阿爾茨海默病(AD)藥物企業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量管理策略研究報告

盛世華研·2008-2010年鋼行業(yè)調(diào)研報告阿爾茨海默病(AD)藥物藥品研發(fā)質(zhì)量管理策略研究報告內(nèi)容目錄TOC\o"1-3"\u一、前言 3二、阿爾茨海默病(AD)藥物行業(yè)發(fā)展分析及趨勢預(yù)測 32.1龐大剛需+研發(fā)絕地，廣闊市場待開發(fā) 32.1.1疾病負擔漸重，潛在近千億市場 42.1.2致病機理不明，新藥開發(fā)絕地 82.22023年海外捷報頻傳，Aβ率先打破僵局 132.2.1Aducanumab：全球首款A(yù)β單抗，商業(yè)化不及預(yù)期 142.2.2Lecanemab：首個完全獲批的Aβ單抗，療效獲得認可 182.2.3Donanemab：療效再度升級，重新遞交上市申請 202.2.4Remternetug：禮來新一代N3pG單抗，值得期待 222.2.5Aβ單抗藥物小結(jié)： 232.2.6Tau：靶點仍需驗證，氫甲硫堇值得關(guān)注 232.2.7GLP-1：癡呆發(fā)生率降低53%，司美開展III期臨床 252.3國內(nèi)亟待追趕，關(guān)注產(chǎn)業(yè)鏈投資機會 262.3.1藥物：偶有突破，但Aβ開發(fā)明顯滯后 262.3.2GV-971：首個國產(chǎn)AD新藥，國內(nèi)銷售將破億 262.3.3琥珀八氫氨吖啶：老樹開新花，優(yōu)效性尚未可知 272.3.4中藥：復雜機制或具優(yōu)勢，國內(nèi)最快到II期 272.3.5Aβ：國內(nèi)研發(fā)明顯滯后，僅兩款進入臨床 282.3.6診斷：早診價值凸顯，國產(chǎn)參與者稀缺 282.3.7新藥催生CDMO需求，關(guān)注上游產(chǎn)業(yè)鏈 312.4阿爾茨海默病藥物研發(fā)市場競爭格局 322.4.1中國AD治療藍海市場，主要玩家為跨國藥企 322.4.2在研靶點單一，本土藥物尚處于臨床早期階段，主要參與者為先聲、新華制藥、恒瑞 332.4.3先聲藥業(yè)licensein兩款A(yù)D創(chuàng)新藥，目前在國內(nèi)AD研發(fā)上進展靠前 332.5阿爾茨海默病行業(yè)市場空間 342.5.1AD治療市場 34（1）在重磅新藥推動下，AD治療市場有望成長為百億美元市場 34（2）中國、美國看百億美金AB年銷售空間 352.5.2AD檢測市場 36三、阿爾茨海默病(AD)藥物藥品研發(fā)質(zhì)量管理策略及建議大全 373.1藥品研發(fā)過程當中質(zhì)量管理的必要性 373.2藥品研發(fā)特點 373.2.1投入大、風險高 373.2.2涌現(xiàn)大量的仿制藥 383.2.3新藥審批制度較為嚴格 383.3藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理問題分析 383.3.1質(zhì)量管理體系尚未建立健全 383.3.2研發(fā)成果向生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移較為困難 383.3.3研發(fā)人員質(zhì)量管理意識有待提高 393.3.4文件管理和實驗記錄的規(guī)范性較差 393.3.5藥品質(zhì)量控制實驗室缺陷 393.4藥物研發(fā)全過程質(zhì)量管理體系整體架構(gòu)的管理要素 393.4.1組織機構(gòu)和人員 393.4.2研究場所和儀器設(shè)備 403.4.3工作實施 403.4.4中外合作 403.5藥品研發(fā)過程當中的質(zhì)量管理措施 403.5.1建立專門的藥品研發(fā)質(zhì)量管理部門 403.5.2根據(jù)不同階段制定藥品研發(fā)質(zhì)量管理規(guī)程 413.5.3建立、健全藥品研發(fā)質(zhì)量管理文件體系 413.5.4強化對藥品研發(fā)質(zhì)量管理的績效考核 413.6提高和優(yōu)化藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的應(yīng)對措施 423.6.1制定科學質(zhì)量管理體系 423.6.2建立完善的質(zhì)量管理制度 423.6.3切實提高藥品研發(fā)后續(xù)生產(chǎn)工作的前瞻性 433.6.4優(yōu)化研發(fā)人員的質(zhì)量管理意識 433.6.5改進研究人員的質(zhì)量管理 433.6.6完成質(zhì)量管理體系 433.6.7加強對信息數(shù)據(jù)的管理 43四、阿爾茨海默病(AD)藥物企業(yè)《薪酬績效設(shè)計策略》制定手冊 444.1動員與組織 444.1.1動員 444.1.2組織 454.2學習與研究 464.2.1學習方案 464.2.2研究方案 464.3制定前準備 474.3.1制定原則 474.3.2注意事項 484.3.3有效戰(zhàn)略的關(guān)鍵點 494.4戰(zhàn)略組成與制定流程 524.4.1戰(zhàn)略結(jié)構(gòu)組成 524.4.2戰(zhàn)略制定流程 524.5具體方案制定 534.5.1具體方案制定 534.5.2配套方案制定 55五、阿爾茨海默病(AD)藥物企業(yè)《薪酬績效設(shè)計策略》實施手冊 565.1培訓與實施準備 565.2試運行與正式實施 565.2.1試運行與正式實施 565.2.2實施方案 575.3構(gòu)建執(zhí)行與推進體系 585.4增強實施保障能力 595.5動態(tài)管理與完善 595.6戰(zhàn)略評估、考核與審計 60六、總結(jié)：商業(yè)自是有勝算 60一、前言藥品是一類極其重要與特殊的商品，因為其與人的健康、安全直接相關(guān)，不論是臨床疾病治療，還是日常的疾病預(yù)防、保健，都無一不需要應(yīng)用到藥品。通過藥品研發(fā)，能夠豐富藥品種類，提高藥品品質(zhì)，使其發(fā)揮出更有效的，更具針對性的藥效作用，滿足現(xiàn)代人對藥品越來越高的種類和品質(zhì)要求。不過任何新藥品的研發(fā)，都必須要首先保證其質(zhì)量，否者便可能導致研發(fā)失敗，浪費研發(fā)資金，更嚴重者甚至可能造成藥品安全事故，后果極其嚴重，為此做好藥品研發(fā)過程當中的質(zhì)量管理就顯得極其關(guān)鍵。制藥企業(yè)的質(zhì)量管理，特別是藥品研發(fā)期間的質(zhì)量管理直接關(guān)系到藥品安全和品質(zhì)，從制藥企業(yè)角度來講，在藥品研發(fā)過程中科學、全面的質(zhì)量管理模式對于研發(fā)藥品的安全性和質(zhì)量管理所產(chǎn)生的影響比較大，針對藥品研發(fā)及生產(chǎn)具有推動作用，有利于發(fā)揮企業(yè)社會價值，現(xiàn)就藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系進行分析，總結(jié)具體應(yīng)對措施。下面，我們先從阿爾茨海默病(AD)藥物行業(yè)市場進行分析，然后重點分析和研究了藥品研發(fā)質(zhì)量管理策略。相信通過本文全面深入的研究和解答，您對這些信息的了解與把控，將上升到一個新的臺階。這將為您經(jīng)營管理、戰(zhàn)略部署、成功投資提供有力的決策參考價值，也為您搶占市場先機提供有力的保證。二、阿爾茨海默病(AD)藥物行業(yè)發(fā)展分析及趨勢預(yù)測2.1龐大剛需+研發(fā)絕地，廣闊市場待開發(fā)阿爾茨海默?。ˋD）是導致癡呆最常見的神經(jīng)變性疾病，占所有癡呆患者的63%-70%，臨床上主要表現(xiàn)為漸進性記憶減退、認知功能障礙以及其他神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。臨床上將阿爾茨海默病的疾病發(fā)展進程分為臨床前AD、AD引起的輕度認知障礙（MCI）以及輕、中、重度癡呆這五個發(fā)展階段。圖表：阿爾茨海默癥的臨床分期資料來源：2023ALZHEIMER’SDISEASEFACTSANDFIGURES，長江證券研究所2.1.1疾病負擔漸重，潛在近千億市場全球AD以及其他癡呆流行病學負擔持續(xù)加重。根據(jù)文獻報道，全球阿爾茨海默病和其他癡呆新發(fā)病例數(shù)從1990年的292萬例增長至2019年的724萬例，全球患病人數(shù)由1990年的1979萬人增加到2019年的5162萬人。根據(jù)《TheWorldAlzheimerReport》預(yù)測，2030年全球癡呆患者數(shù)量將達到7470萬例，到2050年達到1.3億例，也就是說基本上每隔20年患者數(shù)量將會翻倍。圖表：全球阿爾茨海默和其他癡呆新發(fā)數(shù)量/萬例資料來源：FrontiersinAgingNeuroscience，長江證券研究所圖表：全球阿爾茨海默和其他癡呆患病數(shù)量/萬例資料來源：FrontiersinAgingNeuroscience，長江證券研究所中國AD及其他癡呆負擔高于全球平均水平，老齡化趨勢下負擔愈重。據(jù)《中國阿爾茨海默病報告2021》顯示，2019年我國AD及其他癡呆患病人數(shù)約為1314.4萬例，約占全球數(shù)量的25.5%，其中40歲以上患病人數(shù)和患病率隨著年齡增加不斷上升?？傮w而言，我國AD以及其他癡呆的患病率、發(fā)病率以及死亡率均高于全球平均水平，在老齡化趨勢下，疾病負擔將進一步加重。圖表：2019年我國AD以及其他癡呆患病情況資料來源：《中國阿爾茨海默報告2021》，長江證券研究所我國人群AD知曉率較高，但主動就診率較低。根據(jù)一項名為《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查》的線上問卷調(diào)查，20671名成年人調(diào)查樣本中阿爾茨海默病的總知曉率為95.9%，而主動愿意去醫(yī)院就診的比例只有12.9%，其中農(nóng)村居民和低學歷居民主動就診愿望明顯較低。與此同時，國內(nèi)AD患者支付意愿跟水平并不低。根據(jù)《TheWorldAlzheimerReport2022》，中低收入國家AD人均年花費大概在11000美元，其中輕中度患者花費大概在7400-10000美元之間（折合人民幣約為5.4萬-7.3萬元），包括藥物支出和護理支出。另外，根據(jù)《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查》，接近50%的調(diào)查對象愿意為入住專業(yè)護理機構(gòu)付出月費用在1000-3999元，年均費用在1.2萬-4.8萬元之間。圖表：不同嚴重程度的AD不同國家的人均年花費/美元資料來源：《TheWorldAlzheimerReport2022》，長江證券研究所圖表：AD患者入住養(yǎng)老機構(gòu)或?qū)I(yè)醫(yī)療護理機構(gòu)每月意愿承擔費用資料來源：《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查》，長江證券研究所（注：圖標中數(shù)據(jù)皆來自于一項線上調(diào)查報告，與現(xiàn)實可能存在差異）我們對PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中老年癡呆藥的銷售進行回顧發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)癡呆藥物樣本醫(yī)院整體銷售額在2016年便超過40億元（放大后預(yù)計國內(nèi)實際銷售超過百億），這其中血管性癡呆用藥占據(jù)絕大比例，須知血管性癡呆患者占據(jù)所有癡呆比例不到30%。雖然后來部分藥物被納入國家重點監(jiān)控目錄以及多奈哌齊和美金剛被納入集采導致整體銷售額縮減，但足以窺見國內(nèi)對于癡呆類治療藥物臨床需求的迫切性以及AD潛在藥物市場的爆發(fā)力。圖表：2012-2022年國內(nèi)癡呆治療藥物PDB樣本醫(yī)院銷售額/億元資料來源：PDB數(shù)據(jù)庫，長江證券研究所（注：奧拉西坦、長春西汀、腦蛋白水解物、曲克蘆丁腦蛋白水解物屬于血管性癡呆治療藥物，于2019年7月被納入國家重點監(jiān)控藥品目錄；多奈哌齊、美金剛、石杉堿甲、卡巴拉汀屬于AD治療藥物，其中多奈哌齊與美金剛分別在第2批和第3批被納入國家集采）根據(jù)以下核心假設(shè)對中國AD藥物市場規(guī)模進行粗略測算：1）根據(jù)全球AD患病人數(shù)增長的CAGR，假設(shè)國內(nèi)AD及癡呆患病人數(shù)增長率為3%；2）目前AD創(chuàng)新藥物主要針對早期或輕中度AD，根據(jù)文獻報道輕中度AD患者占比大概為50%；3）隨著國內(nèi)AD防治意識加強以及患者可及性提高，中性假設(shè)患者就診率能夠以每年1.5pct的增長，并逐漸提高至2035年的32.4%；4）中性假設(shè)就診后能夠持續(xù)用藥的患者占比（用藥滲透率）能以每年2.0pct的增長逐漸提高至2035年的76%；5）隨著更多AD可用新藥出現(xiàn)，藥物的人年均花費會逐步提高，根據(jù)前文關(guān)于患者支付意愿的調(diào)查，假設(shè)以每年0.3萬元的絕對值增長并逐漸提高至2035年的5.3萬元/年。據(jù)此測算，國內(nèi)AD創(chuàng)新藥市場有望在2035年超過900億人民幣。圖表：國內(nèi)AD藥物市場測算（2019-2035）資料來源：長江證券研究所2.1.2致病機理不明，新藥開發(fā)絕地病因至今未明，存在多種假說。阿爾茨海默病的病因尚未明確,發(fā)病機制十分復雜,目前主流病因假說包括膽堿能假說、Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)以及Tau蛋白假說這三種：1）Aβ假說認為：細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ蛋白）是由淀粉樣前體蛋白（APP）通過分泌酶（包括β和γ分泌酶）裂解產(chǎn)生，在大腦中沉積和積累，導致淀粉樣斑塊（俗稱老年斑）的形成，從而引起大腦中神經(jīng)元和突觸毒性，這種神經(jīng)元的損傷和死亡會進一步影響患者的記憶和認知；2）Tau蛋白假說認為：Tau是一種高度可溶微管相關(guān)蛋白，主要在大腦部分表達，當其過磷酸化時會脫落并聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），阻礙軸突運轉(zhuǎn)，損害突觸功能，最終導致神經(jīng)元凋亡；3）膽堿能假說認為：AD的產(chǎn)生是由于AD患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，導致膽堿能神經(jīng)元受到損傷；除以上三種主流學說之外，還包括氧化應(yīng)激、免疫炎性機制、微循環(huán)障礙、神經(jīng)遞質(zhì)異常等多種假說。圖表：Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)假說示意圖資料來源：Biomedicine&Pharmacotherapy，長江證券研究所（注：正常生理條件下，APP通常被α-分泌酶和γ-分泌酶裂解，產(chǎn)生無毒的碎片并從大腦中清除。然而在極端的病理生理條件下，APP被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解，產(chǎn)生Aβ肽片段，具有高度淀粉樣蛋白生成性，其錯誤折疊導致AD疾病進程）圖表：Tau蛋白假說示意圖資料來源：Front.Neurosci.，長江證券研究所已批準藥物以膽堿酯酶抑制劑為主。1993年FDA批準全球首個用于治療中重度AD的藥物他克林，但由于其肝毒性太大而后退市，隨后的10年內(nèi)FDA又連續(xù)批準了多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏與鹽酸美金剛這四種新化學實體。其中,除美金剛為NMDA抑制劑外，其余幾款產(chǎn)品均為乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）。已有藥物療效普遍不足，患者亟需新藥。從療效來看，已上市的幾種阿爾茨海默藥物只能短期控制癥狀，難以針對明確病因機制入手延緩疾病進程。根據(jù)《阿爾茨海默病患者需求洞察報告》，在接受調(diào)查的1000名受訪患者中（75.7%接受了藥物治療），其中有近半數(shù)接受藥物治療患者反饋了對現(xiàn)有藥物治療效果的不滿意。圖表：臨床上可用AD傳統(tǒng)治療藥物資料來源：《中國阿爾茨海默報告2021》，CFAN官網(wǎng)，長江證券研究所Aβ淀粉樣蛋白研發(fā)最為熱門。從研發(fā)端來看，目前全球AD藥物開發(fā)靶點集中在Aβ淀粉樣蛋白、Tau蛋白以及膽堿酯酶（及其受體）等靶點，其中Aβ淀粉樣蛋白為目前在研項目最多、最為前沿的創(chuàng)新藥物靶點。圖表：全球AD藥物在研靶點開展臨床試驗數(shù)量（單位：個）資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所研發(fā)不斷折戟，療效與安全性常難兼顧。發(fā)病機制不明確、發(fā)病原因復雜、病程長且持續(xù)進展等是AD新藥研發(fā)的主要困境。據(jù)文獻報道，AD新藥開發(fā)失敗率高達99.6%，高于癌癥藥物研發(fā)失敗率92%。以目前研究最為熱門的Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)通路以及Tau蛋白兩個開發(fā)路徑為例，近20年來不少國際MNC都紛紛折戟，最常見的失敗原因包括沒有療效或療效不足、毒副作用等。圖表：針對阿爾茨海默病不同靶點的藥物臨床試驗終止原因資料來源：《Alzheimer'sdiseasefailedclinicaltrials》，長江證券研究所2.22023年海外捷報頻傳，Aβ率先打破僵局Aβ單抗取得突破，獲得監(jiān)管機構(gòu)認可。自2003年美金剛獲批之后，AD疾病領(lǐng)域連續(xù)18年沒有新化學實體獲得FDA的批準。直至2021年，Biogen與衛(wèi)材藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的Aβ單抗藥物Aducanumab首次獲得FDA加速批準，隨后Lecanemab、Donanemab相繼發(fā)布積極III期臨床數(shù)據(jù)并遞交上市申請，表明監(jiān)管機構(gòu)對于Aβ療法的逐步認可。針對極具潛力的Aβ單抗，多家MNC藥企都有加速布局，例如禮來、羅氏、諾華、輝瑞等。圖表：靶向Aβ的AD創(chuàng)新藥物研發(fā)格局與進展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所（注：只統(tǒng)計了全球進度處于II期及以后的產(chǎn)品，數(shù)據(jù)截止2023.9.28）2.2.1Aducanumab：全球首款A(yù)β單抗，商業(yè)化不及預(yù)期Aducanumab（Aduhelm）是由Biogen和Eisai合作開發(fā)的一種靶向Aβ蛋白的單抗藥物，在2021年6月獲得FDA加速批準上市，是18年來FDA首次批準的AD治療藥物。作用機制：Aducanumab可選擇性地與大腦中的Aβ聚集物、可溶性寡聚體以及不溶性原纖維發(fā)生反應(yīng)，從而減少大腦中淀粉樣蛋白的負擔；同時，另有文獻報道在剩余斑塊周圍發(fā)現(xiàn)有腦巨噬細胞的積累，意味著其吞噬作用可用于去除Aβ斑塊，從而減緩神經(jīng)退行性變和疾病進展。圖表：Aducanumab作用機制示意圖資料來源：BrainSci2.，長江證券研究所兩項III期臨床結(jié)果有所出入。Aducanumab開展有301（ENGAGE，n=1638）和302（EMERGE,n=1647）兩個III期臨床試驗，其中只有試驗EMERGE的高劑量組在臨床癡呆總和（CDR-SB）評分以及其他次要終點的實現(xiàn)了相較于安慰劑組的明顯改善（P值＜0.05），而在ENGAGE試驗的任意治療組均未觀察到相對于安慰劑的任何益處。雖然該藥物兩項Ⅲ期臨床試驗中僅一項達到了研究主要終點，但在所有相關(guān)評估的研究中均顯示，該藥物能持續(xù)并且顯著降低大腦中淀粉樣蛋白斑塊的含量。圖表：Aducanumab治療輕中度AD的兩項III期臨床試驗結(jié)果資料來源：BrainSci，長江證券研究所（注：臨床試驗中一般P值<0.05代表兩組間“具有顯著性差異”；CDR-SB即臨床癡呆評分總和量表；MMSE即簡易智力狀態(tài)檢查量表；ADAS-Cog13即13項阿爾茨海默病評估量表-認知；ADCS-ADL-MCI即用于輕度認知障礙（MCI）的日常生活活動量表）圖表：EMERGE試驗中淀粉樣蛋白相對于基線的調(diào)整后平均變化資料來源：BrainSci，長江證券研究所圖表：ENGAGE試驗中淀粉樣蛋白相對于基線的調(diào)整后平均變化資料來源：BrainSci，長江證券研究所療效備受爭議，商業(yè)化遠不及預(yù)期。Aducanumab由于在療效上具有“不確定性”，美國醫(yī)保與醫(yī)助服務(wù)中心（CMS）將其醫(yī)保覆蓋范圍嚴格限制為僅用于參加臨床試驗的患者，拒絕為普通患者支付醫(yī)保費用，2021年與2022年Aducanumab的全球銷售額僅分別為300萬和480萬美元。2022年4月，Biogen宣布撤回Aducanumab在歐洲的上市申請，并于同年5月宣布決定基本取消Aducanumab的商業(yè)化措施。圖表：2021-2022年Aducanumab全球銷售額/萬美元資料來源：Biogen官網(wǎng)，長江證券研究所2.2.2Lecanemab：首個完全獲批的Aβ單抗，療效獲得認可Lecanemab（Leqemb）同樣是Biogen與衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的一款A(yù)β單抗，2023年1月獲FDA加速批準用于早期阿爾茨海默病治療，2023年7月獲得完全批準，成為20年來全球首個獲得FDA完全批準的AD創(chuàng)新藥。III期臨床研究取得陽性結(jié)果，且具有高度統(tǒng)計學意義。Lecanemab的III期臨床ClarityAD研究入組了1795例早期AD患者，被隨機分配接受Lecanemab或安慰劑，給藥方式為每2周靜脈滴注一次，持續(xù)18個月，主要終點是基于CDR-SB的經(jīng)典癡呆量表比較兩組患者之間的認知能力下降。結(jié)果顯示：相較于安慰劑組，Lecanemab治療18個月后認知能力下降減緩了27%。1）主要終點：18個月時，Lecanemab組CDR-SB平均較基線變化（增加）1.21（安慰劑組1.66，差異-0.45），即患者認知能力衰退速度減緩了27%；2）關(guān)鍵次要終點：18個月時，Lecanemab組相對于基線的平均淀粉樣蛋白（PET評估）水平減少55.48centiloids，安慰劑組為增加3.64centiloids（差異為-59.12centiloids）；除此之外，在ADAS-cog14評分、DCOMS評分以及ADCS-MCI-ADL評分等關(guān)鍵次要終點均實現(xiàn)了較安慰劑的明顯改善;3）安全性方面：Lecanemab治療組中有26.4%的患者出現(xiàn)了輸注相關(guān)反應(yīng)，僅12.6%出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA3），ARIA-E發(fā)生比率僅有Aducanumab的三分之一左右（此前高劑量組Aducanumab在EMERGE試驗中ARIA-E發(fā)生比率為35%）。圖表：Lecanemab與安慰劑相較于基線的CDR-SB評分變化資料來源：NEJM4，長江證券研究所圖表：Lecanemab與安慰劑相對于基線的平均淀粉樣蛋白水平變化資料來源：NEJM，長江證券研究所圖表：ClarityAD研究中Lecanemab與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率對比資料來源：NEJM，長江證券研究所（注：ARIA-E指淀粉樣蛋白相關(guān)性影像學異常-水腫及腦溝積液）2.2.3Donanemab：療效再度升級，重新遞交上市申請Donanemab是禮來公司研發(fā)的靶向N3pG（修飾化β淀粉樣蛋白斑塊，是Aβ淀粉樣蛋白的一種亞型）的單抗藥物。2021年10月首次向FDA遞交上市申請，不過由于臨床證據(jù)不足被FDA拒絕，2023年7月禮來再次向FDA遞交BLA申請。TRAILBLAZER-ALZ2研究是Donanemab針對早期AD患者的一項III期安慰劑對照試驗，1736名早期AD患者根據(jù)tau蛋白水平進行分組：基線中68.1%患有低/中tau病理，31.8%患有高tau病理?；颊呙?周一次靜脈注射Donanemab，持續(xù)72周，主要終點是iADRS評分相較于基線的平均變化。結(jié)果顯示：無論疾病基線和病理階段如何，與安慰劑相比Donanemab都能帶來認知和功能益處。若與采用與Lecanemab同樣的CDR-SB評價體系，Donanemab相比于安慰劑將患者認知能力衰退速度減緩36%。1）主要終點：76周時，Donanemab組iADRS評分較基線變化為-6.02（安慰劑組-9.27，差異3.25），相當于患者臨床衰退速度減緩了35%；其中低/中tau群體中Donanemab組為-10.2（安慰劑組-13.1，差異2.92）；2）關(guān)鍵次要終點：76周時，Donanemab組CDR-SB平均較基線變化（增加）1.20（安慰劑組1.88）（差異-0.67），相當于患者認知能力衰退速度減緩36%；76周時Donanemab組相對于基線的平均淀粉樣蛋白水平平均減少了84%（安慰劑組減少1%）；3）安全性方面：Donanemab治療組中ARIA-E發(fā)生率為24.0%（安慰劑2.1%），8.7%發(fā)生了輸注相關(guān)反應(yīng)（安慰劑組0.5%）。圖表：Donanemab與安慰劑治療早期AD在76周時主要終點以及次要終點變化資料來源：JAMA5，長江證券研究所2.2.4Remternetug：禮來新一代N3pG單抗，值得期待Remternetug是禮來的又一款靶向N3pG的單抗，目前正在開展治療早期癥狀性阿爾茨海默病的國際多中心（含中國）3期臨床試驗，國內(nèi)已獲得CDE突破性療法認定。2023年3月，禮來在瑞典阿爾茨海默病和帕金森?。ˋD/PD）大會上展示了Remternetug的I期研究中期數(shù)據(jù)：41例患有輕度認知障礙或輕度至中度癡呆的阿爾茨海默病患者隨機接受每4周一次不同劑量的Remternetug或安慰劑治療，在第85天和第169天通過PET成像進行篩查。結(jié)果顯示：試驗中所有Remternetug劑量組都出現(xiàn)了劑量依賴性的淀粉樣蛋白減少，在第169天24例接受治療的患者中有18人實現(xiàn)了淀粉樣蛋白清除。安全性方面：在35例接受Remternetug治療的患者中發(fā)生了10例ARIA-E，發(fā)生率為28.6%（不包括安慰劑組）；1例因ARIA發(fā)生嚴重不良事件，在停藥和口服類固醇后癥狀得到緩解。圖表：Remternetug不同劑量組以及安慰劑組的淀粉樣蛋白水平相較于基線變化資料來源：禮來官網(wǎng)，長江證券研究所（注：安慰劑組n=7，250mg組n=5，700mg組n=10，1400mg組n=10，2800mg組n=5，700-1400mg組n=4；圖中虛線FlorbetapirPET=24.1CL表示淀粉樣蛋白達到清除水平）2.2.5Aβ單抗藥物小結(jié)：Aβ單抗作為阿爾茨海默病領(lǐng)域備受矚目的創(chuàng)新藥物，在臨床試驗中已經(jīng)展現(xiàn)出了突破性的療效，但目前仍缺乏Aβ單抗與傳統(tǒng)AD藥物（膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體抑制劑）的頭對頭臨床研究，尚難以直接對比二者療效差異。不過可以明確的是，Aβ單抗基于淀粉樣蛋白假說，是一種全新的治療機制，與傳統(tǒng)AD藥物并無絕對的替代關(guān)系，未來甚至也可能探索多種不同機制藥物的聯(lián)用方案。圖表：Aβ單抗藥物治療AD臨床試驗數(shù)據(jù)匯總資料來源：naturemedicine，長江證券研究所2.2.6Tau：靶點仍需驗證，氫甲硫堇值得關(guān)注Tau蛋白研發(fā)同樣活躍，但至今沒有藥物獲批。目前全球仍有多款tau蛋白靶向藥物處于研發(fā)活躍狀態(tài)，但大多處于早期臨床階段，其中全球進度最快的是TauRxPharmaceuticals公司開發(fā)的氫甲硫堇，已經(jīng)進入到III期臨床階段；而中國區(qū)僅有強生的Tau單抗藥物posdinema進入到臨床階段。圖表：全球針對Tau靶點的AD創(chuàng)新藥物研發(fā)格局與進展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所甲磺酸氫甲硫堇（HMTM）是TauRxPharmaceuticals開發(fā)的一款口服tau蛋白聚集抑制劑。HMTM的III期臨床試驗LUCIDITY研究比較了HMTM（16mg/日）與安慰劑（甲基硫堇氯化物MTC6，4mg每周兩次）對598名從輕度認知障礙（MCI）至中度阿爾茨海默?。ˋD）患者的療效，主要終點為52周時ADAS-cog11和ADCS-ADL23評估較基線變化。結(jié)果顯示：對早期AD患者顯示出認知和功能的持續(xù)改善（可超過18個月），對輕中度AD患者顯示出認知和功能的穩(wěn)定。在105名MCI患者（即早期AD患者）中，HMTM組在6個月時認知能力比治療前基線水平提高了2個單位；在147名輕度至中度AD患者中，前9個月認知能力僅下降2.5個單位，并且在接下來的9個月沒有進一步下降。生物標記物方面：與對照組相比，HMTM給藥組的NfL7血液濃度在12個月內(nèi)顯著降低了93%（P=0.0278）?？傮w而言，靶向Tau蛋白的HMTM在AD疾病相關(guān)生物標記物變化以及初步療效方面展現(xiàn)出了潛力，但臨床證據(jù)仍比較缺乏，療效還需進一步驗證。2.2.7GLP-1：癡呆發(fā)生率降低53%，司美開展III期臨床GLP-1RA在降糖和減重領(lǐng)域的表現(xiàn)已然靚眼，有文獻表明GLP-1RA對早期AD亦有潛在療效。在基于利拉魯肽或司美格魯肽的三個CVOTs（LEADER、SUSTAIN6和PIONEER6）匯總數(shù)據(jù)分析中，隨機接受GLP-1RA治療的15名患者與隨機接受安慰劑治療的32名患者發(fā)生了癡呆（中位隨訪時間為3.61年），該數(shù)據(jù)表明：相比于安慰劑，GLP-1RA（司美格魯肽或利拉魯肽）受試者的癡呆發(fā)生率降低了53%。目前諾和諾德正在進行兩項關(guān)于口服司美格魯肽的III期安慰劑對照試驗，以評估對早期AD（輕度認知障礙和輕度癡呆）的療效，GLP-1靶點在AD領(lǐng)域的潛力值得關(guān)注。圖表：與安慰劑相比GLP-1RA受試者發(fā)生癡呆的患者數(shù)量以及時間資料來源：AlzheimersDement8，長江證券研究所2.3國內(nèi)亟待追趕，關(guān)注產(chǎn)業(yè)鏈投資機會我們認為，國內(nèi)阿爾茨海默行業(yè)投資機會可以從藥物、診斷以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈這三方面來分別進行梳理。2.3.1藥物：偶有突破，但Aβ開發(fā)明顯滯后國內(nèi)AD創(chuàng)新藥研發(fā)同樣是久旱待甘霖，NMPA僅在2019年附條件批準了綠葉制藥的GV-971這一款創(chuàng)新藥，不過至今仍未獲得完全批準。另外，國內(nèi)在創(chuàng)新靶點例如Aβ蛋白、Tau蛋白等領(lǐng)域的新藥開發(fā)上也明顯落后于國際MNC。2.3.2GV-971：首個國產(chǎn)AD新藥，國內(nèi)銷售將破億甘露特鈉（GV-971）由中國海洋大學、中科院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)，是一種由海藻中提取的寡糖類分子。GV-971的III期試驗是一項在中國進行的隨機雙盲、安慰劑對照的36周研究，共818例輕中度AD患者隨機入組，接受GV-971450mg每日2次口服治療，主要療效指標為ADAS-cog12治療36周相對于安慰劑組與基線變化的組間差異。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比GV-971能明顯改善AD患者認知功能障礙。主要終點ADAS-cog12量表較安慰劑組平均改善2.54（p<0.0001），具有統(tǒng)計學差異。在疾病嚴重程度偏重的亞組中，與安慰劑組相比ADAS-cog12量表平均改善4.55。安全性方面：與安慰劑組相比不良事件或嚴重不良事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學差異。圖表：GV-971與安慰劑在治療輕中度AD在36周內(nèi)ADAS-cog12較基線改善情況資料來源：Alzheimer'sResearch&Therapy，長江證券研究所雖有爭議，但國內(nèi)銷售可圈可點。因其作用機制尚不明確，加上全球III期臨床中斷，GV-971自上市以來便飽受爭議。拋開學術(shù)問題，我們從PDB數(shù)據(jù)庫可以看到：GV-971上市以來國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售表現(xiàn)可圈可點，2023年H1樣本銷售達0.57億元，預(yù)計全年將實現(xiàn)破億（實際終端銷售一般還需放大2-6倍）。圖表：GV-971國內(nèi)PDB樣本醫(yī)院銷售額/百萬元資料來源：PDB數(shù)據(jù)庫，長江證券研究所（GV-971在2021年12月年被納入國家醫(yī)保目錄）2.3.3琥珀八氫氨吖啶：老樹開新花，優(yōu)效性尚未可知琥珀八氫氨吖啶片是由通化金馬自主研發(fā)的治療輕中度AD的創(chuàng)新藥物，屬于傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑，可以同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶從而發(fā)揮雙重抑制功能。琥珀八氫氨吖啶片在2023年9月完成III期臨床的盲態(tài)數(shù)據(jù)審核，統(tǒng)計結(jié)果表明：與安慰劑組比較，琥珀八氫氨吖啶片對ADAS-cog的改善具有明顯的臨床意義（結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計學意義，P<0.001）；在安全性上，試驗藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個對照組。雖然琥珀八氫氨吖啶片在III期臨床中展現(xiàn)出了相較于安慰劑的療效明顯改善，但與陽性對照藥物（多奈哌齊）相比是否達到優(yōu)效或非劣效還尚未明確。2.3.4中藥：復雜機制或具優(yōu)勢，國內(nèi)最快到II期AD發(fā)病機制的病理過程十分復雜，涉及多種機制參與，而中藥具有多成分、多途徑、多靶點的作用特點，對于具有復雜病理機制的AD或許具有獨特治療潛力。目前國內(nèi)有養(yǎng)血清腦、五加益智以及棉花花總黃酮這幾款產(chǎn)品進入到II期臨床研究階段。其中，五加益智顆粒是康弘藥業(yè)子公司濟生堂自主研發(fā)的6.1類中藥創(chuàng)新藥物，目前正在開展“頭對頭”鹽酸多奈哌齊片的IIb期臨床試驗。圖表：國內(nèi)針對AD的中藥創(chuàng)新藥物格局與進展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所2.3.5Aβ：國內(nèi)研發(fā)明顯滯后，僅兩款進入臨床與MNC形成對比，國內(nèi)針對Aβ單抗的研發(fā)鮮有進展。針對創(chuàng)新靶點Aβ,國內(nèi)廠家中僅潤佳醫(yī)藥的小分子RP-902以及恒瑞醫(yī)藥的單抗SHR-1707進入到臨床階段。其中，SHR-1707是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化Aβ單抗，2023年3月在國內(nèi)剛剛完成針對早期AD的Ib期臨床試驗（NCT05681819）的首例患者入組。圖表：中國區(qū)Aβ單抗藥物研發(fā)格局與進展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所2.3.6診斷：早診價值凸顯，國產(chǎn)參與者稀缺AD尚不能治愈，早診早治是關(guān)鍵。盡管在AD新藥研發(fā)領(lǐng)域有所突破，但所有藥物都只能延緩疾病進程，因此最好是在AD的早期階段進行干預(yù)（尤其是臨床前AD階段）。臨床前階段是AD疾病進程發(fā)生的最早期，此時還沒有認知障礙的臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴，不宜用于臨床診斷，但可通過腦脊液或影像學檢查（如PET淀粉樣蛋白成像）來診斷。此外，現(xiàn)有Aβ藥物開發(fā)也大多是針對AD引起的MCI或者早期AD階段，都需要依托于生物標記物的檢查。圖表：AD病理生理改變與疾病進程關(guān)系資料來源：CFAN官網(wǎng)，長江證券研究所影像學檢查較為成熟，國內(nèi)應(yīng)用受限。目前AD診斷主要包括PET影像學診斷、腦脊液穿刺檢查以及血液標記物篩查這三種檢測方式。其中，PET生物標記物示蹤是臨床上應(yīng)用相對比較成熟的方法，陽性診斷靈敏度較高，但國內(nèi)由于檢查費用昂貴、示蹤劑較為稀缺并且醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施不夠完善，整體應(yīng)用還比較局限。腦脊液檢查對MCI階段患者有較好的準確性和靈敏度，技術(shù)也比較成熟，但由于侵入性導致臨床應(yīng)用同樣受限。圖表：三種核心AD診斷方法優(yōu)劣勢對比分析資料來源：NatureAging，中國阿爾茨海默報告2021，長江證券研究所國內(nèi)AD診斷參與者較為稀少。目前經(jīng)過FDA批準上市的Aβ示蹤劑主要有氟[18F]洛貝平、氟[18F]貝他苯、flutemetamolF-18這三款，其中先通藥業(yè)的氟[18F]貝他苯于2023年9月份在國內(nèi)首個獲得NMPA批準。除此之外，東城藥業(yè)的針對Tau蛋白的示蹤劑florzolotau（18F）目前在國內(nèi)進入到III期臨床階段。圖表：全球AD診斷用生物標記物顯影劑開發(fā)格局與進展（Aβ和Tau靶點）資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所2.3.7新藥催生CDMO需求，關(guān)注上游產(chǎn)業(yè)鏈根據(jù)GlobalData預(yù)測，在Aβ單抗等新藥上市推動下，全球AD市場將在2030年達到137億美元，其中Lecanemab和Donanemab到2030年將分別產(chǎn)生約35億美元和20億美元的全球銷售額，對應(yīng)地將帶來龐大的CDMO需求。我們以已上市的Lecanemab為例測算其對應(yīng)需要的CDMO產(chǎn)能：Lecanemab推薦每兩周靜脈給藥10mg/kg，按照75kg體重計算，患者人均年治療用量為19.5g。2019年全球擁有5162萬AD患病人數(shù)，假設(shè)2024年Lecanemab滲透率為2%，則每年用藥量為20.13噸，預(yù)計需要對應(yīng)的CDMO產(chǎn)能約為32.0萬升9。國內(nèi)CDMO相關(guān)標的包括藥明生物、凱萊英、博騰股份等。圖表：國內(nèi)阿爾茨海默行業(yè)投資機會梳理資料來源：各公司官網(wǎng)，CDE官網(wǎng)，長江證券研究所2.4阿爾茨海默病藥物研發(fā)市場競爭格局2.4.1中國AD治療藍海市場，主要玩家為跨國藥企相較于競爭激烈的癌癥研發(fā)領(lǐng)域，中國AD新藥研發(fā)市場參與者仍較少，而且主要玩家為跨國藥企。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，篩選尚活躍的AD新藥研發(fā)相關(guān)臨床試驗，截至2023年6月，我國共有44項臨床研究，大部分集中在I期。10項III期臨床試驗包括禮來的remternetug、lanabecestat、donanemab，羅氏的gantenerumab，衛(wèi)材的多奈哌齊和lecanemab，綠谷制藥的GV-971和神爾洋高的琥珀八氫氨吖啶。在靶點上，14項臨床試驗都針對傳統(tǒng)的AChE靶點。10項研究針對Aβ靶點，大多數(shù)為跨國藥企研發(fā)的藥物。相較于中國龐大的AD患者人群，目前本土藥企在AD研發(fā)上的投入還較少，主要源于前期各大跨國藥企均折戟AD藥物研發(fā)，整體研發(fā)難度較大。2.4.2在研靶點單一，本土藥物尚處于臨床早期階段，主要參與者為先聲、新華制藥、恒瑞我國藥企主要集中在傳統(tǒng)靶點（膽堿酯酶相關(guān)）的小分子化藥上，且除了GV-971，大多處于臨床早期階段。先聲從Vivoryon引進了小分子藥varoglutamstat，目前處于II期階段。新華制藥與沈陽藥科大學聯(lián)合開發(fā)的OAB-14是靶向Aβ清除的多靶點小分子抗AD藥物，目前處于I期階段。在生物藥上，我國參與者只有恒瑞醫(yī)藥，針對Aβ的SHR-1707，為自主研發(fā)的單抗，目前處于I期階段，2023年3月完成首例患者給藥。2.4.3先聲藥業(yè)licensein兩款A(yù)D創(chuàng)新藥，目前在國內(nèi)AD研發(fā)上進展靠前2021年6月，先聲藥業(yè)與德國Vivoryon達成戰(zhàn)略性區(qū)域許可合作，在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化兩款靶向pGlu-Aβ的AD治療藥物，分別是目前處于II期的Varoglutamstat和尚處于臨床前階段的靶向N3pE的單抗PBD-C06。Varoglutamstat是一種口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制神經(jīng)毒性N3pE-Aβ的生成，并減少神經(jīng)炎癥。在歐洲開展的IIa期SAPHIR研究（n=120）顯示，在神經(jīng)心理量表（CogstateNTB）中，varoglutamstat（800mgbid，用藥12周）與安慰劑相比具有明顯統(tǒng)計學差異，且AD相關(guān)生物標志物研究也顯示使用varoglutamstat有明顯獲益。2023年3月，Vivoryon在AD/PD2023會議上更新了II2b期VIVIAD（n=259）研究數(shù)據(jù)，varoglutamstat（維持劑量600mgbid，用藥48-96周），100名用藥超過48周的患者中尚未觀察到ARIA，安全性良好。2022年2月，先聲藥業(yè)宣布varoglutamstat在中國獲批進入臨床II期研究，同時Vivoryon在歐洲的II2b期VIVIAD和美國的IIa/b期VIVA-MIND也在穩(wěn)步推進中。2.5阿爾茨海默病行業(yè)市場空間目前國內(nèi)已有至少983萬AD患者和3877萬MCI患者，目前的治療方案仍然以多奈哌齊和美金剛等傳統(tǒng)藥物為主，缺乏有效的藥物治療方案，目前僅有5%左右的患者在用藥過后感到明顯好轉(zhuǎn)。并不如意的療效也伴隨著患者較低的用藥依從性。隨著Lecanemab、Donanemab及其他臨床藥物的審批進展，國內(nèi)患者也將獲得更好的醫(yī)療資源。同時為貫徹落實健康中國行動提出的“到2022和2030年，65歲及以上人群老年期癡呆患病率增速下降”的目標要求，增強全社會的老年期癡呆預(yù)防意識，推動預(yù)防關(guān)口前移，政府部門加大對于老年癡呆病癥的宣傳，強調(diào)預(yù)防的重要性。因此，政策推動疊加藥物的審批進展，將開啟國內(nèi)AD治療和診斷的新篇章。行業(yè)上游領(lǐng)域包括頭部企業(yè)如藥明生物；AD治療領(lǐng)域包括恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、康弘藥業(yè)、天士力、東陽光等；AD診斷領(lǐng)域包括東誠藥業(yè)、金域醫(yī)學等。2.5.1AD治療市場（1）在重磅新藥推動下，AD治療市場有望成長為百億美元市場根據(jù)GlobalData數(shù)據(jù)，在全球8個主要國家中（美、英、法、德、意大利、西班牙、中、日），2020年AD和MCI市場規(guī)模為22億美金。2021年之前，AD治療市場由多奈哌齊、美金剛等癥狀緩解類藥物主導，且已過專利期，AD藥物治療市場經(jīng)歷了近20年的空白期。2021年aducanumab打破僵局，但因在有效性和安全性上的爭議，上市后銷量不及預(yù)期。2023年，具有明確可改善認知功能，且安全性數(shù)據(jù)更好的lecanemab上市，禮來的donanemab也相繼讀出積極性臨床結(jié)果，預(yù)計將加快整個AD新藥研發(fā)賽道進程。GlobalData預(yù)測，在新療法的推動下，AD藥物治療市場將以20%的CAGR，到2030年，8個主要國家的市場規(guī)模預(yù)計合計137億美元。（2）中國、美國看百億美金AB年銷售空間考慮到AD治療藥物需長期使用，因此參考目前已上市，且安全性數(shù)據(jù)較好的lecanemab年治療費用數(shù)據(jù)，目前衛(wèi)材定價為2.65萬美元/年?？紤]到后續(xù)會有一定折價，按中國在美國定價基礎(chǔ)上打7折進行測算。在不同程度Aβ藥物滲透率下，預(yù)計中國市場Aβ藥物年銷售額約31-102億美金，美國市場年銷售額約35-98億美金。2.5.2AD檢測市場從PET檢測診斷市場來看，經(jīng)過測算我們認為阿爾茨海默市場有望近百億。檢測手段方面，國內(nèi)PET-CT方法目前率先有產(chǎn)品上市，生物標志物檢測這塊尚未有產(chǎn)品上市，因此未來一段時間內(nèi)PET示蹤劑檢測將成為診斷主流。此外隨著Leqembi等相關(guān)創(chuàng)新藥2024年逐步在國內(nèi)上市，將會帶動PET影像檢測市場逐步增長，根據(jù)我們的測算，我們認為最終阿爾茨海默PET檢測的市場到2030年有望達到84.7億元。具體測算如下：1）考慮到目前中國AD及其他癡呆人群大概有1324萬人，隨著老齡化進程持續(xù)推進，我們假設(shè)患病人數(shù)每年增長2%；2）考慮到大環(huán)境下國內(nèi)人口老齡化進程持續(xù)加深，市場玩家逐漸增大，行業(yè)逐漸成熟，隨著市場玩家的持續(xù)培育，PET產(chǎn)品認可度持續(xù)提高，我們假設(shè)自2016年后市場滲透率每年增加3%；3）目前檢測費用在6000元左右，我們認為后續(xù)國內(nèi)人口老齡化進程持續(xù)加深，未來有望納入醫(yī)保，預(yù)計價格降到3000元左右，后續(xù)受到市場競爭加劇影響，費用進一步下滑，預(yù)計2030年單次檢測費用穩(wěn)定在2000元左右。三、阿爾茨海默病(AD)藥物藥品研發(fā)質(zhì)量管理策略及建議大全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程（PQE）是制藥工程專業(yè)的一門核心課。該課程主要涉及藥品質(zhì)量管理的相關(guān)知識，培養(yǎng)學生藥品質(zhì)量第一的意識，讓學生認識到藥品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而非檢驗出來的。針對于該門課，目前現(xiàn)行教材主要是以藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）為核心內(nèi)容，向?qū)W生講授生產(chǎn)過程中對影響藥品質(zhì)量的各種因素進行有效的控制的管理方法和實用技術(shù)總和。然而，該門課的時代感較強，隨著各種與藥品相關(guān)法律法規(guī)的頒布，應(yīng)當不斷地補充和完善日常教學中相應(yīng)的教學內(nèi)容，使學生能夠及時地接觸到該領(lǐng)域最新的變化，及時了解和掌握藥品質(zhì)量管理的最新動向，以適應(yīng)藥品質(zhì)量管理發(fā)展的新趨勢。3.1藥品研發(fā)過程當中質(zhì)量管理的必要性現(xiàn)代人對健康越來越重視，對藥品的種類、品質(zhì)要求也越來越高，只有藥效顯著、針對性強的藥品，才能得到市場的認可，在人們的疾病治療和預(yù)防、保健中發(fā)揮出作用。顯然，這也就對制藥企業(yè)提出了越來越高的制藥生產(chǎn)要求，其必須要不斷的研發(fā)新藥品，以滿足人們的用藥需求，更加有力的保障人們的健康[1]。不過藥品的研發(fā)存在著諸多的不確定性因素，質(zhì)量難以得到百分之百的保證，如果期間出現(xiàn)了質(zhì)量問題，就會導致研發(fā)過程當中的資金、知識、人力和技術(shù)投入完全付之東流。更嚴重的是，如果質(zhì)量問題在研發(fā)中未被發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)并流入市場之后，便會造成藥品安全事故，后果極其嚴重。對藥品研發(fā)過程進行質(zhì)量管理的必要性在于，其一是能夠保證研發(fā)資金、知識、人力和技術(shù)投入有所回報，其二是能夠保證藥品本身的品質(zhì)，確保藥品的療效和安全性，使藥品在進入臨床和市場后，切實發(fā)揮出其疾病治療、預(yù)防和健康保障作用。3.2藥品研發(fā)特點目前，在我國藥品質(zhì)量管理中的重點內(nèi)容主要在于生產(chǎn)以及經(jīng)營管理控制，現(xiàn)階段關(guān)于藥品研發(fā)的內(nèi)容依然缺乏規(guī)范性的指導文件。藥品研發(fā)作為系統(tǒng)基礎(chǔ)創(chuàng)新工程之一，涉及的領(lǐng)域以及學科比較多，在藥品研發(fā)過程中會應(yīng)用多種新技術(shù)，可以依照不同工藝展開，其研發(fā)特點主要表現(xiàn)為質(zhì)量要求高、工作量大以及研發(fā)周期長，研發(fā)目的在于通過不斷的實驗改進藥物性能，促使藥物通過審批以后盡早投入市場，盡可能滿足實際消費需求。3.2.1投入大、風險高新藥研發(fā)在需要大量資金支持的同時還需花費大量的時間，這種現(xiàn)象在醫(yī)藥行業(yè)達成了共識，在投入大量的資金以及時間以后所獲得的市場回報率也會因多種因素的影響面臨不確定性，因此新藥研發(fā)和投入與產(chǎn)出存在不匹配的現(xiàn)象。3.2.2涌現(xiàn)大量的仿制藥因新藥研發(fā)存在的不確定性，可以綜合考慮市場風險以及研發(fā)投入因素，大多制藥企業(yè)已經(jīng)逐步將研發(fā)方向轉(zhuǎn)變?yōu)榱朔轮茋獬晒λ幤贰?.2.3新藥審批制度較為嚴格在我國藥品管理水平提高的同時，國家對于醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)品的審批要求也逐步提升，藥品審批制度越來越嚴格，因此對于醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)質(zhì)量管理的要求也越來越高。隨著中國藥品管理的改善，醫(yī)藥企業(yè)對藥品審批的國家要求逐步提高。根據(jù)中國藥品審批報告的數(shù)據(jù)，2015年共訂購了8000多種藥品，但批準列入清單的藥品不到400種，成功率為5%。隨著藥品標準化的改善和藥品審批制度的日益嚴格，制藥公司對研發(fā)質(zhì)量管理的要求越來越高。3.3藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理問題分析目前，制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理中存在的問題主要表現(xiàn)在以下幾個方面：3.3.1質(zhì)量管理體系尚未建立健全現(xiàn)代制藥公司通常是針對藥品的生產(chǎn)和銷售。公司雖然嚴格按照GMP規(guī)定進行藥品開發(fā)和銷售，但仍有一些制藥公司在藥品開發(fā)中放棄靈活創(chuàng)新的認知缺陷，以使研發(fā)產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系擺脫實際的開發(fā)質(zhì)量管理。部分制藥企業(yè)在藥品研發(fā)的工作實踐中，雖然嚴格遵循GMP的相關(guān)條例開展日常管理工作，但是對藥品研發(fā)的創(chuàng)新性和靈活性缺乏正確的認識，導致研發(fā)階段質(zhì)量管理體系與研發(fā)階段質(zhì)量管理實踐相互分離，這在很大程度上影響了研發(fā)人員的工作質(zhì)量和工作效率，同時也對研發(fā)人員的工作熱情造成了非常不利的影響。3.3.2研發(fā)成果向生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移較為困難部分制藥企業(yè)在開展藥品研發(fā)工作的過程中，對整個市場現(xiàn)狀缺乏全面的調(diào)研，導致藥品研發(fā)與藥品生產(chǎn)之間的匹配性大大下降，并且部分制藥企業(yè)對供應(yīng)商的選擇缺乏足夠的重視，導致后期的風險防控和物料審查工作無法得到全面落實，藥品的整體質(zhì)量被大打折扣。3.3.3研發(fā)人員質(zhì)量管理意識有待提高研發(fā)人員是開展藥品研發(fā)工作的中堅力量，其管理意識的強弱能夠在很大程度上決定藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理的最終效果。在這種情況下，研發(fā)人員整體的管理意識并不是十分理想，他們對相關(guān)的法律條文缺乏深入的了解，因此無法及時辨別研發(fā)工作中存在的質(zhì)量風險，也未能及時采取行之有效的防范手段和處理措施。3.3.4文件管理和實驗記錄的規(guī)范性較差許多制藥公司在開發(fā)新藥時，沒有關(guān)于其樣品檔案和記錄的組織標準，特別是關(guān)于前制藥公司的一些實驗數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)的格式在記錄和清理過程中尚未確定，而且在數(shù)據(jù)儲存方面相對隨意;某些文件和數(shù)據(jù)也沒有電子備份，這可能導致數(shù)據(jù)丟失。部分制藥企業(yè)在開展藥品研發(fā)工作的過程中，實驗數(shù)據(jù)記錄和實驗數(shù)據(jù)整理沒有固定的格式，相關(guān)信息數(shù)據(jù)的存放具有較大的隨意性，甚至部分信息數(shù)據(jù)未能及時做好電子備份，這在很大程度上提高了信息數(shù)據(jù)混淆和丟失的可能性。3.3.5藥品質(zhì)量控制實驗室缺陷在質(zhì)量控制實驗室發(fā)現(xiàn)的嚴重缺陷主要涉及：生產(chǎn)用主要物料未按申報標準或法定標準進行全項檢測、超標結(jié)果未進行調(diào)查、修改計算機化分析儀器時間后進行檢測、多批次產(chǎn)品分析檢測無法提供電子圖譜等。除常規(guī)性GMP跟蹤檢查外，在對藥品生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查中也發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在編造檢驗記錄、檢驗數(shù)據(jù)不能溯源、穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)不真實、未對委托檢驗機構(gòu)進行現(xiàn)場審計、對照品管理混亂、取樣及檢驗記錄不完整、超標結(jié)果統(tǒng)計與分析不符合要求等質(zhì)量控制實驗室方面的問題。3.4藥物研發(fā)全過程質(zhì)量管理體系整體架構(gòu)的管理要素3.4.1組織機構(gòu)和人員在藥物研發(fā)全過程質(zhì)量管理體系中，各個階段應(yīng)有明確的崗位職責，由指定具備資格的人員擔任，并且應(yīng)設(shè)置獨立的質(zhì)管部門，避免人員分工和權(quán)限上的交叉，保障研發(fā)質(zhì)量職責履行。質(zhì)管部門的職責主要為建立質(zhì)量管理體系、結(jié)合實際工作和最新的國內(nèi)外質(zhì)量管理規(guī)范完善體系和體系文件的貫徹執(zhí)行等。作為項目的整體負責人，不同的實驗室有不同的稱呼，藥學研制/生產(chǎn)的項目負責人、藥理毒理的專題負責人、臨床試驗的申辦者，皆應(yīng)從人員、設(shè)備、物料、法規(guī)和環(huán)境各個方面保證項目規(guī)范、科學、真實地完成。3.4.2研究場所和儀器設(shè)備相應(yīng)的實驗功能區(qū)應(yīng)能滿足各自環(huán)境控制的要求，對敏感的物料、產(chǎn)品或?qū)嶒炗绕溥m用。比如留樣和穩(wěn)定性考察，其溫濕度條件要進行監(jiān)控和記錄;日常物料儲存應(yīng)按照其要求的包裝和條件存放，以保證物料的質(zhì)量穩(wěn)定性;各區(qū)域應(yīng)空間充足并進行有效隔離，避免可能對研究造成的干擾;庫管區(qū)域采取必要的安全措施;應(yīng)具備危廢處置、暫存或者轉(zhuǎn)運條件。檔案保管設(shè)施應(yīng)設(shè)有接觸權(quán)限、有效控制并監(jiān)測各種危害因素。3.4.3工作實施研究工作的穩(wěn)定實施離不開完善合理的研究流程和項目管理的制度。研究流程為研究人員的研究工作提供了基本的研究思路和整體架構(gòu)，有助于合理的實驗設(shè)計和研究。開展研究之前進行研究方案或?qū)嶒灧桨傅脑O(shè)計是研發(fā)活動中應(yīng)該采取的方式，其中應(yīng)包含研究計劃表并及時進行更新。方案中應(yīng)將可能存在的問題和風險提前預(yù)估，有助于研發(fā)工作的進行和項目管理人員的整體把控。3.4.4中外合作我國應(yīng)大力扶持和引導中國企業(yè)集中研發(fā)新藥，提升國產(chǎn)新藥的研發(fā)效率質(zhì)量;與外資企業(yè)建立聯(lián)系，鼓勵進口新藥在國內(nèi)開展試驗提交上市申請;我國的藥品監(jiān)管在與國際接軌的同時，還需結(jié)合我國國情，不斷完善藥品監(jiān)管體制，以提升我國的藥品監(jiān)管水平。藥品研發(fā)是制藥企業(yè)長期發(fā)展的驅(qū)動力，建立完善的藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系是保證藥品研發(fā)質(zhì)量和成功注冊的基礎(chǔ)。隨著我國的藥品監(jiān)管法規(guī)與國際全面接軌，確保藥品研發(fā)的規(guī)范性迫在眉睫，制藥企業(yè)要從戰(zhàn)略上重視研發(fā)質(zhì)量管理體系的建設(shè)和完善。藥品相關(guān)行業(yè)協(xié)會也要充分發(fā)揮作用，積極組織藥品研發(fā)質(zhì)量管理的法規(guī)培訓及企業(yè)經(jīng)驗分享等;組織行業(yè)建立一些規(guī)范性模板，并推廣使用，提高整個行業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量的水平。3.5藥品研發(fā)過程當中的質(zhì)量管理措施3.5.1建立專門的藥品研發(fā)質(zhì)量管理部門為了保證質(zhì)量管理工作的嚴格落實，應(yīng)當獨立于藥品研發(fā)部門、生產(chǎn)部門等，建立專門的藥品研發(fā)質(zhì)量管理部門，避免權(quán)力上的較差，這樣才能更加可觀、嚴格的對藥品研發(fā)做好監(jiān)督工作，保證藥品研發(fā)質(zhì)量。藥品研發(fā)質(zhì)量管理部門的職能，第一是應(yīng)建立統(tǒng)籌的質(zhì)量管理體系，包括對于藥品研發(fā)的質(zhì)量管理方針、質(zhì)量手冊、管理程序、操作規(guī)程等，并且還需要負責對所有的藥物研發(fā)項目建立質(zhì)量管理檔案;第二是需要制定、實施與不斷改進質(zhì)量管理體系，如要監(jiān)督和檢查研發(fā)項目研究節(jié)點的進度及該節(jié)點研究文檔的合規(guī)性，包括是否符合規(guī)范、數(shù)據(jù)是否真實等，還要對研發(fā)實驗方案、檢驗過程、質(zhì)量標準等進行審核，定期檢查所負責實驗室的基礎(chǔ)質(zhì)量管理，例如研發(fā)計量器具檢定、外部校準工作等等[2];第三是需要對臨床研究用樣品進行嚴格管理，一定要保證所用藥品符合質(zhì)量標準，確保受試者的用藥安全;第四是要按照GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求，對驗證方案進行審批，監(jiān)督驗證報告，確保驗證報告所有數(shù)據(jù)的真實性;最后是需要對供應(yīng)商進行嚴格的評估和批準，保證正式生產(chǎn)階段GMP對于供應(yīng)商的要求，同時還要隨時關(guān)注、跟進國內(nèi)外藥品相關(guān)法律變化，保證藥品的研發(fā)、生產(chǎn)具有法律的支持和保護。3.5.2根據(jù)不同階段制定藥品研發(fā)質(zhì)量管理規(guī)程從藥品研發(fā)到生產(chǎn)上市，可以分為若干個階段，如按照ICHQ10制藥質(zhì)量體系的規(guī)定，包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和批準上市前涉及到的發(fā)生在商業(yè)化車間的活動。在藥品研發(fā)的質(zhì)量管理中，應(yīng)當將上述的這些階段統(tǒng)統(tǒng)考慮進去，圍繞這些階段的特點和需求，在研發(fā)質(zhì)量管理中制定相應(yīng)的規(guī)程，這可以使藥品研發(fā)、藥品生產(chǎn)實現(xiàn)更好的銜接，提高研發(fā)與生產(chǎn)的轉(zhuǎn)換效率。實踐中，應(yīng)當基于ICHQ10制藥質(zhì)量體系的四大要素，即工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)、糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧，明確各個階段質(zhì)量管理規(guī)程細節(jié)，同時加強對研發(fā)的知識管理、風險管理，保證知識層面的準確性、科學性，消除可能存在的質(zhì)量風險問題[3]。3.5.3建立、健全藥品研發(fā)質(zhì)量管理文件體系質(zhì)量管理文件體系是藥品研發(fā)質(zhì)量管理的基本依據(jù)，所以必須要建立、健全該文件體系，確保質(zhì)量管理工作有章可循。藥品研發(fā)質(zhì)量管理文件體系可以分為三個層次，第一個層次是質(zhì)量手冊，這屬于是質(zhì)量管理的頂層規(guī)范和依據(jù)，其必須要詳細說明研發(fā)對于符合中國及相關(guān)國家的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等藥品研發(fā)相關(guān)要求的承諾;第二個層次是基于質(zhì)量手冊的質(zhì)量控制指導性文件，包括SMPs、SOPs、工藝規(guī)程、驗證文件、質(zhì)量標準、檢測方法等，這些文件的作用、價值也極其重要，它們可以為實際的藥品研發(fā)質(zhì)量控制、管理提供具有操作性的指導和規(guī)范;第三個層次包括記錄性的文件，如研發(fā)過程當中的日志、實驗記錄、報告等等，這些文件在質(zhì)量管理中也是不可或缺的，是執(zhí)行質(zhì)量管理的具體依據(jù)。3.5.4強化對藥品研發(fā)質(zhì)量管理的績效考核雖然藥品的研發(fā)具有非常大的不確定性、不可預(yù)見性，但是實際的研發(fā)過程也并不是沒有理論基礎(chǔ)、沒有規(guī)范指導，所以從質(zhì)量管理的角度出發(fā)來講，藥品研發(fā)的質(zhì)量是絕對具有可控性的。為此，應(yīng)當強化對藥品研發(fā)質(zhì)量管理的績效考核，要在鼓勵研發(fā)創(chuàng)新的同時，明確研發(fā)過程當中的質(zhì)量控制責權(quán)分配，所有參與研發(fā)的人員，都要承擔起相應(yīng)的質(zhì)量管理責任。同時根據(jù)責權(quán)分配，制定出相應(yīng)的考核指標，以促使研發(fā)人員在藥品研發(fā)過程當中，注重和落實質(zhì)量管理、控制工作。除了上述幾點之外，在藥品研發(fā)的質(zhì)量管理中，還需要重視并切實做好對研發(fā)人員的教育、培訓工作，一方面是要增強他們的質(zhì)量管理意識，認識到質(zhì)量管理的必要性，另一方面則需要不斷提高他們的專業(yè)知識能力、創(chuàng)新思維。使他們能夠在藥品研發(fā)中兼顧專業(yè)創(chuàng)新與質(zhì)量控制，確保研發(fā)成果安全、有效、可用，造福人類健康。3.6提高和優(yōu)化藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的應(yīng)對措施3.6.1制定科學質(zhì)量管理體系制藥公司在開發(fā)過程中必須注重質(zhì)量管理的價值，結(jié)合實際情況建立健全的質(zhì)量管理體系，通過質(zhì)量控制保持藥品開發(fā)中的實際質(zhì)量。大多數(shù)制藥公司沒有完善的質(zhì)量管理體系，在藥品開發(fā)中不注重開發(fā)的靈活性和有效性，不符合藥品開發(fā)的技術(shù)標準。因此，制藥企業(yè)應(yīng)建立科學質(zhì)量管理體系，通過建立有序的管理體系促進藥品開發(fā)，并確保在管理體系的支持下開發(fā)藥品的質(zhì)量。醫(yī)藥企業(yè)必須注重質(zhì)量管理的重要性，結(jié)合科學質(zhì)量管理方案的實際發(fā)展，在優(yōu)化管理運行的基礎(chǔ)上促進醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)。另一方面，藥品開發(fā)創(chuàng)新應(yīng)根據(jù)國家技術(shù)標準和監(jiān)管要求，借鑒國外現(xiàn)代質(zhì)量管理體系。制藥企業(yè)應(yīng)在健全管理體制的基礎(chǔ)上，通過在技術(shù)發(fā)展的不同階段制定科學質(zhì)量管理方案，使研發(fā)工作合理化。3.6.2建立完善的質(zhì)量管理制度在開展藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理的工作實踐中，F(xiàn)DA已經(jīng)正式提出了QbD理念，并且ICH也建立了完善的統(tǒng)一質(zhì)量體系，該質(zhì)量體系在產(chǎn)品的整個生命周期均有體現(xiàn)，其中介紹藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理的部分主要集中在Q8-Q11，介紹生命周期各個階段質(zhì)量管理實施原則的部分主要集中在Q10[3]。生命周期各個階段質(zhì)量管理實施原則對藥品研發(fā)各個環(huán)節(jié)所要達成的目標以及存在的差異性進行了突出強調(diào)。針對這種情況，我國制藥企業(yè)在建立藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理制度的過程中，可以對國外一些先進的質(zhì)量管理理念和質(zhì)量管理制度進行全面分析和有效借鑒，從而根據(jù)自身藥品研發(fā)的實際情況，成立一個具有良好獨立性的質(zhì)量管理部門，并確保質(zhì)量管理部門以及部門負責人的管理權(quán)利能夠得到充分發(fā)揮，從而為各項質(zhì)量管理管理工作的高效開展奠定堅實的基礎(chǔ)。3.6.3切實提高藥品研發(fā)后續(xù)生產(chǎn)工作的前瞻性為了進一步促進藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理工作的高效開展，研發(fā)人員應(yīng)對研發(fā)成果向生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中可能出現(xiàn)的問題有一個較為全面的認識，并嚴格把控物料選用、供應(yīng)商選擇以及工藝設(shè)計等各個環(huán)節(jié)，充分考量藥品研發(fā)工作之后批量生產(chǎn)的可行性，全面了解與之相關(guān)的技術(shù)標準，并在此基礎(chǔ)上積極開展藥品研發(fā)工作，進一步提高藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理的工作質(zhì)量和工作效率。3.6.4優(yōu)化研發(fā)人員的質(zhì)量管理意識在組建研發(fā)人員隊伍的過程中，制藥企業(yè)不僅要關(guān)注研發(fā)人員的創(chuàng)新能力和專業(yè)素養(yǎng)，并且還要對研發(fā)人員的質(zhì)量管理意識給予足夠的重視。在此過程中，制藥企業(yè)可以為研發(fā)人員提供必要的培訓平臺和進修途徑，使得研發(fā)人員能夠?qū)εc之相關(guān)的法律條文有一個較為全面的認識，從而及時發(fā)現(xiàn)藥品研發(fā)過程中存在的質(zhì)量問題，然后采取行之有效的防范手段和應(yīng)對措施，為研發(fā)藥品質(zhì)量的全面提升奠定堅實的基礎(chǔ)。3.6.5改進研究人員的質(zhì)量管理創(chuàng)建藥品開發(fā)團隊時，我們的制藥公司不僅注重員工的專業(yè)發(fā)展和創(chuàng)新，還注重質(zhì)量控制。此外，他們還必須有熟悉藥品開發(fā)相關(guān)立法的基層活動家。當開發(fā)過程中出現(xiàn)質(zhì)量問題時，您可以將它們與現(xiàn)實相協(xié)調(diào)，并做出明智的決策。同時，制藥開發(fā)人員需要更好的組織能力和溝通協(xié)調(diào)，管理層應(yīng)賦予制藥部門更大的權(quán)力，使研發(fā)系統(tǒng)適應(yīng)實際情況，確保順利高效的發(fā)展。此外，制藥研發(fā)企業(yè)需要提高研究人員立法和質(zhì)量控制方面的知識，以提高日常工作中對研發(fā)質(zhì)量管理的認識，及早發(fā)現(xiàn)發(fā)展過程中的不合理問題和風險，提高研發(fā)效率。3.6.6完成質(zhì)量管理體系作為藥品開發(fā)的一部分，引入了ISO質(zhì)量管理體系的概念，以解決藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制方面的缺陷，并根據(jù)現(xiàn)行法律法規(guī)改進執(zhí)法工作。此外，國際協(xié)調(diào)理事會質(zhì)量管理體系的應(yīng)用，可以通過對藥品技術(shù)的要求，根據(jù)各國的需要量身定制，方法是通過適用"四大最嚴格"的法律，限制藥品公司危害人民身心健康的行為，并要求藥品公司履行市場準入方面的責任，承擔法律后果和刑事責任。發(fā)展過程中的分階段項目完成后，必須及時進行評價活動，從技術(shù)、質(zhì)量和其他方面進行評價，確保項目的穩(wěn)定交付，為要修改的項目建立質(zhì)量改進模型，確保變更項目的可追溯性，并對項目完成后藥物開發(fā)情況進行全面分析，以便及時實施文件編制、行業(yè)支持和文件管理。3.6.7加強對信息數(shù)據(jù)的管理信息數(shù)據(jù)是制藥企業(yè)藥品研發(fā)的重要基礎(chǔ)，其完整性、真實性以及規(guī)范性與藥品研發(fā)的工作質(zhì)量和工作效率之間有著非常緊密的聯(lián)系。針對這種情況，制藥企業(yè)必須切實加強對信息數(shù)據(jù)的管理工作，有效提高文件管理和實驗記錄的規(guī)范性，積極做好信息數(shù)據(jù)的電子備份工作，從而為后續(xù)實驗追溯以及申報注冊工作的高效開展提供強有力的信息數(shù)據(jù)支持[4]?？傮w而言，日益提高的質(zhì)量控制意識和日益增強的藥品安全對治療近年來日益普遍的疾病的有效性和安全性產(chǎn)生了嚴重影響，相關(guān)風險加劇，這對制定質(zhì)量控制工具至關(guān)重要。在藥品質(zhì)量管理中，應(yīng)加強風險管理，正確評估藥品質(zhì)量風險，以提高藥品質(zhì)量，確保藥品的安全性和有效性。在社會經(jīng)濟快速增長的現(xiàn)代社會，人們對健康領(lǐng)域提出了更高層次的要求，并且也更加關(guān)注藥品安全問題。藥品研發(fā)工作涉及到的內(nèi)容非常繁雜，具有周期長、投資大以及技術(shù)難點多等內(nèi)在特征，其中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都可能造成非常嚴重的藥品質(zhì)量問題。針對這種情況，制藥企業(yè)要對藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理工作給予足夠的重視，并建立完善的質(zhì)量管理制度，切實提高藥品研發(fā)后續(xù)生產(chǎn)工作的前瞻性，優(yōu)化研發(fā)人員的質(zhì)量管理意識，加強對信息數(shù)據(jù)的管理，從而充分發(fā)揮質(zhì)量管理在藥品研發(fā)階段的實際效能。四、阿爾茨海默病(AD)藥物企業(yè)《薪酬績效設(shè)計策略》制定手冊在明確“薪酬績效設(shè)計策略”可執(zhí)行的情況下，我們首先要動員和組織相關(guān)戰(zhàn)略制定成員，進行學習和研究，并做好制定前的準備工作，再根據(jù)戰(zhàn)略組成和制定流程，做出科學的具體方案。4.1動員與組織在決定制定“薪酬績效設(shè)計策略”后，就需要開始動員和組織相關(guān)人員進行戰(zhàn)略規(guī)劃。設(shè)計戰(zhàn)略規(guī)劃是企業(yè)戰(zhàn)略規(guī)劃管理中最為基礎(chǔ)的內(nèi)容，企業(yè)必須邀請具有豐富戰(zhàn)略規(guī)劃設(shè)計經(jīng)驗且對行業(yè)發(fā)展趨勢有著深刻了解的專業(yè)人員，同時還應(yīng)抽調(diào)對企業(yè)實際情況熟悉的一線工作人員，共同組成一支具有豐富經(jīng)驗、專業(yè)互補的戰(zhàn)略規(guī)劃設(shè)計小組負責設(shè)計戰(zhàn)略規(guī)劃。同時，企業(yè)應(yīng)為小組提供盡可能齊全的資料，使小組得以綜合考慮各種資料對企業(yè)外部機遇與挑戰(zhàn)進行SWOT分析，進而有效提升企業(yè)戰(zhàn)略規(guī)劃的科學性和準確性。4.1.1動員對于任何一個企業(yè)而言，要想真正有效地開展高水平的戰(zhàn)略規(guī)劃管理存在著很大的難度，這就要求企業(yè)必須重視提升自身的戰(zhàn)略規(guī)劃管理能力，才可以更好地促進企業(yè)的發(fā)展。一方面需要不斷加強理論研究，不斷豐富戰(zhàn)略規(guī)劃管理研究成果，為企業(yè)戰(zhàn)略規(guī)劃管理提供理論支撐。另一方面，應(yīng)重視戰(zhàn)略規(guī)劃管理團隊的建設(shè)工作，吸收各種優(yōu)秀人才參與戰(zhàn)略規(guī)劃管理，進而為企業(yè)戰(zhàn)略規(guī)劃管理提供團隊支撐。部門序號推動事項推動要點責任人推動時間備注動員1決定在公司推行“薪酬績效設(shè)計策略”召開專門會議就推行“薪酬績效設(shè)計策略”作出決定2成立公司“薪酬績效設(shè)計策略”建設(shè)領(lǐng)導和制定小組確定公司“薪酬績效設(shè)計策略”建設(shè)小組的人員及分工。公司應(yīng)當在設(shè)立戰(zhàn)略委員會，或指定相關(guān)機構(gòu)負責公司發(fā)展戰(zhàn)略管理工作，履行相應(yīng)職責。3進行建立“薪酬績效設(shè)計策略”思想動員召開公司建立“薪酬績效設(shè)計策略”思想動員會4.1.2組織戰(zhàn)略管理者是企業(yè)戰(zhàn)略管理的主體，他們是企業(yè)內(nèi)外環(huán)境的分析者、企業(yè)戰(zhàn)略的制定者、戰(zhàn)略實施的領(lǐng)導者和組織者、戰(zhàn)略實施過程的監(jiān)督者和結(jié)果的評價者。因此，戰(zhàn)略管理者的構(gòu)成、各自的參與方式、程度以及相互關(guān)系等因素，都對企業(yè)成功地實施戰(zhàn)略管理有著重大的影響。 由于戰(zhàn)略管理者構(gòu)成了企業(yè)戰(zhàn)略管理的核心體系并直接參與到企業(yè)內(nèi)外環(huán)境的分析的整個過程中，因此，企業(yè)的戰(zhàn)略管理者既是分析者又是制定者，既是領(lǐng)導者也是組織者。一般企業(yè)的管理層由公司層管理者、事業(yè)層管理者和運營層管理者這三個主要的管理階層構(gòu)成。而戰(zhàn)略管理者涵蓋了企業(yè)這三個層次的管理者。通常戰(zhàn)略管理者包括企業(yè)的董事會、高層管理者、各事業(yè)部經(jīng)理、職能部門管理者以及專職計劃人員。成員職責（一）董事會從戰(zhàn)略管理的角度，董事會具有三項主要的任務(wù)：（1）提出企業(yè)的使命，為企業(yè)高層管理者劃定戰(zhàn)略選擇的具體范圍。（2）審批高層管理者的建議、決策、行動，為他們提出忠告和建議，規(guī)劃出具體的改進措施。（3）董事會通過它的委員會監(jiān)視企業(yè)內(nèi)外環(huán)境的變化，注意這些變化將會給企業(yè)造成的影響。（二）高層管理者企業(yè)高層管理者負責制定和管理戰(zhàn)略規(guī)劃過程。為了確定企業(yè)的使命，建立企業(yè)的目標，制定企業(yè)的戰(zhàn)略和政策，企業(yè)高層管理者必須高瞻遠矚。企業(yè)各層管理者分配在企業(yè)戰(zhàn)略規(guī)劃上的時間因其在企業(yè)內(nèi)的地位不同而異。公司層管理者由企業(yè)的董事會董事、執(zhí)行總裁、高級總裁、高級經(jīng)理和高級顧問組成。（三）專職計劃人員當企業(yè)高層管理人員無法應(yīng)付過于繁重的戰(zhàn)略指定工作的時候，通常將其中一部分工作交給一個由高層管理人員組成的計劃委員會，或由一名副總經(jīng)理負責的專門的戰(zhàn)略計劃或規(guī)劃部門。這種專職的計劃人員主要負責收集和分析各種數(shù)據(jù)，提出和評價各種可行的戰(zhàn)略選擇。4.2學習與研究4.2.1學習方案部門序號推動事項推動要點責任人推動時間備注學習與準備1組織相關(guān)人員參加“薪酬績效設(shè)計策略”班學習領(lǐng)導小組和公司主要干部系統(tǒng)學習“薪酬績效設(shè)計策略”的意義與方法2組織員工需求調(diào)查組織員工滿意度調(diào)查和需求調(diào)查3組織執(zhí)行組成員參加“深化班”學習執(zhí)行員核心成員參加“深化班”學習，草擬方案4.2.2研究方案構(gòu)建閉環(huán)的戰(zhàn)略研究體系，一是要開展形勢分析，明確“我們在哪里”；二是制定戰(zhàn)略策略目標，明確“我們要去哪里”；三是推動戰(zhàn)略實施，明確我們怎么去，包括戰(zhàn)略規(guī)劃與滾動規(guī)劃的制定、年度計劃的制定、戰(zhàn)略實施的手段等；四是提升戰(zhàn)略實施的保障水平，確保戰(zhàn)略實施效果。也可以分領(lǐng)域、分區(qū)域、分業(yè)務(wù)持續(xù)深入開展研究，形成綜合性、專題性研究報告，為公司指明發(fā)展方向，為項目提供決策支持服務(wù)。事項建議研究機制構(gòu)建了以公司戰(zhàn)略發(fā)展中心團隊為核心，規(guī)劃計劃、財務(wù)、企業(yè)管理、人力資源等多部門參加，部門內(nèi)部多崗位參與，外部支持機構(gòu)協(xié)助的研究機制。研究團隊形成了由戰(zhàn)略發(fā)展中心+各部門組成的戰(zhàn)略研究團隊，充分發(fā)揮市場、研發(fā)、運營、管理、商務(wù)、后勤等多專業(yè)結(jié)合的優(yōu)勢，同時與項目公司、研究支持部門、總部機關(guān)各部門充分合作，做到跟蹤及時、信息充分、數(shù)據(jù)齊備、研究有據(jù)、結(jié)論靠實。優(yōu)化戰(zhàn)略研究組織架構(gòu)建立戰(zhàn)略研究與管理工作機制，集中公司內(nèi)外部戰(zhàn)略研究機構(gòu)及各地區(qū)和項目公司為支持力量，深入系統(tǒng)開展戰(zhàn)略研究與管理工作。構(gòu)建開放式研究網(wǎng)絡(luò)加強與外部咨詢公司、行業(yè)協(xié)會、政府研究部門的溝通聯(lián)系，并建立合作關(guān)系，形成開放式的研究平臺，開展重大戰(zhàn)略課題的聯(lián)合研究，實現(xiàn)跨部門、跨學科的開放合作。加快信息、成果共享與成果轉(zhuǎn)化推進基礎(chǔ)資料信息、業(yè)務(wù)信息、戰(zhàn)略研究成果共享，拓寬資料和信息來源，構(gòu)建戰(zhàn)略研究與管理相關(guān)數(shù)據(jù)庫，建立定期成果交流機制。形成業(yè)務(wù)戰(zhàn)略研究成果，定期發(fā)布《戰(zhàn)略發(fā)展報告》《行業(yè)要覽》，以及《業(yè)務(wù)戰(zhàn)略信息參考》、熱點問題專題分析等不定期報告。加強戰(zhàn)略研究隊伍建設(shè)以戰(zhàn)略支持機構(gòu)研究人員為主體，培養(yǎng)和打造一支戰(zhàn)略研究的核心專家團隊。通過研討培訓、出差調(diào)研、定期交換、相互掛職等多種形式，大力培養(yǎng)業(yè)務(wù)戰(zhàn)略咨詢專家，鞏固和提升業(yè)務(wù)戰(zhàn)略研究隊伍水平。4.3制定前準備企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃不僅僅只是企業(yè)如何在經(jīng)濟市場中發(fā)展，而是涉及多方面的規(guī)劃。企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃人員需要對其包含的內(nèi)容有清晰的了解，幫助企業(yè)制定出全面的發(fā)展規(guī)劃，從而推動企業(yè)在經(jīng)濟市場中不斷的發(fā)展。4.3.1制定原則科學制定發(fā)展戰(zhàn)略，精心設(shè)計流程，突出戰(zhàn)略制定的廣泛性、層次性和互動性，結(jié)合形勢分析找準切入點，發(fā)揮比較優(yōu)勢，分階段差異化制定發(fā)展戰(zhàn)略。原則建議社會性戰(zhàn)略規(guī)劃應(yīng)充分結(jié)合外部社會環(huán)境，企業(yè)在進行戰(zhàn)略規(guī)劃的時候，不能僅僅只能對自身內(nèi)部情況進行分析，而應(yīng)綜合考慮包括社會因素、經(jīng)濟因素、文化因素、法律因素、政治因素等外部社會環(huán)境，才可以更加精準地指導企業(yè)發(fā)展，從而促進企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。科學性科學性反映所擬定大戰(zhàn)略符合客觀規(guī)律的程度。換言之，戰(zhàn)略是否具有科學性，應(yīng)該與評價者的偏好無關(guān)。無論是由誰來評價，只要他掌握了理性的和客觀的標準，了解了企業(yè)的實際情況以及戰(zhàn)略擬定所依據(jù)的背景因素，都會得出相同和相似的結(jié)論來，就說明戰(zhàn)略具有科學性。實踐性戰(zhàn)略實質(zhì)上是實踐性的東西，而不是單純思想性的東西。戰(zhàn)略的實踐性首先就在于它的對策性。戰(zhàn)略對策就是具有根本性、長遠性、全局性的大對策。戰(zhàn)略的基礎(chǔ)是具有這三性的深謀遠慮(包括有關(guān)的理論思考)，戰(zhàn)略的落腳點則就是由此形成的戰(zhàn)略對策及其實踐。前瞻性前瞻性是企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略的根本特性，沒有前瞻性就不稱其為戰(zhàn)略。前瞻性是不能用企業(yè)當前發(fā)展軌道簡單外推的方法保證的，而是需要對擬實施的企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略與未來經(jīng)營環(huán)境互動結(jié)果進行分析和判斷來獲得。創(chuàng)新性創(chuàng)新不僅是保證民族始終具有源源不斷的生機和活力的核心，還是提高有效性的關(guān)鍵，創(chuàng)新的對象包括商品、用途和營銷戰(zhàn)略，創(chuàng)新的目的是提高消費者對商品的滿意度，賦予企業(yè)強大的綜合競爭力，為市場份額的搶占奠定基礎(chǔ)。綜上，對創(chuàng)新創(chuàng)造引起重視是實現(xiàn)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的前提，基于差異化理念所制定營銷戰(zhàn)略的有效應(yīng)用，同樣離不開企業(yè)的創(chuàng)新和創(chuàng)造。全面性戰(zhàn)略目標是一種整體性要求。它雖著眼于未來，但卻沒有拋棄現(xiàn)在；它雖著眼于全局，但又不排斥局部?？茖W的戰(zhàn)略目標，總是對現(xiàn)實利益與長遠利益，局部利益與整體利益的綜合反映?？茖W的戰(zhàn)略目標雖然總是概括的，但它對人們行動的要求，卻又總是全面的，甚至是相當具體的。動態(tài)性公司所面臨的外部環(huán)境一直在變化，隨著戰(zhàn)略目標的逐步實現(xiàn)及調(diào)整，人力資源規(guī)劃也需要及時做出相應(yīng)的調(diào)整；不能簡單的將人力資源規(guī)劃理解為靜止的數(shù)據(jù)收集和一勞永逸、永遠不變的應(yīng)用。長遠性企業(yè)的戰(zhàn)略規(guī)劃管理主要是將利益放在未來的發(fā)展階段，這樣才是最為科學的發(fā)展措