國(guó)際LADA治療專家共識(shí)解讀

國(guó)際LADA治療專家共識(shí)解讀與思考姓名：

單位：2首部國(guó)際LADA治療專家共識(shí)的發(fā)布BuzzettiR,ZhouZ,etal.Diabetes,2020.來自英國(guó)、意大利、中國(guó)、美國(guó)、西班牙、芬蘭的6個(gè)國(guó)家的7位學(xué)者受邀組成國(guó)際專家組共同研討制定此次國(guó)際LADA管理共識(shí)，2020年8月發(fā)表在《Diabetes》雜志又稱為“緩慢起病的自身免疫糖尿病成人起?。ㄆ鸩∧挲g>30歲）具有1型糖尿病（T1D）特點(diǎn)：胰島自身免疫抗體陽(yáng)性具有2型糖尿?。═2D）特點(diǎn)：起病時(shí)不依賴胰島素治療3Latentautoimmunediabetesinadults（LADA）成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）LADAT2DT1DFourlanosS,etal.Diabetologia,2005LADA的患病率高，為全球現(xiàn)象：占成人起病糖尿病患者的2-12％；中國(guó)數(shù)據(jù)：新發(fā)2型糖尿病患者的5.9％；自身免疫糖尿病患者的65％；患者數(shù)居世界首位，估測(cè)600萬(wàn)人越來越多證據(jù)提示，LADA患者臨床特征和治療目標(biāo)與T1D和T2D存在差異。4XiangY,ZhouZetal.DiabetesObesMetab.2018ZhouZ,etal.Diabetes,2013背景診治可能依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，缺少國(guó)際LADA專家共識(shí)LADA患者的識(shí)別：總結(jié)LADA患者的臨床特征、自身免疫抗體和遺傳背景特征5BuzzettiR,ZhouZ,etal.Diabetes,2020國(guó)際LADA治療專家共識(shí)的內(nèi)容LADA的診療建議:結(jié)合LADA的研究和ADA/EASD指南，提出新的LADA診治策略，強(qiáng)調(diào)LADA個(gè)體化治療，突出GADA和C肽在診療中的地位。目前治療方案的回顧：評(píng)估LADA患者胰島素治療、降糖藥物和免疫治療等研究質(zhì)量多個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與T2D相比,LADA患者更年輕、更瘦，更少合并代謝綜合征6LiuL,ZhouZ,etal.DiabetesCare,2015.ZhouZ,etal.Diabetes,2013.LADA患者的臨床特征LADA患者C肽衰竭比T2D快，比T1D慢7ErnestoMaddaloni,etal.DiabetesObesMetab,2019LADA患者的臨床特征雖然LADA患者比T2D患者更瘦、更少合并高血脂和高血壓，但在校正心血管危險(xiǎn)因素后，LADA患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與T2D患者相似UKPDS85研究：n=567LADA患者隨訪17.3（12.6-20.7)年發(fā)生主要不良心臟事件（MACE）的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型紅色線為L(zhǎng)ADA，藍(lán)色線為T2D；校正年齡、吸煙、種族、糖化、血脂、血壓后，LADA患者的心血管事件發(fā)生與2型糖尿病患者相似（校正后HR

0.90；95％CI,0.76-107;P=0.22）8ShiX,ZhouZ,etal.Diabetologia.2019.LiuB,ZhouZ,etal.DiabetesMetabResRev,2020.GADA是LADA患者最重要的自身抗體谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）:最敏感，陽(yáng)性率最高ActionLADA研究和NIRAD研究中，90-96％的患者GADA陽(yáng)性；LADAChina研究中，67％的患者GADA陽(yáng)性其他自身抗體：ICA，IA-2A，ZnT8A和新型抗體Tetraspanin7（陽(yáng)性率21.4％）GADA滴度與LADA異質(zhì)性相關(guān)，高GADA滴度LADA臨床表型更像T1D多個(gè)研究中不同胰島自身抗體的陽(yáng)性率9XiangY,ZhouZ,etal.DiabetesObesMetab,2019.LADA與其他自身免疫疾病相較于T2D，LADA患者更容易合并其他自身免疫疾病自身免疫糖尿病和非自身免疫糖尿病的TPO抗體陽(yáng)性率自身免疫糖尿病和非自身免疫糖尿病的tTG抗體陽(yáng)性率男性女性原始標(biāo)化男性女性原始標(biāo)化全國(guó)自然人群的流行病學(xué)調(diào)查（n=46239）:在成人自身免疫糖尿病中，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）與組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體（tTG-Ab）校正陽(yáng)性率分別為16.3％，2.1％，高于T2D患者。10FourlanosS,etal.Diabetologia,2005.現(xiàn)有LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)備受爭(zhēng)議2005年IDS發(fā)布的LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前最常用、最重要的LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)IDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）起病年齡>30歲2）任一胰島自身抗體陽(yáng)性3）起病6月內(nèi)不依賴胰島素治療LADA的異質(zhì)性最佳的年齡切點(diǎn)？LADY（latentautoimmunediabetesinyouth）中國(guó)LADA診療共識(shí)的LADA診斷切點(diǎn)為18歲起病6月內(nèi)不使用胰島素治療：與早期使用胰島素治療矛盾爭(zhēng)議11專家共識(shí)總結(jié)的LADA患者特點(diǎn)*這些特點(diǎn)均木明確定義LADA。**有關(guān)老年患者的數(shù)據(jù)有限，年輕患者中T1D可能性更高共識(shí)指出LADA異質(zhì)性大，難以用單一的臨床指標(biāo)和免疫遺傳指標(biāo)劃分，起病年齡>30歲、起病半年內(nèi)不依賴胰島素，不是定義LADA的絕對(duì)條件。12胰島素增敏劑二甲雙胍：暫無(wú)LADA中研究，但改善T1D患者的胰島素敏感性，有利于對(duì)心血管高危因素的改善；噻唑烷二酮（TZD）:少量研究提示羅格列酮保護(hù)LADA患者β細(xì)胞功能LADA患者隨機(jī)對(duì)照開放臨床試驗(yàn)，隨訪3年，n=54羅格列酮組的PCP和deltaCP（deltaCP=PCP-FCP)高于SU組專家組意見證據(jù)有限，因此這兩種藥物療效沒有定論。TZD的不典型骨折、黃斑水腫和體重增加的潛在風(fēng)險(xiǎn)限制其使用。總體數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估：低ZhouZ,etal.DiabetesResClinPract,2009.13胰島素治療和磺脲類藥物胰島素治療：LADA患者早期胰島素治療研究質(zhì)量低，缺少大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)；磺脲類（SU）:有限的研究提示SU的C肽下降，不排除SU治療LADA會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌減少Tokyostudy（多中心，隨機(jī)、非盲），57月隨訪，n=6010％（胰島素組）vs43％（磺脲類藥物組）患者進(jìn)展到胰島素依賴專家組意見胰島素：胰島素干預(yù)安全有效。但LADA早期階段是否應(yīng)給予胰島素仍有待確定，特別是對(duì)患者存在大量殘留的胰島β細(xì)胞功能。SU：不排除SU導(dǎo)致的胰島細(xì)胞功能下降，不建議將此類藥物用于LADA的治療總體數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估：中等TaroMaruyama,etal.JClinEndocrinolMetab,2008.14二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）LADA患者的小型臨床試驗(yàn)表明，DPP4i可改善血糖控制，保持胰島細(xì)胞功能，安全性良好匯總5個(gè)沙格列汀治療24周的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的事后分析，n=2709沙格列汀降低LADA的糖化[0.64%(1.01%

to

0.27%)]，增加LADA患者HOMA-2β和β細(xì)胞功能專家組意見DPP-4i可以改善LADA患者的血糖控制，具有良好的安全性。需要更大的隨機(jī)研究證明DPP-4i可能保持C肽分泌。總體數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估：中等BuzzettiR,etal.DiabetesMetabResRev,2016.15鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）歐洲已批準(zhǔn)SGLT2i用于部分超重T1D，但尚無(wú)LADA相關(guān)研究。SGLT2i副作用是酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，通常與高血糖無(wú)關(guān)，建議患者監(jiān)測(cè)酮癥，并在安排手術(shù)前、出現(xiàn)代謝紊亂及酮癥酸中毒的癥狀或體征前停用。專家組意見SGLT2i在T2D和部分T1D患者（尤其超重患者）中的批準(zhǔn)使用，表明可能是治療LADA有希望的藥物。但尚未在LADA中進(jìn)行任何研究，中低C肽患者應(yīng)注意酮癥酸中毒。總體數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估：中等DandonaP,etal.DiabetesCare,2018.達(dá)格列凈治療TIDDEPICT-1研究DKA發(fā)生率16胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）回顧性分析AWARD-2,4,5(度拉糖肽三期臨床試驗(yàn)），度拉糖肽可有效降低LADA者的糖化血紅蛋白但小樣本研究提示空腹C肽水平低(≤0.25nmol/L）的LADA對(duì)艾塞那肽/利拉魯肽的降糖反應(yīng)降低專家組意見除非C肽水平非常低，GLP-1RA在LADA患者的代謝控制方面已顯示出有益的結(jié)果。這些藥物已在T2D和接受胰島素治療的患者中得到批準(zhǔn)，但LADA患者需要更多的證據(jù)?？傮w數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估：中等PozzilliP,etal.DiabetesObesMetab,2018.度拉糖肽對(duì)糖化的影響第12月HbA1c下降：T2D

-1.09%[-1.15，-1.03]

LADA

-0.94%[-1.15，-0.72]17免疫治療、生活方式免疫干預(yù)：僅一項(xiàng)GAD-alum抗原的小型安慰劑對(duì)照的二期臨床研究生活方式：流行病學(xué)研究提示LADA與T2D的高危因素有關(guān)，包括低出生體重，超重/肥胖，缺乏運(yùn)動(dòng)，吸煙和飲用甜味飲料，但干預(yù)性研究?jī)H一項(xiàng)。專家組意見免疫治療：關(guān)于LADA免疫干預(yù)的最新數(shù)據(jù)非常有限，在得出任何結(jié)論之前，需要進(jìn)行更廣泛的2期研究。生活方式：對(duì)T2DM治療非常重要，在LADA中，有待于減重和運(yùn)動(dòng)干預(yù)性研究的開展?？傮w數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估：

低（免疫治療）中等（生活方式）LernmarkA,etal.Diabetologia,2009.隨訪5年不同GAD抗原劑量組FCP變化，GAD65疫苗有利于LADA患者胰島功能的保護(hù)18總結(jié)：LADA藥物臨床試驗(yàn)專家組意見證據(jù)質(zhì)量胰島素增敏劑（二甲雙胍、噻唑烷二酮類）支持二甲雙胍使用的證據(jù)有限，涉及TZD的研究也很少，因此這兩類藥物的療效似乎沒有定論，對(duì)于TZD不典型骨折、黃斑水腫和體重增加的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能是這些藥物使用的限制低胰島素島素干預(yù)對(duì)LADA患者是有效和安全的；然而，在LADA的早期階段，尤其是當(dāng)存在大量殘留的功能性β細(xì)胞時(shí)，是否應(yīng)給予胰島素仍有待確定中等磺脲類不建議使用磺脲類藥物治療LADA，因?yàn)椴荒芘懦@種治療導(dǎo)致β細(xì)胞功能惡化的可能性中等DPP-4iDPP-4i可以改善LADA患者的血糖控制，并且具有良好的安全性，未來需要更大規(guī)模的隨機(jī)研究，來證明DPP-4i對(duì)C肽的分泌可以起到保護(hù)作用中等SGLT-2i在T2DM和部分T1DM患者中（特別是超重的患者），SGLT-2i被批準(zhǔn)使用，這表明它們可能是LADA治療中有前途的藥物，然而，前還沒有關(guān)于LADA的研究，同時(shí)應(yīng)注意中低C肽水平患者的酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)中等GLP-1RAGLP-1RA在改善LADA患者的代謝控制方面顯示了有益的結(jié)果（除非C肽水平非常低），這些藥物在T2DM和接受胰島素治療的患者中得到批準(zhǔn)，但在LADA患者中還需要更多的證據(jù)中等免疫干預(yù)目前關(guān)于LADA免疫干預(yù)的數(shù)據(jù)非常有限，在得出任何結(jié)論之前，還需要更廣泛的2期研究低生活方式干預(yù)生活方式的改變對(duì)T2DM的治療很重要，需要進(jìn)行干預(yù)研究，以評(píng)估體重減輕和體力活動(dòng)在LADA發(fā)展中的作用中等強(qiáng)調(diào)缺乏長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量，大規(guī)模，對(duì)照試驗(yàn)19LADA患者的篩查策略共識(shí)強(qiáng)調(diào)GADA篩查的重要性利用GADA篩查確定疾病是診療的第一步經(jīng)濟(jì)允許：所有新診斷的T2D患者都應(yīng)篩查GADA，并隨訪β細(xì)胞功能。經(jīng)濟(jì)不允許：結(jié)合臨床特點(diǎn)選擇性篩查。滿足以下條件患者也應(yīng)GADA篩查：T1D家族史或自身免疫性疾病，正常BMI/BMI稍超標(biāo)（BMI<27kg/m2），發(fā)病年齡?。?lt;60歲）和代謝控制差。圖1:基于自身抗體篩查和C肽水平診斷LADA的流程（財(cái)政限制時(shí)不適用）。**也可考慮胰炎或單基因尿病。20基于C肽水平分層的LADA個(gè)體化治療策略治療目標(biāo)：良好的代謝控制和保存β細(xì)胞功能。共識(shí)強(qiáng)調(diào)評(píng)估起病和隨訪的C肽水平以0.3-0.7nmol/L為截點(diǎn)治療策略基于C肽分層C肽水平評(píng)估患者胰島素分泌的能力注意：應(yīng)同時(shí)測(cè)量血糖水平，以確保其在80至180mg/dL之間，以避免異常低或高血糖值的影響對(duì)C肽的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)不做要求，可以在空腹、隨機(jī)時(shí)間點(diǎn)或餐后采集的樣本中進(jìn)行測(cè)定。圖1:基于自身抗體篩查和C肽水平診斷LADA的流程（財(cái)政限制時(shí)不適用）。**也可考慮胰炎或單基因尿病。21C肽低者參照T1D，C肽尚可者看心腎根據(jù)C肽選擇治療方案：1）CP水平低（<0.3nmol/L）：胰島素治療，可認(rèn)為患者患有T1D遵循經(jīng)批準(zhǔn)的國(guó)家/國(guó)際T1D指南治療2）CP水平尚可（0.3-0.7nmol/L）確診ASCVD、CKD或合并相關(guān)高危因素，使用改良的ADA/EASD-T2D治療流程相同：①二甲雙胍為基礎(chǔ)一線用藥②按ASCVD/CKD風(fēng)險(xiǎn)分層，突出

SGLT2i和GLP-1RA對(duì)CVD和腎臟獲益不同：①避免使用SU

②強(qiáng)調(diào)SGLT2i對(duì)eGFR充足和對(duì)BMI>

27kg/m2的患者獲益和DKA風(fēng)險(xiǎn)③糖化不達(dá)標(biāo)后，胰島素治療地位上升，TZD地位下降圖2:C肽<0.3nmol/L成C肽≥0.3和≤0.7nmol/L的LADA患者降糖藥物的流程。22C肽尚可且未合并ASCVD、CKD2）CP水平尚可（0.3-0.7nmol/L）:不合并ASCVD、CKD結(jié)合LADA臨床試驗(yàn)的改良ADA/EASD-T2D治療流程不同：①避免使用SU②糖化不達(dá)標(biāo)后，胰島素治療地位上升，TZD地位下降圖3:C肽水平為≥0.3和≤0.7nmol/L且未合并ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。┗駽KD（慢性腎臟病）的LADA患降糖藥物的流程。與ADA/EASD-T2D治療流程的差異。**糖尿病性酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是BMI>27kg/m2的患者。ADA/EASD-T2D：加用上述另一種降糖藥，含加用TZD，但不含胰島素23C肽較好者，參照T2D3）CP水平較好（>0.7nmol/L）:稍改良ADA/EASD

T2D治療流程唯一區(qū)別：如果血糖控制惡化，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行C肽檢測(cè)沒有規(guī)定此類患者避免磺脲類藥物部分高CP患者可能為胰島自身抗體假陽(yáng)性，實(shí)際為T2D患者應(yīng)令雯等,中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志,2020.24為什么治療策略不基于GADA滴度分層？LiX,ZhouZ,etal.JClinEndocrinolMetab,2020.C肽直接反應(yīng)