunoadsorption)

是由血漿置換發(fā)展來的另一種血液凈化技術(shù)，通過吸附原理去除循環(huán)中的致病物質(zhì)，從而達(dá)到治療目的

更具選擇性

數(shù)個(gè)病例報(bào)告：激素和免疫吸附的聯(lián)合治療對于不適用傳統(tǒng)治療方法的SLE病人是有效和安全的。

缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)的情況下，臨床醫(yī)生必須衡量風(fēng)險(xiǎn)、益處和費(fèi)用。

5/27/202440（六）干細(xì)胞移植

SLE病人的造血干細(xì)胞移植（HSCT）首次在1997年報(bào)道

全球有超過500例自身移植治療不同的自身免疫異常

移植相關(guān)死亡率（TRM）2-17%

5/27/202441（六）干細(xì)胞移植

Traynor等的研究15例嚴(yán)重SLE病人，對IVCTX抵抗，在HSCT后平均隨訪36月（12-66月）。所有病人均獲得臨床逐漸但顯著的改善，12例病人的SLEDAI評(píng)分下降到≤5。補(bǔ)體和anti-dsDNA抗體正常，而所有病人的末期器官功能顯著改善。其中12例病人，移植后觀察超過1年，10例停用免疫抑制藥物，而僅2例有活動(dòng)性狼瘡的復(fù)發(fā)。

5/27/202442（六）干細(xì)胞移植

歐洲骨髓移植協(xié)作組(EBMT/EULAR)的研究HSCT的53例SLE病人的初步結(jié)果顯示緩解（定義為SLEDAI為3和激素減量至10mg/d）盡管約一半緩解的病人后來有一定程度的復(fù)發(fā)，這些復(fù)發(fā)通常