腫瘤靶向治療楊飖專家講座

腫瘤靶向治療

楊飖腫瘤靶向治療楊飖第1頁(yè)惡性腫瘤治療方法手術(shù)+放、化療抗癌藥品治療（化療）放射治療（放療）生物制劑治療（免疫治療、基因治療）中醫(yī)中藥治療腫瘤靶向治療楊飖第2頁(yè)傳統(tǒng)放療、化療抗腫瘤能力低、殺傷指數(shù)過(guò)小、不良反應(yīng)多,而且多數(shù)化療藥品都存在顯著量效依賴關(guān)系。

腫瘤靶向治療楊飖第3頁(yè)靶向治療(targetedtherapy)出現(xiàn)為腫瘤治療開(kāi)辟了新領(lǐng)域和遼闊前景。

腫瘤靶向治療楊飖第4頁(yè)腫瘤靶向治療利用含有一定特異性載體,藥品或其它殺傷腫瘤細(xì)胞活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位把治療作用或藥品效應(yīng)盡可能限定在特定靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)。不影響正常細(xì)胞、組織或器官功效,而提升療效、降低毒副作用。

腫瘤靶向治療楊飖第5頁(yè)假如把傳統(tǒng)放化療比作是“地毯式轟炸”，那么靶向治療就如同精準(zhǔn)制導(dǎo)導(dǎo)彈“定點(diǎn)去除”。

腫瘤靶向治療楊飖第6頁(yè)靶子腫瘤細(xì)胞武器？？？腫瘤靶向治療楊飖第7頁(yè)YEAH!!

單克隆抗體腫瘤靶向治療楊飖第8頁(yè)抗體是由B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)漿細(xì)胞分泌,每個(gè)B淋巴細(xì)胞株只能產(chǎn)生一個(gè)它專有、針對(duì)一個(gè)特異性抗原決定簇抗體。這種從一株單一細(xì)胞系產(chǎn)生抗體就叫單克隆抗體McAb,簡(jiǎn)稱單抗。

腫瘤靶向治療楊飖第9頁(yè)單抗藥品普通分為:治療疾病（尤其是腫瘤）單抗藥、抗腫瘤單抗偶聯(lián)物、治療其它疾病單抗。因?yàn)閱慰寺】贵w(單抗)對(duì)對(duì)應(yīng)抗原含有高度特異性,能夠針對(duì)特定分子靶點(diǎn),制備與之特異性結(jié)合單抗。

腫瘤靶向治療楊飖第10頁(yè)單抗(mab)研制與應(yīng)用大大促進(jìn)了靶向藥品發(fā)展,當(dāng)前研制抗腫瘤靶向藥品大多數(shù)均屬單抗(包含對(duì)應(yīng)基因工程抗體)制品或以單抗為靶向載體免疫偶聯(lián)物。腫瘤靶向治療楊飖第11頁(yè)1975年，在劍橋大學(xué)工作CeasarMilstein和GeorgesKohler設(shè)計(jì)了單克隆抗體試驗(yàn)室制造技術(shù)，并于1982年由此榮膺諾貝爾獎(jiǎng)。

腫瘤靶向治療楊飖第12頁(yè)早期研究不夠理想單抗不夠理想

—HAMA（人抗鼠單抗）效應(yīng)腫瘤靶向治療楊飖第13頁(yè)鼠源性單抗人鼠嵌合單抗人源性單抗人單抗腫瘤靶向治療楊飖第14頁(yè)當(dāng)前常見(jiàn)應(yīng)用于臨床靶向治療藥品以下：

腫瘤靶向治療楊飖第15頁(yè)1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)

埃羅替尼(Erlotinib,Tarceva)

被用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。腫瘤靶向治療楊飖第16頁(yè)2.抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(Cetuximab,C225)特異性阻斷EGFRIgG1單克隆抗體被用于治療晚期結(jié)直腸癌。腫瘤靶向治療楊飖第17頁(yè)3.抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗(Bevacizumab,Avastin)人源化抗VEGF單抗,治療晚期大腸癌,在緩解率生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間等方面有顯著療效腫瘤靶向治療楊飖第18頁(yè)4.其它分子靶向治療藥品臨床已使用較廣泛有:利妥昔單抗(美羅華)治療B細(xì)胞淋巴瘤、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療乳腺癌、甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))

治療胃腸道間質(zhì)瘤,臨床均已證實(shí)了其有效性。腫瘤靶向治療楊飖第19頁(yè)現(xiàn)有研究結(jié)果已表明腫瘤分子靶向治療含有很好安全性和一定有效性,尤其以針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)靶點(diǎn)藥品,已在臨床中取得很好療效。腫瘤靶向治療楊飖第20頁(yè)EGFR信號(hào)通路EGFR可被配體（EGF和TGF-

）激活

EGFR活化可造成受體二聚體化受體二聚體化開(kāi)啟了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程Baselga.EurJCancer;37Suppl4:S16-S22.腫瘤靶向治療楊飖第21頁(yè)EGFR靶點(diǎn)主要作用*抑制細(xì)胞凋亡*促進(jìn)細(xì)胞增殖*促進(jìn)細(xì)胞低分化*促進(jìn)血管生成*促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲Baselga.EurJCancer:37Suppl4:S16-S22.腫瘤靶向治療楊飖第22頁(yè)EGFR單克隆抗體作用機(jī)制EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體（EGF、TGF-

）與EGFR結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)。腫瘤靶向治療楊飖第23頁(yè)Fc段靶細(xì)胞表面含有抗原特異性抗體抗體NKcellFcγRIII(CD16)顆粒釋放穿孔蛋白和端粒酶孔隙(穿孔蛋白)水,離子端粒酶溶解抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用(ADCC)?TPWGDec腫瘤靶向治療楊飖第24頁(yè)補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）腫瘤靶向治療楊飖第25頁(yè)代表藥品：西妥昔單抗（Cetuximab）

愛(ài)必妥單抗（Erbitux）腫瘤靶向治療楊飖第26頁(yè)細(xì)胞靶向單抗治療機(jī)理抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）阻斷信號(hào)傳導(dǎo)抗新生血管形成促進(jìn)凋亡阻止轉(zhuǎn)移一抑制增殖腫瘤靶向治療楊飖第27頁(yè)肝轉(zhuǎn)移85%不可切除15%可切除2%到達(dá)5年生存40%到達(dá)5年生存總體:8%到達(dá)5年生存結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療:

過(guò)去...腫瘤靶向治療楊飖第28頁(yè)肝轉(zhuǎn)移灶切除－背景約35%

CRC患者在初診時(shí)就發(fā)覺(jué)存在轉(zhuǎn)移病灶超出80％患者肝轉(zhuǎn)移灶最初不能切除5年生存率：轉(zhuǎn)移灶不能切除者為2%，轉(zhuǎn)移灶能切除者為30%當(dāng)前化療可使15%左右患者得到肝轉(zhuǎn)移切除這部分患者可取得顯著生存獲益:5年生存率為30%10年生存率為20%Folprechtetal.AnnOncol;16:1311-1319

腫瘤靶向治療楊飖第29頁(yè)1.化療+生物靶向治療效果好2.應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌治療(mCRC)腫瘤靶向治療楊飖第30頁(yè)尤其提醒?。?！應(yīng)用EGFR抗體做靶向治療前須行K-ras檢驗(yàn)，野生型患者能夠受益，突變型患者效果不顯著。60%患者為K-ras野生型。檢測(cè)K-ras能夠預(yù)測(cè)療效，降低費(fèi)用，防止不良反應(yīng)及毒性。腫瘤靶向治療楊飖第31頁(yè)什么是KRASRAS是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑中“下游區(qū)”一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，于受體激活后被激活，能夠影響細(xì)胞生長(zhǎng)，存活和分化等功效。RAS基因與人類腫瘤相關(guān)，其中KRAS最為主要。發(fā)生突變稱為突變型，未發(fā)生突變稱為野生型。

腫瘤靶向治療楊飖第32頁(yè)還有什么能夠預(yù)測(cè)療效“青春漂亮疙瘩豆”??！

皮疹與生存率正相關(guān)腫瘤靶向治療楊飖第33頁(yè)皮膚反應(yīng)

80%以上患者可能出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，其中約15％癥狀嚴(yán)重。皮疹多于治療前3周內(nèi)出現(xiàn)，在停藥后能自行消退且不留疤痕。痤瘡樣皮疹常出現(xiàn)在臉部、上胸部和背部。皮疹發(fā)生頻率呈劑量依賴性。腫瘤靶向治療楊飖第34頁(yè)血管靶向單抗（抗VEGF抗體）貝伐單抗(Bevacizumab,Avastin)貝伐單抗在體內(nèi)能夠阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)十分主要血液供給,使腫瘤不能在體內(nèi)播散。抑制血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)一個(gè)主要靶向治療方法,包含抑制血管生長(zhǎng)刺激因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,VEGF)或它們受體和阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增生。腫瘤靶向治療楊飖第35頁(yè)請(qǐng)注意！！

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