克雅氏病臨床診斷

Creutzfeldt-Jakobdisease

簡介Creutzfeldt-Jakob病（CJD）是指由朊蛋白感染而表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、帕金森樣表現(xiàn)、共濟失調(diào)、肌陣攣、肌肉萎縮等的慢性、進展性疾病，又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性（corticostriatal-spinaldegeneration）、亞急性海綿狀腦?。╯ubacutespongiformencephalopathy）等。本病好發(fā)于50-70歲人群，男女均可發(fā)病，CJD受感染后潛伏期約4-30年?，F(xiàn)今全世界已經(jīng)有五十多個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)CJD。我國自1980到2005年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少60余例經(jīng)剖檢或活檢證實的CJD。散發(fā)型CJD大多數(shù)CJD病例呈散發(fā)性，無地理上的聚集性；病人之間無明顯傳播現(xiàn)象；發(fā)病率為1~2人/每百萬人/每年；男女病人的比例與整個人口的性別比例一致；與社會經(jīng)濟狀況無關(guān)；平均發(fā)病年齡為65歲，在14-92歲之間；無明顯的證據(jù)表明飲食（包括食腦）、原先的手術(shù)、輸血、職業(yè)以及動物接觸有明顯的致病危險。病因及發(fā)病機制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標準鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例一種特殊的具有感染性的蛋白質(zhì)，簡稱PrP。PrP自身不具備核酸，但可以直接指導宿主細胞的核酸合成變異朊蛋白（即不溶性朊蛋白）。健康人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞表面也存在朊蛋白，稱為PrPC，PrPC系一種單基因編碼的糖蛋白，由253個氨基酸組成，是保持神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞不可缺少的重要物質(zhì)。若PrPC基因突變，則可使可溶性PrPC轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄訮rPSC；朊蛋白？朊蛋白病朊蛋白病是由朊蛋白引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，亦稱朊病毒病、蛋白粒子病、感染性海綿狀腦病、亞急性海綿狀腦病等。朊蛋白病是一種人畜共患、中樞神經(jīng)慢性非炎性致死性疾病。人類朊蛋白病有如下幾個特點：除新變異型CJD外，其余三種疾病多為中年以上發(fā)病；臨床表現(xiàn)為進展性的精神癥狀、智力障礙、錐體外系癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；病理改變主要是神經(jīng)細胞脫失，星形膠質(zhì)細胞增生和以灰質(zhì)為主的精神氈海綿狀變性，無任何炎性改變；預(yù)后不良，CJD多于一年內(nèi)死亡，GSS多于發(fā)病5年后死亡，F(xiàn)FI平均13.3個月死亡；實驗動物可以傳遞，CJD冷藏的腦組織制成勻漿，接種于試驗鼠腦內(nèi)，1~2年后動物可以發(fā)病。但具有PrP基因突變者難以傳遞成功，GSS約50%可以傳遞，F(xiàn)FI已被傳遞成功。病因：外源性朊蛋白感染可通過角膜、硬腦膜移植，經(jīng)腸道外給予人生長激素制劑和埋藏未充分消毒的腦電極等而傳播；醫(yī)務(wù)人員應(yīng)避免身體破損處、結(jié)膜和皮膚與患者的CSF、血液或組織相接觸；內(nèi)源性朊蛋白基因突變內(nèi)源性發(fā)病原因為家族性CJD患者自身的朊蛋白PrP基因突變，為常染色體顯性遺傳；發(fā)病發(fā)病機制內(nèi)源性外源性目前認為朊蛋白病的致病機制可能為外源性朊蛋白或基因突變，導致神經(jīng)細胞內(nèi)合成大量新的不溶性朊蛋白，使宿主細胞逐漸失去功能，最終導致神經(jīng)細胞死亡。根據(jù)不同的病因分類：散發(fā)性（85%）遺傳性（5-15%）醫(yī)源性新變異型nvCJD我國所發(fā)現(xiàn)的CJD，絕大多數(shù)為散發(fā)性，僅有2~3組家族性，有3例顱腦眼部手術(shù)后的CJD。發(fā)病病因及發(fā)病機制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標準鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例。病理大體病理可見腦呈海綿狀變性，皮質(zhì)、基底節(jié)和脊髓萎縮變性；顯微鏡下可見神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細胞增生、海綿狀變性；電鏡顯示這些空泡系神經(jīng)元的囊性擴張和神經(jīng)膜的局灶性壞死，其泡內(nèi)有細胞膜碎片相似的卷曲結(jié)構(gòu)。病因及發(fā)病機制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標準鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例臨床表現(xiàn)： 進行性癡呆 肌陣攣 視覺或小腦障礙 錐體/錐體外系功能異常

無動性緘默腦電圖改變：

60-80%的病例出現(xiàn)特征性的0.5-2Hz的雙相/三相周期性復合波實驗室檢查：腦脊液14-3-3蛋白病理學改變： 海綿狀變性 淀粉樣斑塊 神經(jīng)元丟失 星狀膠質(zhì)細胞增生病程：

<2年大約一半的病人在出現(xiàn)癥狀后5個月內(nèi)死亡。死亡最常見的直接原因是肺炎。

CJD潛伏期長發(fā)病后臨床病程短病死率100％起病多為慢性或亞急性，緩慢進行性發(fā)展。早期：類似神經(jīng)衰弱樣、抑郁癥表現(xiàn)，以精神與智力障礙為主，如情感低落、易疲勞、注意力減低、記憶減退、失眠、易激動等；中期：首發(fā)為視覺癥狀，特征性表現(xiàn)為肌陣攣；

皮層：進行性癡呆，可伴失語、皮質(zhì)盲（出現(xiàn)記憶障礙，病情迅速進展）

椎體外系：帕金森樣表現(xiàn)（肌張力↑運動↓）

小腦：共濟失調(diào)錐體系：上癱(肌張力、腱反射、巴氏征)+肌萎縮晚期：二便失禁、無動性緘默、昏迷或去皮質(zhì)強直臨表病因及發(fā)病機制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標準鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例輔檢血、腦脊液檢查CJD患者腦脊液檢查基本正常，可有細胞增高，以淋巴細胞為主，蛋白輕度增高，可出現(xiàn)14-3-3蛋白，其對CJD診斷有極高的價值。腦電圖早期：廣泛非特異性慢波中期：特異性周期性同步放電PSD，表現(xiàn)形式為各導聯(lián)間歇性或連續(xù)性同步出現(xiàn)中至高波幅，頻率為1~2Hz的三相尖波或棘慢波。晚期：PSD消失輔檢敏感性為67%，特異性為86%；嚴重的腦病、腦炎、EP、巴比妥中毒、酒精性癡呆可以出現(xiàn)類似波形；這種高波幅的棘-慢綜合波可以為單向、雙相、三相和多相，有時可呈單側(cè)性、局灶性慢波。輔檢

影像學頭顱CT：早期無明顯異常，中后期可出現(xiàn)腦萎縮性改變；頭顱MRI：常規(guī)MRI序列如T1WI和T2WI和FLAIR對CJD診斷的敏感性低。

近幾年的研究表明，彌散加權(quán)像（diffusion-weightedimageDWI）對于CJD的早期診斷有很高的敏感性（92.3%）和特異性（93.8%）。早期CJD患者即可在DWI上出現(xiàn)皮層和（或）基底節(jié)區(qū)的異常高信號，皮層異常高信號被稱為“花邊征”；在疾病晚期，DWI異常高信號可消失。sCJD的影像學改變CT對于診斷sCJD非常不敏感，但可以用來除外其他疾病。PET和SPECT已經(jīng)用于sCJD的診斷，其優(yōu)越性是在CT和MRI之前能夠發(fā)現(xiàn)片狀或融合的代謝性變化或皮質(zhì)灌注異常。sCJD病人MRI異常主要表現(xiàn)在基底節(jié)（殼核、尾狀核頭）高信號（與大腦皮質(zhì)和丘腦比），其敏感性為67%，特異性為93%。蒼白球（2.5%）、丘腦（7.4%）和導水管周圍灰質(zhì)也可有高信號改變。大腦和小腦皮質(zhì)偶見長T信號，但在FLAIR和DWI中更為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，DWI上異常高信號出現(xiàn)常早于肌陣攣、腦電圖特異性周期性同步放電以及14-3-3蛋白陽性。因此，DWI是診斷早期CJD最為敏感的檢查。早期CJD患者可以在DWI上出現(xiàn)皮層或/和基底節(jié)區(qū)的異常高信號，皮層異常高信號被稱為“花邊征”；晚期，DWI異常高信號可消失輔檢14-3-3蛋白測定：CJD患者可出現(xiàn)腦脊液14-3-3蛋白陽性。但腦脊液14-3-3蛋白陽性還可見于急性腦梗死、病毒性腦炎、CO中毒、副腫瘤綜合征等疾病。輔檢在某些腦炎和腦卒中患者的CSF中14-3-3蛋白也可為陽性。前提：排除其他疾病，對“possibility”患者診斷敏感性：90-97%特異性：87-100%因為CJD病人的確診只能依賴于死后腦組織的活檢，所以14-3-3蛋白作為一種相對特異的出現(xiàn)在CJD患者腦脊液中的蛋白，它的高陽性率使得將14-3-3蛋白作為診斷標志成為可能，而且通過對其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的排除，使其成為一個重要的指標。sCJD腦脊液中14-3-3蛋白的檢測14-3-3在克雅氏病診斷中的意義腦活檢：臨床診斷確實困難時可行腦活檢，腦活檢可發(fā)現(xiàn)海綿狀態(tài)和PrPSC。輔檢病因及發(fā)病機制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標準鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例

可采用以下標準：①在2年內(nèi)發(fā)生的進行性癡呆；②肌陣攣、視力障礙、小腦癥狀、無動性緘默四項中具有其中兩項；③

腦電圖周期性同步放電的特征性改變（可用腦蛋白檢測代替）；具備以上三項：很可能的CJD，僅具備前兩項：可能CJD，如腦活檢發(fā)現(xiàn)海綿狀態(tài)和PrPSC：確診診斷病因及發(fā)病機制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標準鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例精神和智力障礙阿爾茲海默病帕金森病鑒別錐體外系損害肝豆狀核變性震顫麻痹橄欖體-腦橋-小腦萎縮遺傳性進行性舞蹈病鑒別新變異型CJD病是一種在發(fā)病年齡、病理和臨床表現(xiàn)上有別于傳統(tǒng)散發(fā)性CJD和遺傳性CJD的朊蛋白病。1990年英國神經(jīng)病理學家首次發(fā)現(xiàn)并描述了這一疾病，并提出了“新變異型CJD病”的病名。2001年，在日本首先發(fā)現(xiàn)亞洲第一例nvCJD。我國第一例為2002年香港報道。nvCJDnvCJDnvCJD相較散發(fā)性CJD的不同之處：發(fā)病年齡：<45歲病變部位：海綿狀變性以丘腦最為明顯鏡下改變：“花瓣樣”征腦電圖：無特征性三相波病因及發(fā)病機制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標準鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例本病無有效治療方法；臨床僅為對癥處理。CJD患者一經(jīng)確認，首先應(yīng)該進行隔離，并對患者使用過的生活用品和醫(yī)療用品進行銷毀。治療死亡率：100%，絕多數(shù)在發(fā)病后1年內(nèi)死亡平均存活時間：6個月預(yù)后病例病史資料主訴：急起反應(yīng)遲鈍伴視幻覺20余天現(xiàn)病史：患者2015年11月02日無明顯誘因下出現(xiàn)視幻覺，如看見異物在衣服上，用手去摸、晚上睡覺時看到黃鼠狼等；伴有頭暈、行走不穩(wěn)、右手不自主抖動，家屬觀察其生活自理能力下降，如不知怎樣吃飯，需示范；上廁所后不知擦屁股等，言語減少，有時不認識家人，不和家屬交流，不能干家務(wù)。就診于當?shù)蒯t(yī)院（具體不詳），查頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心片狀異常信號，考慮輕度腦缺血改變，頭顱MRA未見明顯異常，按“腦梗死”予輸液治療，具體不詳，治療后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。為求進一步診治，患者于2015年11月28日于我院就診，門診擬“行為異常原因待查”收住入院。既往史：既往肺結(jié)核病史（已治愈）、高血壓病史個人史：訴2015年10月1日，家中飼養(yǎng)家禽死亡家族史：否認家族遺傳病史病例神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級：神志清，反應(yīng)遲鈍，簡單對答，查體不太配合，言語減少，高級智能不能合作顱神經(jīng)（-）運動系統(tǒng)：

肌力：右側(cè)肢體肌力5-級，左側(cè)肢體肌力5級

肌張力：右側(cè)肢體肌張力輕度鉛管樣強直，左側(cè)肌張力正常反射：四肢腱反射（++），右側(cè)巴氏征（±），左側(cè)（-）共濟運動：不配合姿勢步態(tài)：寬基步態(tài)感覺系統(tǒng)：不配合腦膜刺激征：頸軟，腦膜刺激征（-）病例病例病史資料主訴：急起反應(yīng)遲鈍伴視幻覺20余天現(xiàn)病史：患者2015年11月02日無明顯誘因下出現(xiàn)視幻覺，如看見異物在衣服上，用手去摸、晚上睡覺時看到黃鼠狼等；伴有頭暈、行走不穩(wěn)、右手不自主抖動，家屬觀察其生活自理能力下降，如不知怎樣吃飯，需示范；上廁所后不知擦屁股等，言語減少，有時不認識家人，不和家屬交流，不能干家務(wù)。就診于當?shù)蒯t(yī)院（具體不詳），查頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心片狀異常信號，考慮輕度腦缺血改變，頭顱MRA未見明顯異常，按“腦梗死”予輸液治療，具體不詳，治療后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。為求進一步診治，患者于2015年11月28日于我院就診，門診擬“行為異常原因待查”收住入院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級：神志清，反應(yīng)遲鈍，簡單對答，查體不太配合，言語減少，高級智能不能合作顱神經(jīng)（-）運動系統(tǒng)：

肌力：右側(cè)肢體肌力5-級，左側(cè)肢體肌力5級

肌張力：右側(cè)肢體肌張力輕度鉛管樣強直，左側(cè)肌張力正常反射：四肢腱反射（++），右側(cè)巴氏征（±），左側(cè)（-）共濟運動：不配合姿勢步態(tài)：寬基步態(tài)感覺系統(tǒng)：不配合腦膜刺激征：頸軟，腦膜刺激征（-）病例既往史：既往肺結(jié)核病史（已治愈）、高血壓病史個人史：訴2015年10月1日，家中飼養(yǎng)家禽死亡家族史：否認家族遺傳病史病例？輔助檢查：血、腦脊液檢查腦電圖影像學14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢病例輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢病例廣泛重度異常腦電圖（慢波背景，周期性三相波，左側(cè)著）輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢病例輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學14-3-3蛋白及s100