微波技術(shù)在化學(xué)藥物合成中的應(yīng)用

摘

要：介紹了微波化學(xué)及其應(yīng)用領(lǐng)域，從微波化學(xué)、微波效應(yīng)、微波合成與藥物化學(xué)的關(guān)系三方面分析了微波輔助有機(jī)合成，并闡述了藥物微波有機(jī)合成的應(yīng)用范例。關(guān)鍵詞：微波合成；微波有機(jī)合成；反應(yīng)速率；產(chǎn)率

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引言微波是由電場(chǎng)與磁場(chǎng)組成的電磁波，電磁能輻射是以粒子或波的形式由原子內(nèi)部從高能狀態(tài)向低能狀態(tài)的躍遷而發(fā)出的。低能電磁輻射，如微波（MW）、無(wú)線電、TV，都是以長(zhǎng)波形式出現(xiàn)。微波是指頻率為300MHz～300GHz、波長(zhǎng)在1mm～1m之間的電磁波。為避免與通訊及國(guó)防上應(yīng)用的微波頻率產(chǎn)生干擾，規(guī)定微波在工業(yè)上使用433.92MHz、2375MHz等4個(gè)頻段，常用的感應(yīng)加熱頻率為915MHz、2450MHz。與γ射線和X射線不同，非離子化的微波足以使分子內(nèi)的原子產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，但不使它發(fā)生化學(xué)變化。微波具有反射、穿透和吸收三大特性以及熱效應(yīng)、非熱微波效應(yīng)、特殊微波效應(yīng)三大效應(yīng)，人們利用此三大特性與三大效應(yīng)制造的微波輻射設(shè)備用于各類食品加工、污水治理、加熱、干燥、滅菌、植物提取、化學(xué)合成、污水凈化等，這些設(shè)備具有生產(chǎn)周期短、工作效率高、低碳環(huán)保、易于操作的優(yōu)點(diǎn)。微波合成技術(shù)已經(jīng)在化學(xué)工業(yè)中得到了較為廣泛的應(yīng)用，微波合成可分為無(wú)機(jī)合成與有機(jī)合成。在無(wú)機(jī)合成方面，微波主要用于燒結(jié)、燃燒合成和水熱合成。眾所周知，化學(xué)合成藥物的中間體來(lái)自化學(xué)有機(jī)物，它是有機(jī)化學(xué)的重要組成部分，因此，研究微波有機(jī)合成藥物離不開(kāi)微波化學(xué)與微波有機(jī)合成。本文就微波有機(jī)合成技術(shù)在化學(xué)藥物合成中的應(yīng)用進(jìn)行探討。1

微波化學(xué)及其應(yīng)用領(lǐng)域1992年10月，在荷蘭的布魯克倫（Breukelen）召開(kāi)了首屆世界微波化學(xué)（MicrowaveChemistry）大會(huì)，這一具有歷史性意義的會(huì)議的召開(kāi)，標(biāo)志著微波化學(xué)這一新的交叉科學(xué)的誕生。大會(huì)報(bào)告總結(jié)了一批高質(zhì)量的研究成果，如微波化學(xué)的基礎(chǔ)理論研究、微波環(huán)境中的溫度測(cè)試、微波加熱的溫度控制、微波場(chǎng)中的催化反應(yīng)、商用微波爐在無(wú)機(jī)反應(yīng)中的應(yīng)用、在無(wú)機(jī)和有機(jī)金屬化合物中的微波介質(zhì)加熱效應(yīng)、有害垃圾的微波處理、分析化學(xué)中的微波應(yīng)用以及微波在免疫組織化學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)中的應(yīng)用等。提高產(chǎn)品研發(fā)效率及實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化、提高藥品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本是當(dāng)前制藥業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)。對(duì)中藥發(fā)展而言，提高提取率、降低能耗、提高有效成分含量、降低產(chǎn)品成本是關(guān)鍵，而利用微波輔助提取技術(shù)（MAE）可以幫助實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)。化學(xué)原料藥生產(chǎn)和研發(fā)的常規(guī)平行/組合合成瓶頸在于如何優(yōu)化反應(yīng)條件，從而以合適的產(chǎn)率和純度得到所需產(chǎn)物。由于很多反應(yīng)需要至少一個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)時(shí)間加熱步驟，導(dǎo)致對(duì)這些反應(yīng)條件的優(yōu)化通常耗時(shí)且困難。在受控條件下的微波輔助加熱有機(jī)合成法已經(jīng)成為藥物化學(xué)和藥物研發(fā)應(yīng)用中的一門(mén)重要技術(shù)，一般情況下，它可以使反應(yīng)時(shí)間由幾天或幾小時(shí)縮短為幾分鐘甚至幾秒鐘，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)測(cè)定許多反應(yīng)參數(shù)，從而優(yōu)化目標(biāo)化學(xué)反應(yīng)。微波合成法縮短了反應(yīng)時(shí)間，通過(guò)快速跟蹤和減少副反應(yīng)來(lái)優(yōu)化反應(yīng)條件，提高產(chǎn)率和純度，改善反應(yīng)的重現(xiàn)性，拓展反應(yīng)條件。所以，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界已經(jīng)采用微波輔助有機(jī)合成（MAOS）技術(shù)作為快速優(yōu)化反應(yīng)條件的一項(xiàng)技術(shù)，用于新化學(xué)實(shí)體的高效合成，或用于探索和發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)反應(yīng)。微波介質(zhì)加熱依賴于特定物質(zhì)（如溶劑或試劑）吸收微波能量并將其轉(zhuǎn)化為熱的能力。電磁場(chǎng)中的對(duì)稱成分主要通過(guò)偶極極化作用和離子傳導(dǎo)作用實(shí)現(xiàn)加熱。電磁波中電場(chǎng)成分與底物的相互作用叫做偶極極化作用。微波增強(qiáng)化學(xué)是建立在通過(guò)“微波介電加熱”效應(yīng)來(lái)有效地加熱物質(zhì)的基礎(chǔ)上的。搞清微波場(chǎng)對(duì)化學(xué)反應(yīng)作用的動(dòng)力學(xué)原理，求得反應(yīng)的活化能和指前因子是最基本的工作。黃卡瑪在電磁波對(duì)化學(xué)反應(yīng)非致熱作用的實(shí)驗(yàn)研究中，通過(guò)過(guò)氧化氫氧化碘化鉀的反應(yīng)，考察了正弦調(diào)幅的射頻電磁波對(duì)該反應(yīng)的作用。實(shí)驗(yàn)表明，電磁波確實(shí)改變了反應(yīng)的活化能和指前因子，而且這種改變與溫度有關(guān)。活化能和指前因子的變化使得反應(yīng)呈現(xiàn)出加速和減速兩種結(jié)果。實(shí)驗(yàn)還證明，微波在一定條件下可抑制化學(xué)反應(yīng)進(jìn)程。微波化學(xué)作為一門(mén)新興的交叉學(xué)科，無(wú)論在反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面，還是在實(shí)際的生產(chǎn)應(yīng)用中，尚有許多問(wèn)題需要深入研究。除實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了電磁波對(duì)化學(xué)反應(yīng)的作用除了致熱作用以外，還有非致熱作用。電磁波的這種作用在一定的溫度范圍內(nèi)可用“電磁作用因子J來(lái)描述”，當(dāng)指前因子增加的作用大于活化能增加的作用時(shí)，電磁波就加快化學(xué)反應(yīng)；相反，當(dāng)活化能增加的作用大于指前因子增加的作用時(shí)，電磁波就減緩化學(xué)反應(yīng)。故電磁波不僅能加快化學(xué)反應(yīng)，在一定條件下還能減緩化學(xué)反應(yīng)。這對(duì)于將微波更好地應(yīng)用于化學(xué)制藥工業(yè)具有十分重要的意義。2

微波輔助有機(jī)合成2.1

微波化學(xué)微波化學(xué)是微波理論與技術(shù)同化學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，其目的是利用微波來(lái)加速化學(xué)反應(yīng)速度，獲得具有獨(dú)特性質(zhì)的產(chǎn)物。微波化學(xué)的基本原理是利用微波進(jìn)行介質(zhì)加熱，在一定的條件下改變化學(xué)鍵，改變反應(yīng)的活化能以加速化學(xué)反應(yīng)速度，或使一些新的化學(xué)反應(yīng)得以發(fā)生，從而獲得新的產(chǎn)物。它是一門(mén)年輕的學(xué)科，已經(jīng)在無(wú)機(jī)、有機(jī)、無(wú)機(jī)和有機(jī)金屬化合物、免疫組織化學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)的應(yīng)用研究中嶄露頭角，展現(xiàn)它的無(wú)限生命力。在微波輻照條件下，特定物質(zhì)（如溶劑）的加熱特性依賴于該物質(zhì)的介電性。在特定頻率和溫度條件下，一種特定物質(zhì)將電磁能轉(zhuǎn)化為熱能的能力取決于所謂的損耗角正切，tanδ這一損耗角正切的表達(dá)式為tanδ=ε“/ε’。其中，ε“是介電損耗，即電磁波輻照的能量轉(zhuǎn)化為熱的效率，而ε’是描述在電場(chǎng)中分子極化性的介電常數(shù)。反應(yīng)介質(zhì)具有高tanδ值才能有效地吸收微波能量，從而被快速加熱。通常溶劑就微波吸收能力來(lái)說(shuō)，分為強(qiáng)（tanδ＞0.5）、中（tanδ=0.1～0.5）、弱（tanδ＜0.1）三類。不同溶劑的損耗角正切（tanδ）如表1所示。損耗角正切取決于照射頻率和溫度，顯然，在一個(gè)較寬頻率范圍內(nèi)，介電損耗ε“都有一個(gè)對(duì)應(yīng)值。隨著介電常數(shù)ε’的下降，ε“會(huì)經(jīng)過(guò)一個(gè)最大值。用于化學(xué)反應(yīng)的工作頻率為低頻率2.45GHz，以便透過(guò)物料內(nèi)部對(duì)物料進(jìn)行充分加熱。根據(jù)定義，穿透深度是指當(dāng)照射微波功率衰減到37%時(shí)的距離。穿透深度與tanδ值成反比，在水中微波照射吸收高溫時(shí)tanδ值會(huì)下降，而微波的穿透深度卻增大了。如果微波射線不能達(dá)到一定深度，則微波輔助反應(yīng)就無(wú)從談起。所以，當(dāng)進(jìn)行擴(kuò)大規(guī)模的微波輔助有機(jī)合成（MAOS）時(shí)，與穿透深度有關(guān)的因素就顯得至關(guān)重要。在受控條件下的微波輔助加熱有機(jī)合成通過(guò)優(yōu)化目標(biāo)化學(xué)反應(yīng)及發(fā)現(xiàn)新的反應(yīng)途徑，從而加快藥物研發(fā)過(guò)程。據(jù)相關(guān)書(shū)籍介紹，微波輔助有機(jī)合成已經(jīng)在普通有機(jī)合成和組合化學(xué)與高通量有機(jī)合成試驗(yàn)中取得成果，如普通有機(jī)合成的重排、加成、氧化、催化轉(zhuǎn)移氫化、烷基化、開(kāi)環(huán)、消除、取代、還原胺化、脫羧、自由基等反應(yīng)在試驗(yàn)中得到驗(yàn)證；在組合化學(xué)與高通量有機(jī)合成中，如固相有機(jī)合成、多肽合成、樹(shù)脂的官能團(tuán)化、過(guò)渡金屬催化反應(yīng)、取代反應(yīng)、多組分化學(xué)反應(yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、切斷反應(yīng)等已在試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。2.2

微波效應(yīng)2.2.1

三大效應(yīng)為了合理解釋在微波輔助的化學(xué)反應(yīng)中觀察到的速率提高現(xiàn)象，人們可以設(shè)想出三種可能：熱效應(yīng)（熱/動(dòng)力學(xué)）；特殊微波效應(yīng)；非熱微波效應(yīng)。

2.2.1.1

熱效應(yīng)

化學(xué)反應(yīng)速度的提高得益于單純的熱/動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，也就是在微波場(chǎng)內(nèi)照射極性物質(zhì)時(shí)，可以迅速達(dá)到很高的反應(yīng)溫度。2.2.1.2

特殊微波效應(yīng)特殊微波效應(yīng)本質(zhì)上仍屬于熱效應(yīng)。微波照射下的溶劑沸騰時(shí)的整體溫度取決于很多因素，如溶劑的物理性質(zhì)、反應(yīng)器的形狀、物料的流動(dòng)、熱流動(dòng)以及電場(chǎng)分布。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)指出，實(shí)際上可以通過(guò)加入沸石或攪拌的方法，以消除過(guò)熱現(xiàn)象。微波加熱時(shí)，由于能量分散在整個(gè)液體內(nèi)部，器壁表面基本沒(méi)有受熱，因此反應(yīng)器壁內(nèi)表面的溫度要低于大部分液體的溫度。而傳統(tǒng)加熱試驗(yàn)中，溫度敏感物質(zhì)，如催化劑可能在熱的反應(yīng)器表面發(fā)生分解，而消除反應(yīng)器表面的高溫，能延長(zhǎng)催化劑的壽命。因此，微波加熱反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率高于傳統(tǒng)加熱方法。微波介質(zhì)加熱的另一個(gè)特征是整體加熱，即微波可以迅速、均勻地加熱整個(gè)反應(yīng)化合物。微波照射不可能選擇性地“活化”一個(gè)較大分子中的極性官能團(tuán)（所謂天線基團(tuán)）?；瘜W(xué)家總結(jié)出如下化學(xué)意義：這種天線基團(tuán)可能發(fā)生定域旋轉(zhuǎn)從而對(duì)含有此類官能團(tuán)的分子進(jìn)行微波介質(zhì)加熱，可能使這些基團(tuán)發(fā)生的反應(yīng)速率加快。但是，介電加熱過(guò)程伴隨著能量由這類基團(tuán)向鄰近分子的快速傳遞，因此不可能將能量?jī)?chǔ)存在分子中的特殊部位。

2.2.1.3

非熱微波效應(yīng)

基本上大多數(shù)非熱效應(yīng)都源自電場(chǎng)與反應(yīng)介質(zhì)中特殊分子的直接相互作用。但對(duì)“由于電場(chǎng)的存在引起了偶極分子的定效效應(yīng)，從而改變了阿倫尼烏斯方程的指前因子A或活化能（熵條件）”的觀點(diǎn)一直存在爭(zhēng)議。而且，在極性反應(yīng)中也能觀察到類似效應(yīng)，因?yàn)樵跇O性反應(yīng)中從基態(tài)到過(guò)渡態(tài)的極性增大，通過(guò)降低活化能增強(qiáng)了反應(yīng)效應(yīng)。國(guó)外學(xué)者通過(guò)兩個(gè)不可逆加成反應(yīng)觀察到，常規(guī)加熱法和微波加熱法沒(méi)有差異。與傳統(tǒng)加熱方法相比，在許多例子中，微波照射會(huì)引起選擇性（化學(xué)的、區(qū)域的和立體的選擇性）變化。許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)微波輔助化工過(guò)程的研究，提高了這些合成過(guò)程的轉(zhuǎn)化率。但是，更多研究者認(rèn)為，微波加熱的能級(jí)較小，不能激發(fā)分子進(jìn)入高能級(jí)，微波加熱化學(xué)反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)和檢測(cè)手段也不夠完善，所測(cè)定的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)沒(méi)有在傳統(tǒng)加熱反應(yīng)中那么精確，所謂特殊微波效應(yīng)是由檢測(cè)的系統(tǒng)誤差造成的，微波加熱僅是一種加熱方法，不存在特殊或非熱效應(yīng)。但此觀點(diǎn)難以解釋一些微波介入的化學(xué)反應(yīng)中的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)變化現(xiàn)象，特別是難以解釋微波介入后一些反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體組成有所改變的現(xiàn)象。2.2.2

微波效應(yīng)的討論微波在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中的功效愈來(lái)愈引起人們的關(guān)注，并已將微波用于化學(xué)的更多領(lǐng)域。微波具有比激光低得多的能級(jí)，卻能在相同的溫度甚至更低的溫度下，產(chǎn)生比常規(guī)方法高幾倍甚至幾十倍的效率。對(duì)這種高效率，學(xué)術(shù)界的觀點(diǎn)是不同的，至今尚沒(méi)有一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)睦碚撃芎芎玫亟忉屛⒉ǚ磻?yīng)的機(jī)理，這無(wú)疑制約著微波化學(xué)的發(fā)展。微波對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響，除致熱效應(yīng)外，還應(yīng)有非致熱效應(yīng)，理論上講，微波不僅可以加快化學(xué)反應(yīng)，而且在一定條件下可以抑制化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生。微波加速/減緩化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理是非常復(fù)雜的，從這個(gè)角度來(lái)看，非致熱效應(yīng)的影響將使微波化學(xué)更具特色，有著深遠(yuǎn)的意義。所以，探索微波的致熱效應(yīng)與非致熱效應(yīng)的對(duì)立統(tǒng)一關(guān)系是一個(gè)很有意義的研究方向，也是微波化學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。根據(jù)正確的反應(yīng)機(jī)理及影響因子，可以制造出專用的微波化學(xué)反應(yīng)設(shè)備。因此，在實(shí)際應(yīng)用中尋找加快化學(xué)反應(yīng)的最佳電磁波條件是非常必要的，這對(duì)于將微波更好地應(yīng)用于化學(xué)工業(yè)中具有十分重要的意義。

現(xiàn)代微波合成中可以使用多種不同的操作技術(shù)，可以利用形形色色的專用微波反應(yīng)器，初始的研究主要集中于敞口容器條件下的無(wú)溶劑反應(yīng)，但現(xiàn)在微波輔助有機(jī)合成（MAOS）大多在密閉容器條件下使用有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)。無(wú)溶劑反應(yīng)最簡(jiǎn)單的方法是將純凈的反應(yīng)物混合后進(jìn)行微波輻射。但是，純凈干燥的固體有機(jī)物不吸收微波，幾乎不產(chǎn)生熱，為使其經(jīng)微波輻射產(chǎn)生介電加熱，需向反應(yīng)化合物中添加少量極性溶劑（如水、N，N-二甲基甲酰胺），且無(wú)溶劑反應(yīng)與非均勻加熱、混合和精確測(cè)定反應(yīng)溫度等有關(guān)的技術(shù)問(wèn)題尚難以解決。因此，使用溶劑反應(yīng)取代無(wú)溶劑反應(yīng)。溶劑反應(yīng)有敞口、密閉之分，有些反應(yīng)需要在加壓或減壓條件下進(jìn)行。同時(shí)，如果使用的是有機(jī)溶媒，敞口容器不太安全，許多反應(yīng)是在以水為溶劑的條件下進(jìn)行的。在傳統(tǒng)的有機(jī)合成化學(xué)中，人們一般通過(guò)改變反應(yīng)的溫度、催化劑或?qū)⒓訜岣臑楣庹盏?，?lái)改變某個(gè)化學(xué)反應(yīng)的選擇性。自從微波技術(shù)在有機(jī)化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用，特別是可以加速傳統(tǒng)加熱條件下進(jìn)行較慢的反應(yīng)以來(lái)，人們也開(kāi)始觀察微波對(duì)反應(yīng)化學(xué)選擇性的影響。微波常用來(lái)加速有機(jī)反應(yīng)，在絕大多數(shù)情況下也確實(shí)取得了很好的效果。但是這種例子是少有的，即在傳統(tǒng)加熱條件下可以發(fā)生的反應(yīng)，而在微波照射下卻根本不發(fā)生反應(yīng)。溫度對(duì)有機(jī)反應(yīng)的選擇性是有影響的，但很多文獻(xiàn)所做的對(duì)比研究，卻忽略了溫度的影響。如，加熱條件下的反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的，這樣微波照射時(shí)反應(yīng)的溫度就會(huì)較高。再如，不同功率對(duì)反應(yīng)的選擇性也有影響，不同功率的微波照射會(huì)產(chǎn)生不同的溫度，這種不同功率造成的選擇性很難排除是否是由不同的反應(yīng)溫度造成的。另外，有些微波輔助的反應(yīng)是在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行的，或吸附在氧化鋁或硅膠等載體上進(jìn)行的，在這種情況下，其實(shí)反應(yīng)條件已經(jīng)不同了，選擇性不同也是可以理解的。自1986年起，加拿大化學(xué)家發(fā)現(xiàn)微波輻射下的4-氰基苯氧離子與氯芐的SN2親核取代反應(yīng)可以使反應(yīng)速率提高1240倍，并且產(chǎn)率也有不同程度的提高。這標(biāo)志著微波有機(jī)合成化學(xué)的開(kāi)始。至今，微波促進(jìn)有機(jī)合成反應(yīng)已經(jīng)越來(lái)越被化學(xué)界人士看好，而且形成了一個(gè)備受關(guān)注的領(lǐng)域——MORE化學(xué)，即微波促進(jìn)有機(jī)化學(xué)，也稱為微波誘導(dǎo)催化有機(jī)反應(yīng)化學(xué)。微波有機(jī)合成的特點(diǎn)概括為：微波的存在會(huì)活化反應(yīng)物分子，使反應(yīng)的誘導(dǎo)期縮短；微波場(chǎng)的存在會(huì)對(duì)分子運(yùn)動(dòng)造成取向效應(yīng)，使反應(yīng)物分子在連心線上的分運(yùn)動(dòng)相對(duì)加強(qiáng)，造成有效碰撞頻率增加，反應(yīng)速率加快。微波量子物理學(xué)告訴我們，微波可引起分子轉(zhuǎn)動(dòng)進(jìn)入亞穩(wěn)態(tài)，從而活化分子使反應(yīng)更容易進(jìn)行；微波加速有機(jī)反應(yīng)與催化劑的作用有很大關(guān)系。催化劑在微波場(chǎng)中被加熱，速度比周?chē)橘|(zhì)更快，造成溫度更高，在表面形成“熱點(diǎn)”，從而得到活化，造成反應(yīng)速率和選擇性的提高。微波反應(yīng)技術(shù)大致有三種：微波密閉合成、微波采用合成和微波連續(xù)合成。微波反應(yīng)的影響因素大體上有：從反應(yīng)物體系看，有溶劑、底物、催化劑及配料比；從輔助條件看，分為攪拌強(qiáng)度與是否預(yù)攪拌、氣體保護(hù)及氣體添加；從微波反應(yīng)看，有反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及微波利用率等。將微波應(yīng)用于有機(jī)合成的研究涉及酯化、Diels-Alder、重排、Knoevenagelperkin、Witting、Reformatsky、Deckman、羧醛縮合、開(kāi)環(huán)、烷基化、水解、烯烴加成、消除、取代、自由基、立體選擇性、成環(huán)、環(huán)反轉(zhuǎn)、酯交換、酯胺化、催化氫化、脫羧等反應(yīng)及糖類化合物、有機(jī)金屬、放射性藥劑等的合成反應(yīng)。2.3

微波合成與藥物化學(xué)的關(guān)系隨著大量藥物專利到期，目前藥物治療的生物靶標(biāo)已近10000個(gè)。為發(fā)現(xiàn)更多能夠針對(duì)所有靶點(diǎn)的潛在候選藥物，制藥公司對(duì)應(yīng)用于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究、組合化學(xué)和生物活性篩選上的高通量生產(chǎn)技術(shù)作了較大投資。但先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和藥物化學(xué)仍然是藥物研究過(guò)程中的瓶頸。因此，他們更多地將注意力轉(zhuǎn)向化學(xué)物質(zhì)的快速合成與篩選技術(shù)上，以便盡快發(fā)現(xiàn)功能化合物。組合化學(xué)和高通量合成領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展對(duì)于藥物化學(xué)也相當(dāng)有益，它已成為促進(jìn)化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)、合成、純化和分析的方法和技術(shù)發(fā)展的革新工具，其對(duì)制藥業(yè)中先導(dǎo)化合物的鑒定以及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化兩方面都有著重大影響。在受控條件下的微波輔助加熱法已經(jīng)成為藥物化學(xué)和藥物研發(fā)應(yīng)用中的一門(mén)重要技術(shù)。一般情況下，它可以顯著地縮短反應(yīng)時(shí)間，通?？梢詮臄?shù)天或數(shù)小時(shí)，縮短至幾分鐘甚至幾秒鐘，可以在幾小時(shí)內(nèi)測(cè)定許多反應(yīng)參數(shù)，從而優(yōu)化目標(biāo)化學(xué)反應(yīng)。同時(shí)，微波合成也能夠發(fā)現(xiàn)新的反應(yīng)途徑，用于整體上拓展“化學(xué)空間”，尤其是與生物相關(guān)的藥物化學(xué)的空間。微波合成對(duì)于藥物化學(xué)有著潛在影響，至少體現(xiàn)在藥物研發(fā)的三個(gè)階段：先導(dǎo)化合物的形成、先導(dǎo)化合物活性的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。藥物化學(xué)要解決的是基礎(chǔ)生物學(xué)和臨床上的問(wèn)題。所以，大部分制藥公司、農(nóng)用化學(xué)品公司和生物技術(shù)公司已經(jīng)在他們的化學(xué)項(xiàng)目中將微波合成作為一線方法而大量使用，既用于化合物庫(kù)的合成，又用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。3

藥物微波有機(jī)合成的應(yīng)用范例低功率微波輻射技術(shù)在與常規(guī)技術(shù)一樣的水浴加熱回流條件下，張志斌等在緊靠燒瓶的外壁對(duì)反應(yīng)體系施以低頻率（1GHz）、低輻射強(qiáng)度（50mW/cm2）微波連續(xù)輻照，進(jìn)行了苯酚與丙酮醛合成雙酚A的反應(yīng)、苯胺與二硫化碳的縮合反應(yīng)和苯甲酸與甲醇的酯化反應(yīng)。與常規(guī)回流方法相比，1GHz、50mW/cm2微波可使反應(yīng)速度提高5～10倍以上，產(chǎn)率也有相應(yīng)提高，他們認(rèn)為這可能是與分子間氫鍵及分子的締合作用有關(guān)，微波對(duì)這幾類反應(yīng)存在“非熱效應(yīng)”。例如，在苯甲酸的酯化反應(yīng)（圖1）中，反應(yīng)物苯甲酸、甲醇均系極性分子，可通過(guò)分子間氫鍵形成分子聚集體。在微波作用下，分子間氫鍵高度扭曲，降低了分子的締合強(qiáng)度，進(jìn)而增加反應(yīng)物的活性，導(dǎo)致反應(yīng)速度明顯加快。

Gedye（格迪）發(fā)現(xiàn)微波在酯化反應(yīng)中有明顯加速作用，反應(yīng)在幾分鐘內(nèi)完成，并注意到隨著甲醇到戊醇沸點(diǎn)的不斷升高，微波酯化反應(yīng)與傳統(tǒng)加熱酯化有著不同規(guī)律，微波酯化對(duì)沸點(diǎn)較低的甲醇相當(dāng)有效，比傳統(tǒng)的加熱法反應(yīng)速率提高96倍。報(bào)道了微波常壓下L-噻唑烷-4-甲酸與甲醇的酯化反應(yīng)（圖2），在微波輻射下，反應(yīng)10min產(chǎn)率可達(dá)90%以上，比傳統(tǒng)的加熱方法快了近20倍。微波作用下二元羧酸的酯化反應(yīng)也獲得成功。劉福安等研究了反式丁烯二酸與甲醇的雙酯化反應(yīng)（圖3）。在微波作用下，回流反應(yīng)50min，產(chǎn)率為82%；若傳統(tǒng)加熱的方法要得到相近的產(chǎn)率，需要480min，微波作用減少了約7h反應(yīng)時(shí)間。呋喃與丁炔二酸二乙酯的Diels-Alder反應(yīng)如圖4所示，微波輻射10min，產(chǎn)率達(dá)66%，與傳統(tǒng)的加熱法相比，縮短了7倍的反應(yīng)時(shí)間。

1，4-環(huán)己二烯與丁炔二酸酯進(jìn)行傳統(tǒng)加熱反應(yīng)（圖5）時(shí)，首先發(fā)生偶聯(lián)，繼而發(fā)生分子內(nèi)的Diels-Alder反應(yīng)，但產(chǎn)率較低（＜40%）。利用微波技術(shù)，微波輻射6min，產(chǎn)率可達(dá)到87%。微波與烯酮和亞胺加成形成β內(nèi)酰胺的順?lè)催x擇性影響：堿存在下用酰氯和亞胺合成β內(nèi)酰胺是這類