第二節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

第二節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥重點藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)命名發(fā)現(xiàn)合成理化性質(zhì)作用和代謝同類藥物按治療的疾病或藥物作用分類：鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥神經(jīng)退行性疾病治療藥物對中樞神經(jīng)活動分別起到抑制或興奮作用的藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

3月21日：世界睡眠日1998年有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬目前，我國的失眠人數(shù)已達(dá)120~140萬，發(fā)病率為~30%。鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展乙醇、鴉片有鎮(zhèn)靜、催眠作用，但不能作為治療藥用于臨床理想的催眠藥應(yīng)該只作用于大腦的中樞神經(jīng)，產(chǎn)生非常接近自然地睡眠狀態(tài)，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)等正?；顒硬皇苡绊?。無機溴化物以睡眠計量服用產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果易產(chǎn)生毒副反應(yīng)，且溴離子在體內(nèi)蓄積。水合氯醛味苦，有刺鼻的辛辣氣味,而且對胃腸道有較大的刺激性。適用于入睡困難的患者。作為催眠藥，短期應(yīng)用有效，連續(xù)服用超過兩周則無效。1903年，巴比妥類藥物長期用藥產(chǎn)生成癮性，計量大時可抑制呼吸中樞致死20世紀(jì)50年代后期，苯二氮?類成癮性小，安全范圍大20世紀(jì)90年代，唑吡坦催眠藥和鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物催眠藥引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉、抗驚厥）過量死亡（自殺）鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類：

巴比妥類：異戊巴比妥，苯巴比妥苯二氮?類：地西泮，阿普唑侖其它：唑吡坦，水合氯醛一、巴比妥類藥物（一）巴比妥結(jié)構(gòu)通式環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物

5位雙取代臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長時效中時效超短時效短時效（二）典型藥物異戊巴比妥Amobarbital1、結(jié)構(gòu)與命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione

添加氫5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的氫（不是結(jié)構(gòu)位置上的哪一個）。由定位號和H，加上圓括號緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面

2、發(fā)現(xiàn)3、合成巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法(1)不先成環(huán)；(2)R1,R2不同時，先引入較大取代基,Why?異戊巴比妥4、理化性質(zhì)1）酸性2）水解性3）鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)1）理化性質(zhì)-酸性

烯醇互變，顯弱酸性，與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液；異戊比妥鈉堿性，溶于水，有引濕性，可作注射用藥；異戊巴比妥弱酸性，不溶于水；異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出Amobarbital沉淀。pKa(H2CO3)：3.9，6.35pKa(異戊巴比妥)：7.82）理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解為避免注射劑水解失效須制成粉針劑，臨用時溶解3）理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）與吡啶硫酸銅作用能產(chǎn)生紫藍(lán)色絡(luò)合物含硫顯綠色（用于區(qū)別含硫巴比妥類藥物）b.與硝酸汞試液作用白色膠狀沉淀，溶于過量的氨試液中c.與硝酸銀試液作用生成銀鹽沉淀

一銀鹽溶于碳酸鈉溶液，二銀鹽不溶；5、作用機制作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用中等時效網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在腦干部，具有多種神經(jīng)元和突觸，可以把來自體內(nèi)和體外的各種刺激廣泛地傳遞到大腦皮質(zhì)各部的神經(jīng)元，以保持大腦皮質(zhì)的醒覺狀態(tài)。參與軀體和內(nèi)臟的各種感覺和運動的整合。可以說，沒有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)將是癱瘓的。網(wǎng)狀體系6、藥物代謝多在肝臟代謝

1）5位取代基的氧化

2）環(huán)的水解氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外（三）常見巴比妥類藥物（分類） 長時 巴比妥苯巴比妥t1/2=6~8hr鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時 異戊巴比妥環(huán)己巴比妥t1/2=3~6hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥超短時海索比妥硫噴妥鈉t1/2數(shù)分鐘催眠、靜脈麻醉就是藥物的結(jié)構(gòu)與其出入細(xì)胞難易程度的關(guān)系進(jìn)：作用強弱和快慢，即起效快慢

解離常數(shù)

脂水分配系數(shù)

出：作用時間長短，即藥物代謝速度藥物的分子和離形式中樞神經(jīng)的血腦屏障腦屏障脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系藥物具有一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運溶于脂透過細(xì)胞膜解離度與藥效的關(guān)系

解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量，影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢.

在生理pH下，Pka越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；巴比妥類的pKa與解離率

pKa未解離%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸

3.75

0.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61異戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92海索巴比妥8.490.91 巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用——5位次甲基上的兩個氫原子被取代后才呈現(xiàn)活性巴比妥酸99%以上以離子形式存在，難以通過細(xì)胞膜和血腦屏障5位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用碳數(shù)超過8，可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用起效快的結(jié)構(gòu)特點在酰亞胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。

HexobarbitalpKa為8.4，在生理pH值時，大約有90.91%未解離，因此起效快若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用ThiopentalSodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加，起效快

速效、短效全麻藥代謝與藥物持續(xù)作用時間易代謝

藥物作用時間短不易代謝

藥物作用時間長中效短效超短效異戊巴比妥司可巴比妥海索比妥不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化，不易排泄法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥自2001年4月9日起暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。苯巴比妥用于癲癇的療效是沒有爭議的，但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥。蓄積毒性短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝迅速主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短司可巴比妥戊巴比妥構(gòu)效關(guān)系總結(jié)二、苯二氮?類藥物結(jié)構(gòu)特點：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核（一）發(fā)現(xiàn)氯氮?(利眠寧，Chlordiazepoxide）第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物；苯并庚氧二嗪（路線未打通）喹唑啉N-氧化物無安定作用兩年后，發(fā)現(xiàn)藥理實驗的容器內(nèi)析出白色結(jié)晶氯氮?有良好的安定作用分子內(nèi)親核反應(yīng)并擴環(huán)氧和脒結(jié)構(gòu)不是活性必要部分氯氮?結(jié)構(gòu)簡化地西泮活性3-10倍，毒性更低（二）典型藥物（安定、苯甲二氮?）地西泮Diazepam1、結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜?-2-酮7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氫（標(biāo)氫）-2H-置于環(huán)系前，表示環(huán)上飽和元素的位置

2H-1,4二氮?2H-1,4苯并二氮?標(biāo)氫（指示氫）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜?-2-酮2H-1,4苯并二氮?指示氫vs添加氫5-乙基-5-苯基-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜?-2-酮名稱相同點應(yīng)用格式指示氫都是在稠環(huán)或雜環(huán)等環(huán)系中使用，不用于環(huán)外氫指示已達(dá)到最大不飽和度的環(huán)不同異構(gòu)體中環(huán)上飽和原子的位置（結(jié)構(gòu)里有這個氫）。已經(jīng)達(dá)到了最大不飽和程度的環(huán)，由于飽和的原子位置發(fā)生變化，而導(dǎo)致了雙鍵位置異構(gòu)。這樣為了區(qū)分環(huán)內(nèi)雙鍵位置異構(gòu)體，就用指示氫指示出飽和H的位置。由定位號和H置于環(huán)系之前添加氫為表示結(jié)構(gòu)特征（如羰基），在名稱中添加的氫，不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個（結(jié)構(gòu)里沒有這個氫）經(jīng)過加氫使環(huán)雙鍵飽和了的氫。在環(huán)最大不飽和度的基礎(chǔ)上，添加了氫，使它飽和（環(huán)是飽和的，但用不飽和環(huán)命名更方便，這樣一來就必須在不飽和環(huán)基礎(chǔ)上添加H滿足實際情況）。由定位號和H，加上圓括號，緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面結(jié)構(gòu)特點苯二氮?類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核2、合成3、理化性質(zhì)-水解性具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu)1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；可逆性水解（4，5位）在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)；在中性和堿性時，重新環(huán)合；胃內(nèi)水解，腸內(nèi)環(huán)和，不影響生物利用度；針對1，2位水解的研究1，2位水解不可逆；在7位和1,2位有強的吸電子基團存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關(guān)前體藥物RO-7355地西泮的水溶性前體藥物在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮?而發(fā)揮作用4、作用安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用

主要用于治療神經(jīng)官能癥作用特點:較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大.目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物5、作用機制中樞的苯二氮?受體分布與中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABA受體的分布基本一致增強GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)還能增強GABA與GABA受體相結(jié)合的作用GABA受體是氯離子通道的門控受體當(dāng)GABA與受體結(jié)合時，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流使神經(jīng)細(xì)胞超極化（內(nèi)負(fù)外正），產(chǎn)生抑制效應(yīng)γ-氨基丁酸屬強神經(jīng)抑制性氨基酸，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、降血壓的生理作用，作用于動物細(xì)胞中的GABA受體；GABA受體是一個氯離子通道，GABA的抑制性或興奮性是依賴于細(xì)胞膜內(nèi)外的氯離子濃度的，GABA受體被激活后，導(dǎo)致氯離子通道開放，能增加細(xì)胞膜對氯離子通透性，使氯離子流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞膜超極化，抑制神經(jīng)細(xì)胞元激動，從而減少動物的運動量。作用機制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。6、代謝在肝臟進(jìn)行官能團化反應(yīng)代謝產(chǎn)物有活性N1去甲基（NHCH3）去甲地西泮C-3的羥基化

替馬西泮（去甲羥安定）

奧沙西泮參見教材第17頁，圖2-6（三）其它苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物其它苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物地西泮替馬西泮奧沙西泮溴替唑侖三唑侖三唑侖Triazolam1，2位有強的吸電子基團（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行

Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物艾司唑侖（舒樂安定）阿普唑侖（佳靜安定）

（四）構(gòu)效關(guān)系七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的氮上以長鏈烴基取代，可延長作用時間（氟托西泮）引入吸電子基，活性明顯增強（硝西泮）引入吸電子基，活性明顯增強（氟地西泮）并入三唑環(huán)穩(wěn)定性，藥物與受體親和力增加，活