危重病人抗生素臨床應(yīng)用

危重病人抗生素臨床應(yīng)用2危重病人的共同通路原發(fā)打擊:sepsis、traumaSIRS/CARSSepsisSystemInflammatoryResponseSyndrome全身炎癥反應(yīng)綜合征CompensatoryAnti-inflammatorySyndrome,CARS補(bǔ)償性抗炎癥反應(yīng)綜合征Severesepsis/sshockMODS/MOF3

4病原藥物患者三因素一般狀況基礎(chǔ)疾病臟器功能感染部位可能病原種類敏感性耐藥性混合感染狀態(tài)抗菌活性、抗菌譜、藥物濃度、半衰期、對(duì)人體器官影響、是否聯(lián)合等5

重危病人的生理狀況1恰當(dāng)初始治療4耐藥與感染控制5感染灶、病原學(xué)2抗生素情況3危重病人抗生素臨床應(yīng)用678年齡病情危重、嚴(yán)重創(chuàng)傷免疫功能低下侵襲性操作多（損傷機(jī)體皮膚、粘膜的完整性。尤其是重復(fù)）廣譜抗生素激素免疫抑制劑大手術(shù)9定植感染未感染耐藥菌患者感染耐藥菌患者個(gè)體因素：抗生素使用年齡原發(fā)疾病定植免疫系統(tǒng)合并疾病醫(yī)療機(jī)構(gòu)因素：洗手手套,隔離衣,口罩的使用患者/家屬對(duì)隔離的態(tài)度病房擁擠定植患者的隔離護(hù)士/患者比率環(huán)境清潔護(hù)工的依從Harrisetal.CID2006:43(Suppl2)10

重危病人的生理狀況1恰當(dāng)初始治療4耐藥與感染控制5感染灶、病原學(xué)2抗生素情況3危重病人抗生素臨床應(yīng)用11

醫(yī)院獲得性感染致病菌感染部位的影響肺部感染革蘭陰性桿菌 60–70%血行性感染革蘭陽性球菌 60–70%手術(shù)部位感染革蘭陽性球菌 為主12

廣譜抗生素在臨床中的廣泛應(yīng)用，一方面對(duì)治療危重感染患者起到了至關(guān)重要作用，另一方面也篩選出多種多樣的耐藥株，對(duì)抗生素的臨床應(yīng)用構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。醫(yī)院感染細(xì)菌對(duì)常用第三代頭孢菌素類抗生素的耐藥率明顯升高，達(dá)到23.5％-88.2％而非發(fā)酵菌是醫(yī)院感染中一組很重要的病原體，我國(guó)近年來的分離率和感染率有不斷增加的趨勢(shì)。13

是指一大群不發(fā)酵糖類，專性需氧，無芽胞的革蘭陰性桿菌。多為條件致病菌，常見有：假單胞菌屬不動(dòng)桿菌屬黃桿菌屬嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬、鮑特菌屬等何為非發(fā)酵菌14銅綠假單胞菌廣泛存在于自然界、醫(yī)院內(nèi)各種醫(yī)療用具，成為住院患者特別是重?；颊吆粑?、腸道最常見定植菌之一。不動(dòng)桿菌呼吸道是最常見感染部位，鮑曼不動(dòng)桿菌主要分離于痰和咽拭標(biāo)本，其次是燒傷創(chuàng)面和手術(shù)部位從尿液標(biāo)本很少分離到該菌15嗜麥芽窄食單胞菌近年來分離率有上升趨勢(shì)，與免疫抑制劑的的大量使用和侵襲性診療技術(shù)的廣泛開展有關(guān)，也與廣譜抗生素(尤其是碳青霉烯類抗生索)的用量日益增多有很大關(guān)系，多侵犯免疫缺陷的危重患者，較常引起下呼吸道感染。最常見的基礎(chǔ)疾病有AECOPD\免疫功能低下\如惡性腫瘤及接受化療與放療\糖尿病\激素治療后16臨床分離菌主要為需氧革蘭陰性菌以及革蘭陽性球菌DavidRPark..RespiratoryCare,2005,50(6):742-765VAP臨床分離菌特點(diǎn)17DavidRPark.RespiratoryCare,2005,50(6):742-765臨床分離菌中，銅綠假單胞菌、金葡菌以及腸道桿菌占主導(dǎo)地位VAP臨床分離菌特點(diǎn)18TA培養(yǎng)結(jié)果與醫(yī)院獲得性肺炎痰培養(yǎng)=類酵母菌致病菌=其他菌?(如綠膿桿菌)致病菌=綠膿桿菌=1-敏感性

=100%-82%=18%連續(xù)三次未培養(yǎng)出致病菌的概率

=18%x18%x18%=0.6%19大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs檢出率高；可能與ICU患者病情危重，免疫功能較低，伴發(fā)的感染通常是醫(yī)院感染有關(guān)；而且產(chǎn)ESBLs株對(duì)第三代頭孢菌素及氨基糖苷類的耐藥率明顯高于非產(chǎn)ESBLs的菌株，嚴(yán)重影響臨床治療，20TA培養(yǎng)結(jié)果與醫(yī)院獲得性肺炎某些致病菌（如銅綠假單胞菌）培養(yǎng)為陰性時(shí)，可以除外其感染致病菌定植菌21下呼吸道分離出念珠菌的意義在接受ＭＶ的非粒細(xì)胞缺乏的危重病患者肺組織活檢分離到念珠菌的比例高達(dá)40%明確的念珠菌肺炎僅為8%肺組織的不同區(qū)域普遍存在念珠菌定植呼吸道標(biāo)本中分離到念珠菌，不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)是否存在念珠菌肺炎，無論是否進(jìn)行定量培養(yǎng)。elEbiaryM,TorresA,FabregasN,etal.SignificanceoftheisolationofCandidaspeciesfromrespiratoryslesincriticallyill,non-neutropenicpatients:animmediatepostmortemhistologicstudy.AmJRespirCritCareMed1997;156:583-59022

重危病人的生理狀況1恰當(dāng)初始治療4病例5感染灶、病原學(xué)2抗生素情況3危重病人抗生素臨床應(yīng)用23理想的抗生素治療最好的療效

目標(biāo)治療藥物優(yōu)選劑量?jī)?yōu)化給藥方式優(yōu)化最小的副作用最低的花費(fèi);不易導(dǎo)致耐藥不改變機(jī)體微生態(tài)平衡不導(dǎo)致二重和超級(jí)感染24可行的優(yōu)化抗生素治療措施最有效的治療目標(biāo)治療：窄譜治療或聯(lián)合感染治療PK/PD達(dá)標(biāo)治療減少選擇性耐藥的機(jī)會(huì)窄突變選擇窗誘導(dǎo)耐藥機(jī)會(huì)小正確的抗生素干預(yù)或輪換25ConsiderationsinAntibioticDosing

PK/PDMarkersforClinicalEfficacyReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(trough)Half-lifeAUCTimeaboveMICTimeSerumConcentrationCmax(peak)AUC24MICMIC26濃度(mg/L)時(shí)間(小時(shí))0Cmin(Trough)Cmax(Peak)MICAUCMICt>MIC時(shí)間依賴濃度依賴AUC/MIC=AUIC血清抗生素濃度與給藥間隔的關(guān)系27AB血中濃度MIC時(shí)間A給藥間隔時(shí)間TimeAboveMICB/ATimeaboveMIC與給藥間隔時(shí)間比值，如4h/8h=50%B28預(yù)測(cè)治療效果的PK/PD參數(shù)DrusanoGL,CraigWA..JChemother.1997;9:38–44

DrusanoGetal.ClinMicrobiolInfect.1998;4:S27–S41

Vesgaetal.37thICAAC.1997療效參數(shù)T>MICAUC:MICCmax:MIC舉例碳青霉烯頭孢菌素大環(huán)酯類青霉素類阿奇霉素氟喹諾酮酮類酯氨基糖苷類殺菌方式時(shí)間依賴濃度依賴濃度依賴優(yōu)化用藥延長(zhǎng)作用時(shí)間最大劑量最大劑量29預(yù)測(cè)良好療效PK-PD參數(shù)值A(chǔ)UC24/MICorAUIC

125（喹若）Cmax/MIC10–12.5（氨基糖苷）T>MIC頭孢60%–70%青霉素50%碳青霉烯40%DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.30

MPCMICMSW

突變選擇窗口(MSW)服藥后時(shí)間血清或組織中藥物濃度＞MPC療效佳，無突變

MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變31抗生素抗生素敏感菌耐藥突變菌抗菌藥物對(duì)耐藥菌的選擇和富集作用傳統(tǒng)抗菌治療策略的一大弊端是僅僅強(qiáng)調(diào)了抗菌藥物對(duì)敏感細(xì)菌的抑制或殺滅作用，而忽視了抗菌藥物對(duì)耐藥突變菌株的選擇性富集擴(kuò)增效應(yīng)

3233抗生素–

發(fā)揮它們的最大價(jià)值!可以改變用藥習(xí)慣:給藥途徑劑量給藥頻率輸液時(shí)間如何改變用藥習(xí)慣:理解細(xì)菌的耐藥機(jī)制和類型理解藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)34

重危病人的生理狀況1恰當(dāng)初始治療4耐藥與感染控制5感染灶、病原學(xué)2抗生素情況3危重病人抗生素臨床應(yīng)用35

充分的初始治療降低住院死亡率

KollefMHetal.Chest1999;115:462-474P<0.001P<0.00136VAP恰當(dāng)抗生素延遲治療的后果法國(guó)，142名患者，3個(gè)ICUs，通過侵襲性方法診斷呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）第0天：比較恰當(dāng)治療與治療不當(dāng)?shù)谋壤?天恰當(dāng)治療的比例增加到92%恰當(dāng)抗生素治療不當(dāng)P-值(n=63)(n=79)LOD評(píng)分≤4(n=70)開始懷疑VAP的中位(范圍)住院時(shí)間3(2–4)3(2–4)0.54開始懷疑VAP的中位(范圍)SAPSII分值34(28–37)35(29–40)0.79ICU病死率2/27(7%)16/43(37%)0.006

住院病死率4/27(15%)19/43(44%)0.01Clec`hetal.IntensiveCareMed2004;30:1327–1333LOD=器官損害指數(shù)SAPSII=簡(jiǎn)化生理評(píng)分37舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量

高性價(jià)比重拳猛擊低劑量=更少的副反應(yīng)低給藥劑量

耐藥長(zhǎng)療程≥2周很少超過7天惡化痊愈優(yōu)化院內(nèi)感染的早期診斷和治療GoHardGoHome38某類（種）感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律臨床病情嚴(yán)重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素（肝、腎功能）???抗生素知識(shí)當(dāng)?shù)啬退幥闆r循征醫(yī)學(xué)證據(jù)

----不是憑空的感覺什么是經(jīng)驗(yàn)性治療39經(jīng)驗(yàn)性治療雖屬無奈，但絕對(duì)是必須的臨床微生物診斷技術(shù)發(fā)展滯后某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無污染診斷標(biāo)本臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性為改善預(yù)后，任何感染特別中重癥感染都必須及早抗菌治療40經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的不足抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費(fèi)臨床判斷與決策難度大，受個(gè)人因素影響給不規(guī)范行為留下空隙抗菌治療不應(yīng)停留在經(jīng)驗(yàn)性治療的水平，需要改善，更需要向靶向治療轉(zhuǎn)化

---經(jīng)驗(yàn)性治療不容責(zé)難，但需要改善41降階出現(xiàn)病情反復(fù)?原因

1.病原學(xué)診斷結(jié)果的特異性和敏感性存在問題

2.存在或新出現(xiàn)其他部位感染

3.其他：藥物反應(yīng)···處理 根據(jù)可能的原因給予相應(yīng)處理42無特異性病原學(xué)診斷能“降階”？原則：結(jié)合臨床，區(qū)別對(duì)待初始經(jīng)驗(yàn)性治療 有效:①繼續(xù)原方案24～48h再作評(píng)估②先停用聯(lián)合治療方案中的AMG③培養(yǎng)陰性和CPIS積分未增加甚至下降，均可降階梯甚至停藥 無效：原因：原方案覆蓋不足、耐藥、并發(fā)癥、診斷有誤 處理：分清原因，針對(duì)性處置 不搞“抗生素輪番大戰(zhàn)”43經(jīng)驗(yàn)性治療向靶向治療轉(zhuǎn)換的意義及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療以改善預(yù)后在靶向治療避免選擇性耐藥兩者之間找到的結(jié)合點(diǎn)和平衡點(diǎn)一個(gè)目標(biāo)兩步走！同一治療兩步實(shí)施！是對(duì)傳統(tǒng)處方原則與習(xí)慣的重大修正有助于澄清目前抗菌治療的諸多混亂44經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療需要考慮的各種因素感染部位常見致病菌藥敏情況醫(yī)院獲得性vs.社區(qū)獲得性宿主因素45“降階梯“的概念

抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委煹男枰?，以及減少抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的需要。Kollef.CriticalCare2001,5:189–195.46降階……….起始恰當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療如果感染可能性不大，停用抗生素?fù)Q成窄譜抗生素

盡量單藥治療盡可能縮短抗生素的療程Vidaur.RespCare2005,50:965–974.47降階梯在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用降階梯(n=88)升階梯(n=61)不變(n=245)0601003050102040病死率%204080喹諾酮%調(diào)整抗生素的比例頭孢吡肟碳青霉烯哌拉/他唑KollefMH.Chest2006;129:1210-121848經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)該如何選擇要求廣譜對(duì)

-內(nèi)酰胺酶水解作用穩(wěn)定對(duì)-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能力低可選碳青霉烯

-內(nèi)酰胺/

-內(nèi)酰胺酶抑制劑四代頭孢菌素49廣譜抗生素碳青霉烯:亞胺培南,美羅培南(不包括厄他培南)抗菌譜:GPC,GNRs,銅綠假單胞菌,厭氧菌弱點(diǎn):MRSA,李斯特氏菌,腸球菌,窄食單胞菌,軍團(tuán)菌?-內(nèi)酰胺/?-內(nèi)酰胺抑制劑抗菌譜:GPC,GNRs(ESBLs),銅綠假單胞菌,厭氧菌弱點(diǎn):MRSA,AmpC,李斯特氏菌,軍團(tuán)菌頭孢他啶抗菌譜:GNRs,銅綠假單胞菌弱點(diǎn):MRSA,AmpC,ESBLs,李斯特氏菌,腸球菌,軍團(tuán)菌,擬桿菌頭孢吡肟抗菌譜:GPC(

金黃色葡萄球菌),GNRs(AmpC,某些ESBLs),

銅綠假單胞菌弱點(diǎn):MRSA,李斯特氏菌,腸球菌,軍團(tuán)菌,擬桿菌50對(duì)革蘭陰性細(xì)菌感染的治療選擇輕度的感染：因致病菌耐藥較嚴(yán)重，如產(chǎn)

ESBL，需用廣譜的抗生素；中度的G-感染：如三代頭孢療效不佳，細(xì)菌可能產(chǎn)生ESBL及AmpC酶，需用碳青霉烯類抗生素、氨基糖甙類抗生素等。重癥感染：為贏得搶救時(shí)間，起始經(jīng)驗(yàn)治療需用強(qiáng)有力的抗菌藥物去覆蓋所有可能的耐藥菌（降階梯療法De-Escalation)。51產(chǎn)AmpC酶菌株感染的抗生素治療對(duì)三代頭孢菌素和單胺類抗生素耐藥對(duì)抑制劑不敏感對(duì)頭霉素耐藥治療可選用碳青霉烯類

52對(duì)產(chǎn)ESBLs酶菌株感染的抗生素治療

某些含有?-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥(如頭孢哌酮+舒巴坦)對(duì)產(chǎn)ESBLs株耐藥率較低，仍可使用；亞胺培南對(duì)產(chǎn)ESBLs株保持高度的抗菌活性，可作為治療此類感染的首選藥物。對(duì)銅綠假單胞菌建議治療方案

--聯(lián)合用藥\加大劑量亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7％亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至10％『1994～2001年中國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷』中華醫(yī)學(xué)雜志2003，83，5；385－340泰能說明書:對(duì)于由不太敏感的病原菌所引起的嚴(yán)重或威脅生命的感染(主要為某些綠膿桿菌株）使用劑量:3-4g/天54鮑曼不動(dòng)桿菌的經(jīng)驗(yàn)性治療碳青霉烯類復(fù)合三代頭孢菌素阿米卡星55

嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)左氧氟沙星、米諾環(huán)素敏感，復(fù)方磺胺甲嗯唑、頭孢哌酮-舒巴坦次之。

伯克霍爾德菌對(duì)哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南、頭孢他啶、米諾環(huán)素，敏感率較高;

米諾環(huán)素雖在體外對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌有良好抗菌活性，但體內(nèi)和臨床資料缺乏，其臨床應(yīng)用價(jià)值待定;

腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星的抗菌活性較穩(wěn)定，細(xì)菌耐藥率略有下降。中國(guó)感染與化療雜志2008年1月20日第8卷第1期

ChinJInfectChemother，Jan2008，Vol8，No．156革蘭陽性細(xì)菌尤其是MRSA，更多的是對(duì)它的早期認(rèn)識(shí)，前糖肽類依然敏感。MRS菌感染報(bào)告原則：NCCLS(美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì))指出：

凡MRS菌應(yīng)對(duì)所有

-內(nèi)酰胺藥報(bào)告耐藥,即使體外試驗(yàn)顯示敏感,也應(yīng)報(bào)告耐藥。（青霉素類、頭孢類、含酶抑制劑復(fù)方制劑、泰能、氨曲南）

美國(guó)FDA準(zhǔn)許萬古霉素（穩(wěn)可信）可作為MRS感染癥經(jīng)驗(yàn)用藥；可選用藥包括氨基糖甙類、喹喏酮、大環(huán)丙脂類，但必須有藥敏依據(jù)。57抗真菌治療發(fā)病率有上升，實(shí)驗(yàn)室早期報(bào)告難、特異性低；注意高危人群，以臨床為主。預(yù)防治療搶先治療經(jīng)驗(yàn)治療臨床治療確診治療58抗真菌活性的比較兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑PCZRCZ卡泊芬凈

MFAF真菌白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新型隱球菌組織胞漿菌芽生菌性皮膚炎CoccidiodesimmitisParacoccibrasiliensis卡氏肺囊蟲煙曲霉菌毛霉菌spp酒曲霉菌spp鐮孢子菌spp59如何改善危重感染的救治成功率降階梯治療策略起始適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療其后跟隨合理的抗生素降級(jí)治療受益人群：HAP和重癥CAP、腦膜炎菌血癥和膿毒血癥(包括細(xì)菌和真菌病原體)重視抗感染藥物之外的綜合治療改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)增強(qiáng)免疫力局部引流防止誘發(fā)嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)60經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療不能一成不變感染部位的影響宿主因素的影響即使亞胺培南+萬古霉素+大扶康仍無法覆蓋所有可能的致病微生物48-72h結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室，轉(zhuǎn)向目標(biāo)治療

61

重危病人的生理狀況1恰當(dāng)初始治療4耐藥與感染控制5感染灶、病原學(xué)2抗生素情況3危重病人抗生素臨床應(yīng)用62常見耐藥機(jī)制生物被膜形成產(chǎn)生染色體與質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶PBP變異外排機(jī)制（排除多種抗生素底物）以上因素協(xié)同易產(chǎn)生交叉耐藥、多重耐藥632006年中國(guó)CHINT細(xì)菌耐藥性檢測(cè)金葡菌兒童分離株中MRSA僅占12～14，遠(yuǎn)低于成人株中MRSA；在2所醫(yī)院中發(fā)現(xiàn)12株屎腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥，經(jīng)證實(shí)其中11株系VanA型耐藥；銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南和美羅培南耐藥率較2005年有所增高，尤以細(xì)菌對(duì)亞胺培南的耐藥率升高較顯著(自31%升高至42.8%)；腸桿菌科細(xì)菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌產(chǎn)ESBLs檢出率中，大腸埃希菌的產(chǎn)酶率高于克雷伯菌屬；不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對(duì)所測(cè)試的抗菌藥敏感率均在80%以下，僅少數(shù)例外。中國(guó)感染與化療雜志2008年1月20日第8卷第1期

ChinJInfectChemother，Jan2008，Vol8，No．164

多重耐藥株--革蘭陰性桿菌中對(duì)第三、第四代頭孢菌素、氨基糖苷類和喹諾酮類等均不同程度存在耐藥；

泛耐藥--對(duì)所測(cè)試的抗菌藥全部耐藥(包括碳青霉烯類)僅對(duì)多黏菌素類敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等。

突變菌＼＼新抗生素65非發(fā)酵菌占革蘭陰性桿菌的65.3%，提示非發(fā)酵菌已在醫(yī)院感染中占有重要地位，且天然耐藥性較強(qiáng)，這與廣譜抗生素的大量使用有關(guān)；因ICU中需機(jī)械通氣患者的比例明顯升高，下呼吸道感染顯著增加，而血行感染和泌尿系感染相對(duì)減少。ICU中病原菌對(duì)抗菌藥的耐藥性問題；現(xiàn)普遍認(rèn)為，革蘭陰性桿菌對(duì)臨床常用抗生素的耐藥性不斷增高，與大量使用第三代頭孢菌素所造成的抗生素選擇性壓力密切相關(guān)。中國(guó)感染與化療雜志2008年1月20日第8卷第1期

ChinJInfectChemother，Jan200