動物源醫(yī)療器械 第1部分：風險管理應用

ICS11.100.20

CCSC30

中華人民共和國國家標準

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

`

動物源醫(yī)療器械第1部分：風險管理應用

Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives—Part1:Applicationof

riskmanagement

(ISO22442-1:2020,IDT)

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

目次

前言............................................................................II

引言...........................................................................III

1范圍.................................................................................1

2規(guī)范性引用文件.......................................................................1

3術語和定義...........................................................................2

4風險管理過程.........................................................................3

4.1總體要求.........................................................................3

4.2風險分析.........................................................................3

4.2.1與醫(yī)療器械安全有關的定性與定量特性的識別......................................3

4.2.2危險和危險情況的識別.........................................................4

4.3風險評價.........................................................................4

4.4風險控制.........................................................................4

4.4.1總體要求.....................................................................5

4.4.2病毒和TSE因子風險控制.......................................................5

4.4.3其他危險的風險控制...........................................................5

4.4.4剩余風險評價.................................................................5

4.5綜合剩余風險的可接受性評價.......................................................6

4.5.1總體要求.....................................................................6

4.5.2文件.........................................................................6

4.6生產和生產后信息系統(tǒng).............................................................6

附錄A（資料性）本文件的應用指南...................................................7

附錄B（資料性）采用動物材料的醫(yī)療器械部分風險管理過程流程圖.......................8

附錄C（規(guī)范性）特定動物材料TSE因子風險管理的特殊要求............................10

附錄D（資料性）TSE風險管理相關信息..............................................14

參考文獻............................................................................21

I

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

引言

某些醫(yī)療器械采用動物源性材料。

在醫(yī)療器械設計和制造中使用動物組織及其衍生物，以提供能優(yōu)于非動物源材料的特性。醫(yī)療器械

中使用的動物源性材料的范圍和數量是不同的。這些材料可能構成器械的主要部分（如牛/豬心臟瓣膜、

用于齒科或骨科的骨替代物、止血的器械），可能是產品的涂層或浸滲劑（如膠原、明膠、肝素），或

可能用于器械制造過程（如油酸鹽和硬脂酸鹽等動物脂衍生物、胎牛血清、酶、培養(yǎng)基）。

ISO14971是一個通用標準，規(guī)定了制造商識別醫(yī)療器械（包括體外醫(yī)療器械）相關危險和危險情

況的過程，用以估計和評價與這些危險相關的風險，控制這些風險并監(jiān)督醫(yī)療器械全生命周期內風險控

制的有效性。本文件給出了附加要求和指南，用于評價采用無活力的或失活的動物組織或其衍生物制造

的醫(yī)療器械。

本文件旨在涵蓋有源植入醫(yī)療器械（如植入式輸注泵）在內的醫(yī)療器械。

本文件不適用于體外診斷器械。

本文件不是一個“獨立的”標準，只能與ISO14971一起使用。

注：滿足本文件的規(guī)定要求視為符合本文件。注釋和資料性附錄中給出的指南不是規(guī)范性內容，不作為審核清單。

GB/T（Z）XXXX由四個部分構成。

——第1部分：風險管理應用。目的在于規(guī)定識別與動物源性材料（無活力的或失活的）制造的

醫(yī)療器械（不包括體外診斷醫(yī)療器械）相關的危險與危險情況、對所產生的風險的估計、評

價和控制，以及監(jiān)督這些控制有效性的程序。

——第2部分：來源、收集與處置的控制。目的在于規(guī)定用動物源性材料制造的醫(yī)療器械的動物

和組織的來源、收集與處置（包括貯存和運輸）的控制要求。

——第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認。目的是為采用動物組織

或來源于動物組織的制品的醫(yī)療器械在生產中對病毒和傳播性海綿狀腦病因子的去除和/或滅

活確認。

——第4部分：傳播性海綿狀腦?。═SE）因子的去除和/或滅活及其過程確認分析的原則。目的

是為無活力動物組織來源的醫(yī)療器械的加工過程是否有助于減少傳播性海綿狀腦病醫(yī)源性傳

播的風險的設計和開展確認分析提供建議。

III

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

動物源醫(yī)療器械第1部分：風險管理應用

1范圍

本文件適用于采用動物源性材料（無活力的或失活的）制造的醫(yī)療器械，不適用于體外診斷醫(yī)療器

械。本文件與ISO14971結合，規(guī)定了識別與該類器械相關的危險與危險情況、對所產生的風險的估計、

評價和控制，以及監(jiān)督這些控制有效性的程序。此外，本文件給出了權衡ISO14971所定義的剩余風險

以及與已有器械的預期臨床受益相比時，剩余風險可接受性的決策過程。本文件提供了對采用動物組織

或其衍生物制造的醫(yī)療器械的有關典型危險的風險管理的要求和指南，這些危險包括：

a)細菌、霉菌或酵母菌污染；

b)病毒污染；

c)傳播性海綿狀腦?。═SE）因子污染；

d)材料引起的非期望的致熱性、免疫學或毒理反應。

類似的原則可能適用于寄生蟲或其他未分類的病原體。

除了附錄C中提到的一些特定衍生物，本文件未給出可接受水平，因為這取決于多種因素，不可能

在一個標準中統(tǒng)一給出。附錄C給出了動物脂衍生物、動物炭、乳和乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸的

TSE風險可接受水平。

本文件未涉及控制醫(yī)療器械生產的所有階段的質量管理體系。

本文件不包括使用人體組織的醫(yī)療器械。

注1：生產過程中運行全面質量管理體系不是本文件的要求。醫(yī)療器械生產或再加工所有階段的控制見質量管理體

系標準（見ISO13485）。

注2：本文件的應用指南見附錄A。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

ISO10993-1醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗（Biological

evaluationofmedicaldevices-Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess）

注：GB/T16886.1-2022醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗（ISO10993-1:2018，IDT）

ISO14971醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用（Medicaldevices-Applicationofrisk

managementtomedicaldevices）

注：GB/T42062—2022醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用（ISO14971:2019，IDT）

ISO22442-2動物源醫(yī)療器械第2部分：來源、收集與處置的控制（Medicaldevicesutilizing

animaltissuesandtheirderivatives-Part2:Controlsonsourcing,collectionandhandling）

注：GB/TXXXX-XXXX動物源醫(yī)療器械第2部分：來源、收集與處置的控制（ISO22442-2:2020，IDT）

ISO22442-3動物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認

（Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives-Part3:Validationofthe

1

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

eliminationand/orinactivationofvirusesandtransmissiblespongiformencephalopathy(TSE)

agents）

注：YY/T0771.3-2009動物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認（ISO

22442-3:2007，IDT）

3術語和定義

ISO14971界定的以及下列術語和定義適用于本文件。

ISO和IEC負責維護用于標準化的術語數據庫，網址如下：

——IEC電子百科：可在http:///

——ISO在線瀏覽平臺：http:///obp

3.1

動物animal

除人類（智人）以外的脊椎動物或無脊椎動物[包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼類動物）、鳥類、

珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體動物和哺乳動物等]。

3.2

細胞cell

在適宜的環(huán)境下能夠獨立生存，且能進行自身物質交換的任何生命形式的最小組成單位。

3.3

衍生物derivative

從動物（3.1）材料中獲得的，直接用于醫(yī)療器械的制造過程或組成最終醫(yī)療器械的物質。

示例：透明質酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

3.4

消除elimination

清除removal

使傳播性因子數量降低的過程。

注1：病毒和TSE因子消除過程的有效性采用病毒和TSE因子降低系數這樣一個數學術語來表示（見C.2和YY∕T

0771.3-2009的附錄F）。

注2：消除的目的是防止傳播性因子引起的感染或病原反應。

3.5

滅活inactivation

使傳播性因子引起感染或病原反應能力降低的過程。

注1：病毒和TSE因子滅活過程的有效性采用病毒和TSE因子降低系數這樣一個數學術語來表示（見YY∕T

0771.3-2009附錄F）。

注2：滅活的目的是防止傳播性因子引起的感染以及復制。

3.6

醫(yī)療器械medicaldevice

制造商的預期用途是為下列一個或多個特定目的用于人類的，不論單獨使用或組合使用的儀器、設

備、器具、機器、用具、植入物、體外試劑、軟件、材料或者其他相似或相關物品。這些目的是：

——疾病的診斷、預防、監(jiān)護、治療或者緩解；

——損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或者補償；

2

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

——解剖或生理過程的研究、替代、調節(jié)或者支持；

——支持或維持生命；

——妊娠控制；

——醫(yī)療器械的消毒；

——通過對取自人體的樣本進行體外檢查的方式提供醫(yī)療信息。

其作用于人體體表或體內的主要設計作用不是用藥理學、免疫學或代謝的手段獲得，但可以有這些

手段參與并起一定輔助作用。

注：在一些國家或地區(qū)認為是醫(yī)療器械但在另一些國家或地區(qū)不認為是醫(yī)療器械的產品包括但不限于：

——消毒物質；

——殘障人士的輔助器具；

——包含動物（3.1）和/或人體組織的器械；

——用于體外受精或輔助生殖技術的器械。

[來源：ISO13485:2003,3.7]

3.7

無活力的non-viable

無新陳代謝或繁殖的。

3.8

技術協(xié)議technicalagreement

雙方或多方之間分擔技術要求責任的約束性合同。

3.9

組織tissue

細胞（3.2）和/或細胞間質組成的結構。

3.10

傳播性因子transmissibleagents

細菌、霉菌、酵母菌、寄生蟲、病毒、TSE因子以及未分類的病原體。

4風險管理過程

4.1總體要求

ISO14971的要求適用于風險管理過程。應通過查看相應文件（如風險管理文檔）驗證對這些要求

的符合性。

制造商應在權衡剩余風險以及與其他替代品的預期醫(yī)療受益相比，判斷剩余風險可接受性的基礎上，

對動物材料（包括動物種屬和組織的選擇）的使用進行論證。

注：醫(yī)療受益和受益—風險分析方面的其他論述見ISO14971。

4.2風險分析

4.2.1與醫(yī)療器械安全有關的定性與定量特性的識別

醫(yī)療器械是否預期與患者或其他人員接觸？

在風險分析中應闡述預期與人體組織或體液接觸的材料數量、接觸表面積、材料類型，以及與器械

接觸的人體組織或體液的類型。關于TSE的指南見附錄D.3.7。

3

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

注1：矯形鞋類的醫(yī)療器械或皮帶類的組件預期僅與完好皮膚接觸，視為感染風險較低。

注2：與人體接觸材料的數量是引起生物學反應的因素之一。生物學反應的評價見ISO10993（所有部分）。

注3：用于加工的動物組織結構能影響傳播性因子的滅活和/或消除，并且用于加工的動物組織和衍生物的結構也能

影響其保有活細胞的可能性。

組成醫(yī)療器械的材料和/或組件有哪些？或者與醫(yī)療器械共同使用或與其相接觸的材料和/或

組件有哪些？

如適用，應闡述下列因素：

a)如采用有活力的動物組織制造醫(yī)療器械，對最終醫(yī)療器械中不含有活力動物材料的驗證；

b)任何動物組織或衍生物的預期用途；

c)動物的地理來源、種屬、年齡和飼養(yǎng)（包括動物源性蛋白質飼料的使用）；

d)獸醫(yī)控制、動物材料獲取條件、潛在的交叉污染；

e)組織的類型和解剖來源；

f)生產過程，特別是將一只以上動物來源的材料混合使用的過程；

g)醫(yī)療器械中使用材料的性質（如完整組織、高提純衍生物）；

h)在醫(yī)療器械中使用或加入（動物源性材料）的方法。

在醫(yī)療器械采用多種相關動物成分（如來自不同的種屬、來源或組織）或采用不同方法生產的多種

類似動物成分的情況下，宜對每一成分分別進行分析。

醫(yī)療器械是否以無菌形式提供？是否預期由使用者滅菌或采用其他微生物控制方法？

鑒于動物組織或衍生物的生物學性質，應估計動物材料的細菌、霉菌和酵母菌生物負載的變異性。

注：另見ISO11737-1和ISO14160。

是否有不希望的物質輸出？

結合動物組織或衍生物的物理特性（如多孔性、異質性）和化學成分，應闡述可能存在的與生產過

程或降解副產物相關的毒性殘留物。

注：另見ISO10993-1、ISO10993-9、ISO10993-17、ISO10993-18和ISO/TS10993-19。

4.2.2危險和危險情況的識別

應識別動物組織或衍生物相關的潛在危險并形成文件。對動物組織或衍生物潛在危險應特別注意的

方面有：

——傳播性因子的潛在污染，以及加工過程中傳播性因子對消除和/或滅活過程的敏感性；

——成品材料污染引起非期望的熱原、免疫學或毒理學反應的可能性；

——成品材料自身引起非期望的熱原、免疫學或毒理學反應的可能性。

4.3風險評價

應按照ISO14971對識別的全部風險進行評價。生物學安全應按照ISO10993-1進行評價。對傳播性

因子的風險評價應分別闡述各類型傳播因子的相關風險。附錄B給出了宜考慮的主要風險類型。對于TSE

風險，符合附錄C對某些動物源性材料的要求能表明該風險的可接受性。

注：附錄C結合了風險評價和風險控制要素。

4.4風險控制

4

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

4.4.1總體要求

風險控制措施的選擇應形成文件并經過論證。

附錄B中的流程圖給出了風險管理過程的框架。使用本文件時，如果識別出其他風險，醫(yī)療器械制

造商可選擇其他任何相關標準或其他方式。該決策宜經過論證并形成文件。

4.4.2病毒和TSE因子風險控制

應分別針對各類病毒和TSE因子的相關風險實施風險控制。醫(yī)療器械制造商在定義了產品的特性后，

應遵守ISO22442-2和ISO22442-3的相關要求。如有ISO22442-2和ISO22442-3規(guī)定之外的情況，應形

成文件并經過論證。

如附錄C中所討論的，動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材料的TSE風險是可接受的，不是因為其來

源，而是因為其加工過程，所以也應被認為其病毒風險是可接受的。

關于TSE風險，應實施附錄C中規(guī)定的特定動物材料風險控制相關措施。制造商如認為某些要求不適

用，其說明和論證應形成文件。

對于滅活過程導致醫(yī)療器械產生不可接受的降解，制造商可按ISO22442-2來滿足本文件的要求。

如果制造商不能提供動物種屬的來源信息，以完全符合ISO22442-2的要求，制造商應證明在按ISO

22442-3要求確認過的生產過程中，傳播性因子的滅活水平足以達到可接受的風險水平。

注：附錄D給出了TSE風險管理相關準則和原理，并給出了風險控制措施方面的相關信息。

4.4.3其他危險的風險控制

與細菌、霉菌和酵母菌以及非期望的熱原、免疫學和毒理學反應有關的風險控制應按照相關標準進

行。

如附錄C中所討論的，動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材料的TSE風險是可接受的，不是因為其來

源，而是因為其加工過程，所以也應認為在適當的貯存條件下，動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材料

的細菌、霉菌和酵母菌的風險是可接受的。

制造商應定期進行微生物學研究，對用于制造醫(yī)療器械的動物材料的初始生物負載進行識別和定量。

注：相關文件有：

a）與細菌、霉菌和酵母菌相關的文件有ISO11135、ISO11137（所有部分）、ISO11737-1、ISO13408（所有部

分）、ISO14160、ISO14937、ISO17664、ISO17665-1；

b）ISO10993-2、ISO10993-3、ISO10993-4、ISO10993-5、ISO10993-6、ISO10993-7、ISO10993-9、ISO10993-10、

ISO10993-11、ISO10993-12、ISO10993-13、ISO10993-14、ISO10993-15、ISO10993-16、ISO10993-17、

ISO10993-18、ISO/TS10993-19和ISO/TS10993-20，這些文件均能用于管理非期望的熱原、免疫學和毒理學

反應的相關風險。

附錄B給出了這些文件的使用。

4.4.4剩余風險評價

總體要求

每項風險均應進行剩余風險評價。

TSE風險

如下列兩項準則均滿足，并考慮到替代材料的可獲得性，可判斷TSE風險是可接受的：

5

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

a)剩余風險估計顯示TSE風險已被控制在可接受水平；

b)證實器械預期使用所產生的醫(yī)療受益超過剩余風險估計。

注：附錄D給出了適用于TSE因子的風險管理指南。其風險可接受性依據附錄C給出的某些動物材料特殊要求的符合

性，也能依據GB/TXXXX.2-XXXX附錄A中給出的牛源材料來源、收集與處置相關要求的符合性。

附錄C給出了關于TSE剩余風險的特殊考慮。某些衍生物，如按照附錄C中所提到的條件制造的動物

脂衍生物、動物炭、乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸被認為TSE風險是可接受的。

如TSE風險沒有被控制在使用者或受用者可接受的風險水平，只有在權衡了特殊受益和可行性時才

可判定綜合風險是可接受的。

4.5綜合剩余風險的可接受性評價

4.5.1總體要求

綜合剩余風險的可接受性評價應在實施全部風險控制措施后的剩余風險和可期望的醫(yī)療受益之間

進行權衡考慮，如與可用替代品的受益進行比較。在存在傳播性因子污染的剩余風險情況下，該評價尤

其宜討論下列方面的風險和受益：

——采用沒有傳播性因子污染風險的替代材料，例如合成材料、來源于其他動物種屬的材料或來

源于人體的材料，并且

——為相同使用預期目的應用整個產品的替代品。

如該風險沒有被控制在使用者或受用者可接受的風險水平，只有在權衡了特殊受益和可行性時才可

判定綜合風險是可接受的。

4.5.2文件

風險可接受的說明應在風險管理文檔中形成文件。

4.6生產和生產后信息系統(tǒng)

制造商應保證該系統(tǒng)能識別所選擇的動物材料來源的人畜共患病狀況方面的變化。在風險管理評價

中，應考慮動物源性材料的人畜共患病狀況方面所有的變化。

6

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄A

（資料性）

本文件的應用指南

A.1總則

本文件中每當出現“闡述”這樣的描述時，讀者宜采取行動來控制風險，或在風險管理報告中說明

未控制風險的理由。

A.2適用于來自動物源的材料

本文件適用的材料，例如：

——豬心臟瓣膜、牛骨、牲畜韌帶和牛心包；

——動物組織衍生物（如從鯊魚中提取的硫酸軟骨素和從動物皮中提取的膠原）、動物血液或血

清的衍生物；

——相關動物體內形成的物質，如制造過程中使用的抗體；

——原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及用于制備工作細胞庫、主細胞庫或者像透明質酸鈉這

類產品的發(fā)酵菌種的培養(yǎng)基。

A.3適用于第三方供應的材料

本文件能夠用于當醫(yī)療器械制造商使用的材料是由第三方或分包方從動物源制備的情況。例如從動

物皮或骨中提取的明膠。在考慮使用這些產品的風險時，醫(yī)療器械制造商宜向產品的供應商處索取證據，

說明本文件的相關要求是否適用于評估動物材料的適宜性，或是否采用了替代方法。適宜時，所得到的

信息宜包括在醫(yī)療器械風險管理報告中，但可需要將第三方或分包方提供的信息作為補充。

7

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄B

（資料性）

采用動物材料的醫(yī)療器械部分風險管理過程流程圖

見下頁圖B.1。

8

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

開始

按照ISO14971和ISO

22442-1識別危險并確

定風險

有關風險：非期望的風險：

寄生蟲和未分類——細菌——熱原反應

——霉菌病毒風險TSE因子風險——免疫學反應

病原體風險

——酵母菌——毒理學反應

ISO11135、ISO11137、ISO

11737-1、ISO13408、ISO14160、ISO10993（所有部分）

ISO22442（所有部分）或其他

ISO14937、ISO17664、ISO的有關部分或其他風險

17665（另見4.4.3）或其他風險風險控制選項

控制選項

控制選項

識別風險

（風險）降低措施

醫(yī)療受益與剩余否是

是否有再評估方

風險的權衡是否

案？

可接受？

是否

器械可接受：編制風險管

器械不可接受

理報告

收集生產和生產后信息

圖B.1部分風險管理過程流程圖

按照ISO14971和本文件給出了風險管理的部分過程，風險管理過程宜闡述圖中所示全部相關風險。

9

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄C

（規(guī)范性）

特定動物材料TSE因子風險管理的特殊要求

C.1總體要求

本附錄不用于排除包括本文件第4章在內的TSE風險評估要求，因為這樣的TSE風險評估是ISO14971

規(guī)定的風險評估和風險管理過程的一部分。

風險管理能夠闡述動物材料的加工過程、來源或兩者的綜合。動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材

料TSE風險是可接受的，不是因為其來源，而是因為其加工過程。

GB/TXXXX.2-XXXX的附錄A給出了與本文件相關的牛源材料附加要求。

要證實符合本文件的要求，應執(zhí)行醫(yī)療器械制造商和動物材料/衍生物供應商之間的技術協(xié)議（見

GB/TXXXX.2-XXXX第6章）。

TSE風險管理的更多信息見附錄D。

C.2膠原

膠原是哺乳動物結締組織的一種纖維樣蛋白成分。

對于膠原，應提供證實符合本文件的文件，并考慮本附錄的相關要求。

在完成本文件要求的風險管理時，考慮以下方面：

——用骨生產膠原時，骨應來源于最低牛海綿狀腦?。˙SE）接觸的國家。對來源于有限BSE接觸

國家的骨，應參照其他適用的風險控制措施進行驗證（見GB/TXXXX.2-XXXX附錄A）。骨不

應來源于BSE因子感染未知的國家[如世界動物衛(wèi)生組織分類（OIE）]，除非來源于ISO

22442-2中定義的低風險畜群；

——對于用骨生產的膠原，對明膠規(guī)定的生產條件適用（見C.3）；

——如果獲取過程中規(guī)避了與潛在感染性材料（如中樞神經組織）的交叉污染，則由皮和皮膚生

產的膠原一般不存在顯著的TSE風險。為了證實符合本文件的要求，應采取相應措施防止交

叉污染（見ISO22442-2），并將在膠原供應商與醫(yī)療器械制造商的技術協(xié)議中為防止這種交

叉污染所采取的措施形成文件。

膠原應從適合人類食用的動物體上獲?。ㄒ奍SO22442-2）。

“最低BSE接觸”（minimalexposuretoBSE）的國家宜解釋為可忽略BSE風險的國家1)，或列入美

國動植物衛(wèi)生檢疫局（APHIS）清單2)的國家，或來自ISO22442-2中規(guī)定的低風險畜群。

“限制性BSE接觸”（limitedexposuretoBSE）的國家宜與腳注1中給出的BSE風險可控的國家采

用相同的解釋。

C.3從皮和骨提取的明膠

C.3.1總體要求

1)歐盟已出版了一些國家關于BSE地理風險的文件，可通過互聯網向歐盟委員會的科學指導委員會獲?。?/p>

https://ec.europa.eu/food/safety/biosafety/food_borne_diseases/tse_bse_en

2)動植物衛(wèi)生檢疫局（APHIS）許可的出版清單可在下列網頁上查到：

/aphis/ourfocus/animalhealth/animal-and-animal-product-import-information/animal-health-s

tatus-of-regions

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

明膠是一種天然可溶性蛋白質，可凝膠化或非凝膠化，是從動物骨、皮和皮膚、腱與韌帶中制得的

膠原的部分水解產物。

對于明膠，應提供證實符合本文件的文件，并考慮本附錄所列相關要求。

明膠應從適合人類食用的動物體上獲取。

在完成本文件要求的風險評價和風險控制時，考慮C.3.2至C.3.4的要求。

C.3.2皮作為原始材料

基于當前的認知，與骨比較，皮是生產明膠更安全的原始材料。

如果獲取過程中規(guī)避了與潛在感染性材料（如中樞神經組織）的交叉污染，則由皮生產的明膠一般

不存在顯著的TSE風險。為了證實符合本文件的要求，應采取相應措施防止交叉污染（見ISO22442-2），

并將在膠原供應商與醫(yī)療器械制造商的技術協(xié)議中為防止這種交叉污染所采取的措施形成文件。

C.3.3骨作為原始材料

用骨生產明膠時，原始材料的質量是確保最終產品安全的首要因素。因此，應符合下列要求：

——骨應來源于最低BSE接觸或限制性BSE接觸的國家。不應來源于OIE未確定是否有BSE因子

感染的國家，除非來源于ISO22442-2中定義的低風險畜群；

注1：國家法規(guī)適用。

——從規(guī)定年齡段的牛收集到的骨（原料/原始材料）中應去除顱骨和脊髓；

注2：國家法規(guī)明確了這一過程。

——對來源于限制性BSE接觸的國家的所有年齡段的牛的原料/原始材料，還應去除椎骨。

C.3.4制造方法

如在皮來源和制造過程中均采取了控制措施避免交叉污染（見C.3.2），則用該皮生產明膠的加工

條件無需再有特殊的措施。

當用骨作為原始材料生產時，有關制造材料的信息如下。

——盡管堿提取過程（最終工序之前）顯示出比酸處理有稍高的滅活/消除能力，但在明膠的驗證

試驗中顯示，酸和堿制造方法對制造成品明膠具有大體相同的TSE感染滅活/消除作用。研究

表明，對骨/骨膠原增加堿處理（pH13，至少1h）進一步增強了酸制造過程的TSE滅活/消

除能力。制造商宜考慮在可忽略TSE風險的國家進行采購。

——在典型的堿制造過程中，將骨粉碎、熱水脫脂，并用稀鹽酸（最低4%，pH＜1.5）脫鈣至少

2d，使生成骨膠原。然后用飽和石灰水溶液（至少pH12.5）進行堿處理至少20d。提取出

明膠，經水洗、過濾并濃縮。在138℃~140℃的溫度下快速熱處理4s。牛骨也可用酸處理

過程。用在pH＜4的條件下浸泡骨膠原過夜的酸預處理來替代上述石灰水浸泡步驟。在熱壓

過程中，干燥、脫脂、壓碎后的骨在飽和蒸汽壓力大于3bar、最低溫度為133℃下高壓至

少20min,然后用熱水提取蛋白質。該酸處理和熱壓過程的最終步驟類似于上述堿處理過程。

C.4牛血衍生物

C.4.1總體要求

胎牛血清常用于細胞培養(yǎng)。胎牛血清宜從屠宰場適用于人類食用的健康母牛上收集下來的胎牛體上

采集，且子宮在收集胎牛的過程中宜被完全移除。應采用無菌操作技術在指定的空間或區(qū)域內通過心臟

穿刺術將胎牛血液采集到封閉的采集系統(tǒng)內。

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

新生小牛血清是從出生不足20d的牛體上采集，小牛血清則是從年齡不超過12個月的牛體上采集。

使用供體年齡不超過36個月的牛血清時，應明確供血牛群的BSE狀況并形成文件。不管何種情況，在采

集程序中均應由經過培訓的人員按規(guī)定的方案采集血清，并采取必要的預防措施以避免與較高風險組織

交叉污染。

對于牛血衍生物，應提供證實符合本文件要求的文件，并考慮本附錄所列的相關要求。在完成本文

件所要求的風險管理時，考慮C.4.2至C.4.4的要求。

C.4.2可追溯性

對每批血清或血漿應確保屠宰場具有可追溯性。屠宰場應有供應動物的飼養(yǎng)場的清單。如果是從活

體動物上采集血清，每一血清批應有記錄，以確保能追溯到動物飼養(yǎng)場和個體動物。當追溯到個體動物

不可行時，應在風險管理文檔中予以論證。

C.4.3地理來源

牛血應來自最低BSE接觸的國家，經過論證并得到官方批準的情況除外。

C.4.4擊昏方法

如果從屠宰后的動物中采集血液，屠宰方法對于確保材料的安全性至關重要。已經證實，采用擊昏

槍斷髓或不斷髓以及采用氣動擊昏器（尤其是注入空氣）擊昏能損毀動物腦并使腦物質向血流中擴散。

有跡象表明非刺穿性擊昏術能導致一些中樞神經系統(tǒng)（CNS）栓塞。應描述牛血采集過程的擊昏方法，

除非牛血來源于地理上可忽略BSE風險的國家（見GB/TXXXX.2-XXXX的A.3.1）。

血源來自限制性BSE接觸國家時，應使用非刺穿性擊昏法或電麻醉法屠宰年齡超過12個月的動物。

應在估計腦顆粒擴散入血風險的基礎上對非刺穿性擊昏方法進行論證。

注：關于擊昏技術的其他信息，見科學指導委員會（SSC）2002年1月10日至11日會議的關于擊昏方法和BSE風險（使

用某些擊昏法時腦顆粒向血液和畜體中擴散的風險）的評價

（https://ec.europa.eu/food/sites/food/files/safety/docs/sci-com_ssc_out245_en.pdf）和歐洲食品

安全局（EFSA）2004年10月21日通過的工作組報告（關于腦顆粒向血液和畜體中擴散所產生的BSE風險）以及

QuestionN°EFSA-Q-2003-122（http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/123）。

C.5動物脂衍生物

動物脂是從皮下、腹部、肌間區(qū)域和骨等組織中獲得的脂肪。

用嚴格的加工過程從動物脂中提取的動物脂衍生物（如甘油、脂肪酸）被認為不太可能具有感染性。

因此，只要在以下給出的嚴格條件下制造這類材料，應認為TSE風險可接受，不必考慮制造衍生物的地

理來源和組織性質。嚴格加工過程舉例如下：

a)在不低于200℃并在壓力下進行酯交換反應或水解至少20min（甘油、脂肪酸和脂肪酸酯生

產）；

b)用濃度為12mol/L的氫氧化鈉溶液皂化（甘油和肥皂生產）；

1)批過程：不低于95℃，不少于3h；

2)連續(xù)過程：在壓力下和不低于140℃下不少于8min或等效方法；

c)在200℃蒸餾。

C.6動物炭

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

動物炭是采用骨之類的動物組織經不低于800℃的溫度碳化制得。

在這些條件下制得的動物炭應認為TSE風險可接受，無需考慮的地理來源和組織性質。

C.7乳和乳衍生物

包括乳糖在內的一些材料，是從奶酪生產過程中凝固成凝乳后的分離液，也就是乳清中提取。凝固

過程可能使用到由牛皺胃或由其它反芻動物中提取的凝乳酶。如果按照專利藥物委員會（CPMP）風險評

估報告所描述的過程生產凝乳酶，那么對用此種牛凝乳酶生產的乳糖和其它乳清衍生物進行風險評估3)，

其TSE風險是可以忽略的。

按照下列條件生產的乳衍生物認為是TSE風險可接受的：

——乳來自健康動物，并在與人類食用相同的條件下采集；

——衍生物（如酪蛋白胰酶消化物）的生產過程中沒有用到除牛凝乳酶以外的反芻動物提取物。

注：國家法規(guī)可能適用。

C.8羊毛及其衍生物

只要羊毛來自活體健康動物，羊毛及其衍生物如羊毛脂和羊毛醇應認為符合本文件。

如果生產過程中有關pH、溫度和處理時間至少滿足下列規(guī)定的條件之一，采用明示為“適合人類食

用”屠宰動物羊毛生產的羊毛衍生物認為是TSE風險可接受的：

——在pH≥13（最初相應的氫氧化鈉濃度至少為0.1mol/L）、≥60℃條件下至少處理1h，這

一般是在有機堿回流階段進行；

——在降低壓力條件、≥220℃下分子蒸餾。

C.9氨基酸

氨基酸能夠由各種來源的動物材料水解制得。

用下列加工條件制得的氨基酸認為是TSE風險可接受的：

——用皮和皮膚生產的氨基酸，材料經受pH1～pH2，再經受pH＞11的過程，然后在3bar下140℃

熱處理30min；

——制得的氨基酸或肽應在生產后進行過濾；

——應使用確認過的且靈敏的方法進行分析，控制任何殘留完整大分子在合理設定限度內。

C.10蛋白胨

蛋白胨是蛋白質的部分水解產物，通過酶解或酸分解獲得。蛋白胨用于微生物培養(yǎng)基，以支持微生

物的營養(yǎng)需求，微生物可能被用作種子儲備或用于人用和獸用藥物（包括疫苗）生產的工業(yè)規(guī)模發(fā)酵。

使用植物蛋白質替代動物來源的蛋白質引起了廣泛的關注。但是：

——當將明膠用作蛋白質源材料時，引用C.3中對其的要求；

——當將酪蛋白用作蛋白質源材料時，引用C.7中的要求；

——如果TSE相關動物種屬的組織是蛋白質源材料，該組織必須來源于適合食用（見D.3.2）的動

物，對于來自受控BSE風險國家（B類）的牛，最大年齡為30月齡。對于來自可忽略BSE風

險的國家（A類）的動物來說，動物的年齡不是關注重點。

3)CPMP及其生物技術工作處進行了一項用牛凝乳酶生產乳糖的風險與管理評估，該風險評估包括了動物來源、皺胃的切除和具有建全的

質量保證程序，皺胃制得的用作動物飼料的乳替代品的質量尤其重要。

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄D

（資料性）

TSE風險管理相關信息

D.1總則

自然發(fā)生的TSE，包括癢?。ňd羊和山羊）、慢性消耗性疾?。ê谖猜埂Ⅶ缏梗┖虰SE以及人類庫魯

病和克-雅氏?。–JD）要在體內檢測這些致病因子比較困難。這些致病因子在體內潛伏多年后才發(fā)病，

最終導致死亡。目前尚沒有治療方法。

當前關于這些致病因子特性方面的信息較少。這些因子對大多數用來滅活普通病毒的化學和物理過

程具有極強的抵抗力。它們不會引起可檢出的免疫應答。種屬的天然屏障會限制傳播性因子在種屬間的

傳播，但在適宜的環(huán)境下仍能交叉?zhèn)鞑?，這通常取決于品系、劑量、接觸途徑和種屬屏障。實驗動物研

究表明腦內接種是最有效的傳播途徑。

D.2人類風險

諸多的間接證據說明，人類變異型克-雅氏?。╲CJD）是由BSE引起的，目前對認同BSE因子可能傳

播給人類的說法尚持謹慎的態(tài)度。因此，本文件給出了一些要求，以在使用TSE易感動物種屬生物材料

制造醫(yī)療器械時，確保控制該類風險。宜按照本附錄給出的指南使污染的風險降至最低。本附錄確定了

本文件中的適用要求和其他來源的相關信息。宜根據每一器械具體情況加以考慮。

D.3TSE因子風險管理

D.3.1原則

醫(yī)療器械在潛在的TSE因子傳遞方面的安全取決于多種因素。宜分析、評價和管理以下八個最重要

的因素：

——使用的動物種屬（見D.3.2）；

——地理來源（見D.3.3）；

——原始組織的屬性（見D.3.4）；

——防止交叉污染的屠宰和加工控制（見D.3.5）；

——滅活或去除TSE因子的方法（見D.3.6）；

——生產一個單位醫(yī)療器械所需的動物原始材料數量（見D.3.7.1）；

——與患者和使用者接觸的動物源性材料數量（見D.3.7.2）；

——給予途徑（見D.3.7.3）。

當制造商有選擇時，優(yōu)先使用來源于非TSE相關動物種屬的材料或非動物源性的材料。

D.3.2使用的動物種屬（見ISO22442-2）

TSE風險與動物種屬源、品系和原始組織的性質有關。

由于TSE的感染性的積累發(fā)生在數年的潛伏期內，因此，材料來源于低齡健康動物被認為是降低風

險的因素。而使用老齡動物能增大風險。來源于小于6月齡的動物可能降低風險水平。使用倒臥牲畜、

緊急屠宰的和TSE疑似動物可能顯著增加風險，故不宜使用。這類風險通過證明其符合GB/TXXXX.2-XXXX

附錄A的要求來闡述。

D.3.3地理來源（見ISO22442-2）

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

使用不同國家的原始材料組織或衍生物時，有些因素會影響B(tài)SE感染性的地理風險。這些因素尤其

適用于BSE，但也能適用于確定其他動物種屬的TSE風險。

制造商宜考慮已發(fā)布的有關BSE風險特定國家的評估，例如，OIE發(fā)布的《陸生動物法典》

（TerrestrialCode）BSE相關信息見：/international。美國農業(yè)部發(fā)布了許可

和未許可動物源國家（由動植物衛(wèi)生檢疫局發(fā)布，見附錄C腳注3）。日本勞動衛(wèi)生福利部也發(fā)布了許可

和未經許可的國家目錄（見參考文獻[47]）。

D.3.4原始組織的屬性

制造商宜考慮與各類原始組織相關的危險的分類。動物組織的獲取/來源宜得到控制并由獸醫(yī)逐一

檢驗，根據當地習俗，宜盡可能證明動物組織適合于人類食用。制造商不宜采用分類為高TSE感染性的

動物組織作為來源。只有當沒有其他替代的原始組織、且對患者有重大醫(yī)療受益時才可例外。

目前世界衛(wèi)生組織（WHO）已經建立并批準了不同類型動物原始材料的危險的分類。表D.1至表D.3

系根據WHO在2006年對組織的分類并在2010年更新的TSE組織傳染性分布表。鑒于當前已有更多的資料，

宜根據這些信息修正風險評估，并宜考慮已有數據中存在的不確定性。

在表D.1、表D.2和表D.3中，使用下列符號以錄入數據：

+：有感染性或PrPTSE4)；

–：無可檢測的感染性或PrPTSE；

NT：未檢測；

NA：不適用；

？：不確定性解釋；

（）：限定性或初步數據

[]：建立在過表達PrP編碼基因的轉基因（Tg）小鼠體內的生物分析或PrPTSE擴增方法基礎上的傳

染性或PrPTSE數據

每一組織的分類可能是疾病特異性的分類，由于日益發(fā)展的新敏感試驗數據的積累需對組織分類進

行修訂。實際上，可想象的采用轉基因小鼠（過度表達基因）對各種朊蛋白編碼檢驗感染性或采用一些

新開發(fā)的擴增方法檢驗PrPTSE，比野生型生物測定動物傳播研究更具有敏感性，但這樣可與疾病的自然

傳播沒有相關性。

了解感染分類與風險分類并不相同也很重要，風險分類要求不僅要考慮組織的感染性水平，還要考

慮人體或動物接觸組織的量，以及感染傳播途徑。例如，盡管組織的感染性水平是在估計手術中（如神

經外科與普通外科）由于器械交叉污染造成的傳染風險時最重要的因素，但對于輸血造成的傳染風險來

講，由于大量低感染性血液直接進入血循環(huán)，血液的感染性高低僅是傳播風險的決定因素之一；或通過

食品傳播的風險，無論其高或低傳染性，都涉及相對低效的口腔感染途徑。

4)PrPTSE=朊蛋白—TSE傳染性同種型

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

表D.1A類：高感染性組織

TSE后期達到高感染滴度的CNS組織和解剖學上與CNS關聯的特定組織

組織人類牛綿羊和山羊

vCJD其他TSEBSE癢病

感染性aPrPTSE感染性aPrPTSE感染性aPrPTSE感染性aPrPTSE

腦++++++++

脊髓++++++++

視網膜NT++++NTNT+

視神經bNT+NT++NTNT+

脊髓神經中樞++NT++NT++

三叉神經中樞++NT+++NT+

腦垂體cNT+++?+++

硬腦膜cNT(+)+?