原料藥國際認證中對元素雜質的要求

摘

要：原料藥國際認證中對雜質的要求愈發(fā)嚴格，元素雜質更是其中重要的一項?，F結合各國元素雜質控制現狀，介紹了ICH發(fā)布的ICHQ3D元素雜質培訓模塊和控制策略，為我國原料藥生產企業(yè)提高產品質量提供參考。關鍵詞：元素雜質；ICHQ3D；控制策略

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引言隨著原料藥國內市場競爭的加劇，利潤空間進一步縮小，發(fā)展海外市場成了更多制藥企業(yè)的選擇。時值歐美發(fā)達國家因考慮成本與環(huán)保等因素，也紛紛將原料藥生產基地轉向亞洲，這無疑給中國的原料藥行業(yè)發(fā)展提供了更多的機會。近年來，我國越來越多的原料藥生產企業(yè)通過了美國FDA認證和歐盟CEP認證，既將原料藥銷往歐美等制劑大國，又在同行業(yè)的原料藥生產廠家中提升了競爭力，可謂一舉兩得。但是，隨著發(fā)達國家不斷出臺新的法律法規(guī)，原料藥國際認證的要求也越來越高，單就雜質這一項，除了要求合成過程和降解過程產生的有關物質需要提供結構分析的數據外，對殘留溶劑、元素雜質及基因毒性雜質的要求也越來越嚴格。鑒于此，本文將對各國元素雜質的控制現狀、檢測方法、控制策略等進行簡要介紹，以期為我國原料藥生產企業(yè)提高產品質量提供參考。

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各國元素雜質控制現狀及對比1.1

國內現行元素雜質的檢測方法元素雜質是指藥品生產或貯存過程中生成、加入或無意引入的雜質。2015版《中國藥典》采用的重金屬檢查法是利用金屬雜質與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的原理，與標準鉛在相同條件下的反應結果進行對比。針對砷毒性大的特性，采用砷鹽檢查法。然而，隨著原料藥生產過程中催化劑應用越來越廣泛，現有的元素雜質檢測方法缺乏專屬性，特別是對于低水平金屬催化劑，檢測靈敏度往往達不到要求，不能對單個元素雜質進行定量分析。1.2

《美國藥典》對元素雜質的控制《美國藥典》于2014年5月1日正式執(zhí)行新通則<232>“元素雜質-限度”和<233>“元素雜質-方法”。該法規(guī)明確要求測定各元素雜質含量，并規(guī)定了15種金屬元素雜質（Cd、Pb、As、Hg、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Cr、Mo、Ni、V、Cu）的人體允許日暴露量（PermittedDailyExposure，PDE）。通則提供了基于現代分析儀器的檢測方法，電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES法或ICP-OES法）、電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS法），并已由USP下屬的分析開發(fā)部門驗證。元素雜質控制方法要求對各元素進行定量控制，其中四大毒性元素——As、Cd、Pb和Hg為必檢元素，且檢測方法的靈敏性高，能檢出殘留水平更低的元素雜質。各元素雜質限度的制定均基于各元素的毒性試驗數據。1.3

ICHQ3D對元素雜質的要求2014年12月6日，國際協調會議（InternationalConferenceonHarmonization，ICH）在Q3D指導原則中將藥品控制擴展到元素雜質，并根據最新的指導原則，引入了過程控制和藥品生命周期等概念。歐洲藥品質量管理局（EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines&Healthcare，EDQM）于2015年11月30日在媒體上發(fā)布了遵循《歐洲藥典》中實施ICHQ3D元素雜質指南的策略，修訂兩份藥典通論：藥用物質（2034）和藥物制劑（2619）。不久之后，ICH官網上也發(fā)布了“元素雜質”的培訓模塊。2016年8月，EDQM發(fā)布《CEP程序中ICHQ3D的實施》。2017年1月17日，EDQM也發(fā)布了元素雜質在線培訓。這些多方、多次的培訓也從側面反映了Q3D指南要求的復雜性，顯示了ICH推行該指南并確保其順利實施的決心。與《美國藥典》新通則比較，ICHQ3D覆蓋了24種金屬（分為1類：Cd、Pb、As、Hg；2A類：Co、V、Ni；2B類：TI、Au、Pd、Ir、OS、Rh、Ru、Se、Ag、Pt；3類：Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr），并給出了這些金屬雜質在藥品中的人體允許日暴露量；作為1類元素的Cd、Pb、As、Hg是必控內容。但ICHQ3D并未像《美國藥典》通則那樣提供檢驗分析的方法，而是要求分析方法應有最低程度的驗證信息，如靈敏度和專屬性等；ICHQ3D并不局限于原料藥和輔料中的試劑和催化劑，還考慮了所有生產中可能引入的情況，包括生產設備、水、容器密閉系統等。

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ICH發(fā)布的ICHQ3D元素雜質培訓模塊ICH官網上發(fā)布的元素雜質培訓模塊圍繞“安全和質量”的主題進行展開。（1）模塊1，建立其他給藥途徑的可接受水平，如部分產品中的滴耳劑、局部皮膚用藥；眼科用藥中的滴眼液等。（2）模塊2，當元素雜質水平超出允許日暴露量（PDE），需提供相應的論證：評估要考慮制劑、藥品的臨床使用、患者人群等因素；要通過科學和基于風險的方法來證明較高的元素雜質水平對藥物質量沒有不利影響，并受到監(jiān)管審查和批準。（3）模塊3，建立Q3D未包括的元素雜質可接受水平。（4）模塊4，大容量注射劑的元素雜質：最大每日容積高達2L的腸胃外科藥物產品可以使用最大每日體積來計算PDE的允許濃度。培訓模塊以10%的葡萄糖為例，評估了1類、2A類和3類元素雜質，要求每種雜質定量限小于控制閾值。（5）模塊5，風險評估的通用方法。多采用魚骨圖評估賦形劑、原料、生產設備、設施、密閉容器系統等對藥品的影響。（6）模塊6，元素雜質的控制，旨在藥物的生命周期中建立一個元素雜質的控制策略，以確保產品始終符合質量預期。（7）模塊7，PDE值和濃度之間的計算。（8）模塊8，風險評估例子。（9）常見問題解答。

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控制策略EDQM發(fā)布的《CEP程序中ICHQ3D的實施》鼓勵企業(yè)申報CEP認證時提供一份風險管理摘要（RiskManagementSummary，RMS），其有助于對藥品進行風險評估。因不同的金屬雜質發(fā)揮毒性的部位不同，故不同的給藥途徑的PDE也不同，在構建RMS時既要考慮原料藥的既定攝入方式，如注射、口服、吸入等，又要考慮原料藥生產過程中所有可能的污染源，如有意引入到工藝中的催化劑、來自于原料、設備以及包裝材料中的元素雜質等。該文件要求第1類和第2A類元素及所有在生產中有意加入的元素雜質，均應進行系統論證，如有必要，第3類元素也應進行論證，并在摘要的最后一部分應對所實施的控制策略進行論證?？刂撇呗砸箨P注元素雜質是否出現在最終物質中；一種元素雜質是否出現，可以通過采用有說服力的證據來證明其被清除至所計算濃度限度的30%以下。對于所有在工藝的最后合成步驟中有意加入的元素雜質，除非能持續(xù)并有說服力地證明相關工藝能夠從原料藥中清