心血管病理學(xué)(心衰)

心血管病理生理學(xué)碩士學(xué)位課程心血管病理生理學(xué)課程內(nèi)容第1章.細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與心血管疾病

第2章.細(xì)胞凋亡與心血管疾病第3章.心血管病的細(xì)胞與基因治療

第4章.心肌的再灌注損傷與缺血預(yù)適應(yīng)第5章.心衰的細(xì)胞分子機(jī)制研究

第6章.動脈粥樣硬化第7章.高血壓的發(fā)病學(xué)心血管病理生理學(xué)心衰的細(xì)胞分子機(jī)制研究授課教師：胡貞貞（博士）南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室4

心臟的血液循環(huán)5當(dāng)心力衰竭發(fā)生時······當(dāng)心力衰竭發(fā)生時······6當(dāng)心力衰竭發(fā)生時······7心力衰竭的概念

各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的綜合征。在靜脈回流量前提下，心臟的收縮和/或舒張能下降，引起心排血量減少，組織器官灌不足，不能滿足機(jī)體代謝需要，同時伴有肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血的臨床病理生理綜合征。

心力衰竭的臨床分型

1、發(fā)生速度急性慢性

2、發(fā)生部位左心右心全心

3、收縮還是舒張收縮性舒張性

4、有無癥狀無癥狀性充血性8心力衰竭的類型一、左心衰、右心衰和全心衰左心衰指左心室代償功能不全而發(fā)生的心力衰竭。以肺循環(huán)淤血為特征。單純右心衰主要見于肺源性心臟病及某些先天性心臟病，以體循環(huán)淤血為主要表現(xiàn)。左心衰---肺動脈高壓---右心負(fù)荷增加---右心衰----全心衰9心力衰竭的類型二、急性和慢性心衰急性心衰因急性的嚴(yán)重心肌損害或突然加重的負(fù)荷，使心功能正?；蛱幱诖鷥斊诘男呐K在短時間內(nèi)發(fā)生衰竭或使慢性心衰急劇惡化肺水腫心源性休克慢性心衰一般有一個緩慢過程，一般均有代償性心臟擴(kuò)大或肥厚及其他代償機(jī)制參與10心力衰竭的類型三、收縮性和舒張性心衰收縮性心衰收縮功能障礙，心排血量下降，并有阻性充血的表現(xiàn)舒張性心衰高血壓及冠心病的某一階段，收縮期射血功能尚未明顯降低，而因舒張功能障礙而致左室充盈壓增高導(dǎo)致肺阻性充血1112

心力衰竭的危害心力衰竭

心律失常住院增加生活質(zhì)量降低影響器官功能癥狀死亡心律失常生活質(zhì)量降低影響器官功能癥狀死亡住院增加13泵衰竭

59%

心律失常

13%

猝死

13%死亡率及死亡原因2年2年6年6年心衰診斷2年后死亡率男性40%，女性35%心衰診斷6年后死亡率男性85%，女性70%心衰病人年死亡率NYHAII-III級10-25%NYHAVI級40-50%14

流行病學(xué)65歲以上老年人7.4%心衰人群發(fā)病率1.5-2%美國心衰患者約520萬，每年新增病例超過50萬據(jù)我國50家醫(yī)院住院患者的調(diào)查，如以出現(xiàn)臨床癥狀的心衰統(tǒng)計，患病率為1.3%-1.8%；約有400萬心衰患者。如以超聲心動圖監(jiān)測指標(biāo)計算，患病率為3%左右，無癥狀性心衰約占總數(shù)的一半15流行病學(xué)特點患病率高死亡率高醫(yī)療費用更高16臨床表現(xiàn)1.癥狀肺淤血：進(jìn)行性勞力性呼吸困難夜間陣發(fā)性呼吸困難端坐呼吸急性肺水腫

左心功能不全17呼吸困難表現(xiàn)：（1）.勞力性呼吸困難是左心衰最早出現(xiàn)的癥狀隨體力活動而發(fā)生的呼吸困難，休息后緩解機(jī)制：心率加快，舒張期縮短，冠脈供血不足；心室充盈減少；回心血量增多，肺淤血加重，肺順應(yīng)性降低。18（2）.端坐呼吸心衰病人平臥時，呼吸困難加重，被迫采取端坐或半坐位以減輕呼吸困難機(jī)制：端坐時，血液轉(zhuǎn)移到下肢，減輕肺淤血；端坐時，膈肌下移，胸腔增大，通氣改善；端坐時，下肢的水腫液吸收減少，減輕血容量。19（3）夜間陣發(fā)性呼吸困難患者夜間入睡后突感氣悶被驚醒，端坐后咳喘緩解機(jī)制：平臥后，胸腔容積減少，不利于通氣，入睡后，迷走神經(jīng)興奮，使支氣管收縮，氣道阻力增加，入睡后，中樞敏感性降低，對缺氧不敏感，當(dāng)PO2分壓明顯降低時才引起中樞的反應(yīng)。20（4）急性肺水腫是心源性哮喘的進(jìn)一步發(fā)展，是左心衰呼吸困難最嚴(yán)重的形式

—急性左心衰。

21

咳嗽、咳痰、咯血肺泡和支氣管粘膜淤血所致。咳嗽：開始常于夜間發(fā)生，坐位或立位時可減輕?？忍担撼榘咨菽瓲钐担嗡[時可為粉紅色泡沫狀痰?？┭河袝r痰中帶血絲，偶有大咯血。22心排血量（CO）不足為主的癥狀（1）乏力、疲倦、頭昏、心慌：由于CO↓、器官、組織灌注不足及代償性心率↑所致。（2）少尿、腎功能損害：

CO↓→腎血流量減少→少尿。長期腎血流量減少，可出現(xiàn)BUN、血Cr↑并有腎功能不全相應(yīng)癥狀。23

2.體征：原心臟病體征

HR

奔馬律

P2

兩肺底濕啰音（下垂部位）、哮鳴音：由于肺毛細(xì)血管壓↑，液體滲出到肺泡所致，隨病情的由輕到重，肺濕羅音從局限于肺底直至全肺（下垂性濕羅音）。24右心功能不全1.癥狀消化道癥狀：胃腸道及、食欲不振、惡心、嘔吐

肝區(qū)疼痛肝臟淤血引起腹脹腎臟癥狀：呼吸困難：繼發(fā)于左心衰的右心衰呼吸困難業(yè)已存在。單純性右心衰為分流性先心病或肺部疾病所致呼吸困難。252.體征頸靜脈充盈肝臟腫大肝頸靜脈回流征陽性水腫：下肢、全身、胸水、腹水紫紺：周圍性

肝臟腫大下肢水腫26

全心衰竭

1.臨床上常見左心衰后繼發(fā)右心衰而形成全心衰。當(dāng)右心衰出現(xiàn)后，右心排血↓，使左心衰的肺淤血癥狀反而減輕。2.單純右心衰出現(xiàn)很少見：如肺動脈瓣狹窄、ASD等。3.擴(kuò)張型心肌等表現(xiàn)為左、右心室同時衰竭。此時肺淤血不很嚴(yán)重，左心衰主要為心排血量↓所致臨床表現(xiàn)。27實驗室檢查一、生化指標(biāo)血常規(guī)，尿常規(guī)，腎功能，電解質(zhì)，肝功能，甲狀腺功能，腦鈉素（BNP）28癥狀性心力衰竭的診斷依據(jù)（BNP>400ng/L）急性呼吸困難病因評估（心力衰竭還是肺部疾?。┲委熤笇?dǎo)預(yù)后評估診斷方法新進(jìn)展

腦利尿鈉肽(BNP)和N-末端腦利尿鈉肽前體(NT-proBNP)

29實驗室檢查二、

心電圖心律失常、心肌缺血、心室肥大和心肌梗死等PtfV1<-0.03mm.s30實驗室檢查三、X線檢查心影大小及外形肺淤血的有無及其程度31（1）早期肺靜脈壓↑時：肺門血管影增強(qiáng)，上肺血管影增多與下肺影密度相仿。（2）肺動脈高壓時：右肺下動脈增寬。（3）間質(zhì)性肺水腫：使肺野模糊。（4）肺小葉間隔積液：出現(xiàn)KerleyB線（肺野外側(cè)可見的水平線狀影）。是慢性肺淤血特征性表現(xiàn)。（5）急性肺泡性肺水腫：肺門呈蝴蝶狀，肺野可見大片融合陰影。2.肺淤血的有無及其程度，直接反映心

功能狀態(tài)。

32心臟和大血管

正常X線改變—后前位升主動脈及上腔靜脈右心房下腔靜脈主動脈弓肺動脈段左心室33心臟大血管基本病變

——左心室增大心臟大血管基本病變

——肺充血肺淤血KerleyB線心臟大血管基本病變

——肺瘀血四、超聲心動圖收縮功能：方便實用以收縮末及舒張末的容量差計算射血分?jǐn)?shù)（EF值）正常EF值＞50％，EF值﹤40％為收縮性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)37五、放射性核素掃描

1.有助于判斷心室腔大小。2.以收縮末期和舒張末期的心室影像差別計算EF值。3.通過記錄放射活性—時間曲線計算左室最大充盈速度—反映心臟舒張功能。38六、心一肺吸氧運動試驗在運動狀態(tài)下測定患者對運動的耐受量,更能說明心臟的功能狀態(tài)。本試驗僅適用于慢性穩(wěn)定性心衰患者。(l)最大耗氧量（ml/(min.kg):心功能正常---->20輕至中度心功能受損---16-20中至重度損害---10-15極重?fù)p害---<1039

(2)無氧閾值

呼氣中的C02的增長超過了氧耗量的增長標(biāo)志著無氧代謝的出現(xiàn)低說明心功能愈差40有創(chuàng)性血流動力學(xué)檢查漂浮導(dǎo)管經(jīng)靜脈插管直至肺小動脈測定各部位的壓力及血液含氧量心臟指數(shù)（CI）及肺小動脈楔壓（PCWP）直接反映左心室功能正常CI＞2.5L/（min.m2）;PCWP＜12mmHg41參數(shù)正常值臨床意義中心靜脈壓（CVP）6~12cmH2O（0.59~1.18KPa）↑血容量過多，右心衰竭肺動脈壓（PAP）12~30/4~13mmHg（1.6~4.0/0.53~1.73KPa）↑肺動脈高壓，左房衰竭，左心衰竭肺毛細(xì)血管楔嵌壓（PCWP）6~12mmHg（0.8~1.6KPa）↑肺淤血，左心衰竭心搏量（SV）60~70ml↓前負(fù)荷不足,心動過速，心搏指數(shù)（SI）41~51ml/m2↓心包填塞，心肌收縮力↓，心排阻力↑心排血量（CO）5~6L/min↑正性肌力藥物作用，↓心力衰竭心排指數(shù)（CI）2.6~4.0L/（min·m2）↓收縮力減低，↓心力衰竭射血分?jǐn)?shù)（EF）0.5~0.6↓心室收縮功能↑增高↓降低總論

基本病因誘因病理生理機(jī)制分類心功能分級43

心室功能的決定因素

每搏輸出量前負(fù)荷收縮性心輸出量心率-左心室收縮的協(xié)調(diào)性

-左室壁的完整性

-瓣膜功能完好后負(fù)荷4445

基本病因原發(fā)性心肌損害心臟負(fù)荷過重

炎癥、缺血、壞死·····前負(fù)荷、后負(fù)荷增加46

誘因感染：呼吸道感染---最常見心律失常心臟負(fù)荷增加合并其他疾病電解質(zhì)紊亂與酸堿平衡失調(diào)藥物47第一階段（解剖學(xué)階段）--20世紀(jì)70年代以前第二階段（血流動力學(xué)階段）--20世紀(jì)70年代至90年代第三階段（神經(jīng)體液階段）--20世紀(jì)90年代以后第四階段（分子生物學(xué)階段？）--未來

--基因在心衰中的改變

--基因治療？心肌細(xì)胞移植?心衰理論和實踐的發(fā)展心血管病理生理學(xué)

各種心臟病最終發(fā)展到心力衰竭的機(jī)制尚未完全闡明，但都和三個共同的因素所造成的心肌自身的工作性能—收縮和舒張性能進(jìn)行性降低有關(guān)：①損害心臟泵血功能的原因的持續(xù)作用及誘因的促進(jìn)作用②神經(jīng)—體液調(diào)控機(jī)制過度激活的有害作用③心臟適應(yīng)本身，尤其是心室重塑使心肌工作能力進(jìn)行性降低并向心肌病方向發(fā)展下面我們將從細(xì)胞分子水平來具體闡述心衰的發(fā)生機(jī)制。前言49

從心衰機(jī)制上分類收縮性心力衰竭舒張性心力衰竭心血管病理生理學(xué)一.心肌細(xì)胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變（一）心肌細(xì)胞數(shù)量減少1.心肌壞死或意外死亡（accidentalcelldeath）①缺血性死亡：心肌耗氧量↑、冠脈血流儲備↓、舒張期↓（ischemicdeath）②窒息性死亡：心肌重塑→膠原↑→細(xì)胞物質(zhì)交換障礙（strangledeath）③中毒性死亡：NE、AngⅡ等→細(xì)胞鈣超載及氧自由基↑（toxicdeath）心血管病理生理學(xué)2.心肌細(xì)胞凋亡（apoptosis）:細(xì)胞凋亡是指在一定的基因調(diào)控下的細(xì)胞主動性死亡過程。缺氧TNFNOFas受體表達(dá)↑apoptosis心血管病理生理學(xué)正性變力劑的不當(dāng)使用交感-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活冬眠或抑頓細(xì)胞accidentalcelldeathapoptosis心血管病理生理學(xué)心血管病理生理學(xué)（二）心肌細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)改變

心肌細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)改變是心肌收縮能力降低的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，可能的機(jī)制包括：1.心肌細(xì)胞過度肥大，肌絲與線粒體不成比例增加，造成肌節(jié)不規(guī)則疊加。2.顯著增大的細(xì)胞核對鄰近肌節(jié)的擠壓，使肌原纖維排列紊亂。3.細(xì)胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纖維排列，可使肌絲滑行的阻力增大，細(xì)胞的縮短速率減慢。4.心肌過度肥大→肌原纖維減少5.心肌纖維化及急性心室擴(kuò)張→心肌細(xì)胞側(cè)移及錯位6.細(xì)胞肥大程度不一→部分心肌細(xì)胞萎縮心血管病理生理學(xué)心血管病理生理學(xué)心血管病理生理學(xué)二.能量代謝障礙（一）心肌細(xì)胞缺血冠脈血流儲備減少心肌細(xì)胞肥大超過Cap生長Cap間距加大肥大心肌細(xì)胞缺血缺氧心血管病理生理學(xué)（二）心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙心肌細(xì)胞過度肥大Cap生長不足線粒體含量相對不足線粒體氧化磷酸化水平降低ATP生成不足VitB1缺乏丙酮酸氧化脫羧障礙心血管病理生理學(xué)（三）心肌的貯能減少

心肌能量以ATP和磷酸肌酸（creatinephosphate，CP）的形式貯存，且由于肌酸分子量小得多，所以線粒體中氧化磷酸化產(chǎn)生的能量，是通過肌酸在線粒體與胞漿之間穿梭而不斷轉(zhuǎn)運到耗能機(jī)構(gòu)，以CP形式貯存的。心肌細(xì)胞過度肥大能量產(chǎn)生障礙APT產(chǎn)生↓CPK同工型轉(zhuǎn)換活性降低CP含量↓貯能減少心血管病理生理學(xué)三.能量利用障礙心肌對能量的利用是指把ATP貯存的化學(xué)能轉(zhuǎn)化成為心肌收縮的機(jī)械做功的過程，這一化學(xué)能與機(jī)械能之間的轉(zhuǎn)變，是通過位于肌球蛋白頭部Ca2+-Mg2+-ATP酶水解ATP實現(xiàn)的。研究證明位于肌球蛋白頭部的Ca2+-Mg2+-ATP酶活性是決定心肌收縮速率(張力發(fā)展速率及心肌縮短速率)的內(nèi)在因素，即酶的活性是決定心肌細(xì)胞對ATP進(jìn)行有效利用的物質(zhì)基礎(chǔ)。心血管病理生理學(xué)Ca2+-Mg2+-ATP酶活性的降低在大鼠和人身上影響因素各不相同。如圖所示：心肌細(xì)胞過度肥大心肌細(xì)胞過度肥大肌球蛋白重鏈MHC-α表達(dá)↓MHC-β表達(dá)↑V3（ββ）型水解酶↑ATP水解酶活性降低肌球蛋白輕鏈-1胎兒型同工型↑肌鈣蛋白T亞單位胎兒型同工型（TnT4）↑心血管病理生理學(xué)四.Ca2+轉(zhuǎn)運異常Ca2+是興奮-收縮偶聯(lián)過程中的關(guān)鍵離子，它的轉(zhuǎn)運在心肌的舒縮活動中起著重要的作用。心力衰竭的Ca2+轉(zhuǎn)運異常主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜鈣內(nèi)流、鈣外流和肌漿網(wǎng)的鈣轉(zhuǎn)運障礙。心血管病理生理學(xué)（一）鈣內(nèi)流障礙1.鈣通道數(shù)量減少已有實驗報道，在心肌梗死引起的中晚期心力衰竭大鼠，L型鈣通道密度降低，且與心功能進(jìn)行性下降呈平行關(guān)系，這提示鈣通道減少引起的鈣內(nèi)流減少與心力衰竭的發(fā)展有關(guān)。在缺血性或擴(kuò)張性心肌病所致心力衰竭患者也發(fā)現(xiàn)心肌L型鈣通道m(xù)RNA表達(dá)降低。心血管病理生理學(xué)2.鈣通道開放減少心肌細(xì)胞內(nèi)NE含量↓過度肥大心肌細(xì)胞β腎上腺素受體密度↓心肌細(xì)胞對NE降敏L型鈣通道磷酸化減少L型鈣通道開放減少心肌收縮力下降心血管病理生理學(xué)（二）鈣外流障礙為了維持胞漿和細(xì)胞器中Ca2+濃度穩(wěn)定，在動作電位期間由細(xì)胞外內(nèi)流的Ca2+必須被泵出細(xì)胞，只是通過Na+-Ca2+交換和Ca2+-ATP水解酶（鈣泵）完成的。研究表明，心力衰竭時的鈣外流減少主要是由于包膜鈣泵功能抑制或鈣泵數(shù)量減少，Na+-Ca2+交換蛋白變化不大，甚至可代償性增高。鈣外流減少促進(jìn)鈣超載的發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致心肌舒縮功能障礙。心血管病理生理學(xué)（三）肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運功能障礙

肌漿網(wǎng)是心肌收縮所需鈣的主要來源，也是心肌鈣儲存的主要場所，故肌漿網(wǎng)的鈣轉(zhuǎn)運異常在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。心衰時肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運功能障礙主要表現(xiàn)為以下兩個方面：心血管病理生理學(xué)胞內(nèi)鈣循環(huán)蛋白示意圖。CaM：鈣調(diào)節(jié)蛋白；CaMKⅡ：鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ；PLB：受磷蛋白；RyR2:蘭尼堿受體；SERCA2a：肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶受體2a心血管病理生理學(xué)1.肌漿網(wǎng)鈣攝取障礙

a.臨床研究中發(fā)現(xiàn)，無論是缺血性、肺源性、瓣膜性、擴(kuò)張性或是肥厚性心臟(肌)病，多數(shù)心力衰竭患者鈣攝取率、ATP酶活性和鈣泵蛋白含量均降低，特別是所有檢測了SERCA2mRNA表達(dá)的患者，均顯示其mRNA水平比無心力衰竭者降低36％-60％，這提示肌漿網(wǎng)鈣泵基因轉(zhuǎn)錄異常造成的鈣泵數(shù)量減少是引起鈣泵功能障礙的重要機(jī)制。注：肌漿網(wǎng)膜上有著有類似胞膜上的鈣泵，存在三種異構(gòu)體，即SERCA1、SERCA2、SERCA3，其中心肌細(xì)胞以SERCA2a為主心血管病理生理學(xué)b.在非衰竭心臟，雖然SERCA2mRNA水平無顯著降低，但鈣泵功能已明顯抑制，這表明肌漿網(wǎng)鈣泵功能改變除了基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯水平的異常外，翻譯后功能的調(diào)節(jié)也起著重要的作用。心血管病理生理學(xué)c.另外，有研究表明心衰時心臟舒縮功能的下降，部分是由于受磷蛋白（phospholamban，PLB）的抑制作用增強(qiáng)主要表現(xiàn)為：PLB的磷酸化降低及PLB/SERCA2a的比值升高。PLB與SERCA2a相結(jié)合與SERCA2a解離SERCA2a攝取Ca2+↓SERCA2a攝取Ca2+↑去磷酸化磷酸化心血管病理生理學(xué)2.肌漿網(wǎng)鈣釋放障礙

肌漿網(wǎng)鈣釋放依賴于位于肌漿網(wǎng)上的一種細(xì)胞內(nèi)鈣釋放通道Ryanodine受體(RyR),因能與一種植物堿-蘭尼堿(Ryanodine)特異性結(jié)合而得名。在哺乳動物體內(nèi)根據(jù)編碼基因的不同,RyR可分為RyR1、RyR2、RyR3三個亞型,其中RyR2富含于心肌。心血管病理生理學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者心室肌RyR2在mRNA和蛋白水平的下調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)心衰中存在RyR2持續(xù)的蛋白激酶A(PKA)超磷酸化。RyR2的超磷酸化致輔助蛋白FKBP12.6與其分離，進(jìn)而導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+峰的出現(xiàn)，加速心衰進(jìn)程，并易出現(xiàn)延遲后除極。在研究中發(fā)現(xiàn)心衰RyR2的超磷酸化與RyR2大分子復(fù)合物的重構(gòu)、磷酸酶PP1和PP2A、PDE4D3同時存在，并且發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑在心衰中治療的作用可能是通過間接地抑制RyR2的PKA超磷酸化來實現(xiàn)的。心血管病理生理學(xué)β-腎上腺素PKA持續(xù)激活心肌細(xì)胞肥大RyR2過度磷酸化FKBP12.6解離通道舒張期Ca2+滲漏通道易激活肌漿網(wǎng)鈣容量↓胎兒型基因表達(dá)RyR2表達(dá)↓鈣離子釋放減少心血管病理生理學(xué)RyR2受體在Ca2+轉(zhuǎn)運中的作用及調(diào)節(jié)通路心血管病理生理學(xué)另外，在興奮收縮耦聯(lián)中肌鈣蛋白與Ca2+的結(jié)合是個關(guān)鍵點。研究表明，心衰的患者心肌細(xì)胞中的肌鈣蛋白的表型發(fā)生變化，影響其與Ca2+的結(jié)合。心血管病理生理學(xué)鈣轉(zhuǎn)運異常導(dǎo)致心衰的機(jī)制心血管病理生理學(xué)概念：心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)在基因表達(dá)改變的基礎(chǔ)上發(fā)生變化，使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的過程，稱為心室重塑或心肌改建（myocardialremodeling，又譯心肌重構(gòu)）心室重塑是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)病和死亡的重要原因！

五.心室重塑（ventricularremodeling）

心血管病理生理學(xué)（一）心肌細(xì)胞表型改變表型(phenotype)改變即心肌細(xì)胞“質(zhì)”的改變。其分子基礎(chǔ)是構(gòu)成心肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)的多態(tài)性，而幾乎所有已知的心肌蛋白質(zhì)均分別屬于一個同工型家族。這種表型改變是肥大心肌舒縮功能降低的主要原因。心血管病理生理學(xué)機(jī)械信號化學(xué)信號肥大心肌細(xì)胞胎兒型基因被激活胎兒型蛋白表達(dá)細(xì)胞器出現(xiàn)“質(zhì)”和“量”的改變心肌細(xì)胞舒縮功能下降心肌細(xì)胞表型改變的機(jī)制機(jī)械信號：牽拉、細(xì)胞腫脹化學(xué)信號：AngⅡ、ET-1、ASH等分泌細(xì)胞因子和激素心血管病理生理學(xué)生物機(jī)械信號誘導(dǎo)心肌肥大的分子機(jī)制心血管病理生理學(xué)化學(xué)信號（AngⅡ等）誘導(dǎo)心肌肥大的分子機(jī)制心血管病理生理學(xué)（二）細(xì)胞外基質(zhì)及非心肌細(xì)胞的改變細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)是存在于細(xì)胞間隙、肌束之間及血管和神經(jīng)周圍的糖蛋白、蛋白多糖及糖胺聚糖的總稱。其中最主要的是纖維狀的Ⅰ型和Ⅲ型膠原，它們包繞并連接心肌細(xì)胞(肌內(nèi)膜)和心肌束(肌束膜)，并構(gòu)成心外膜、心內(nèi)膜及中心纖維環(huán)。心血管病理生理學(xué)化學(xué)信號機(jī)械信號間質(zhì)成纖維細(xì)胞周細(xì)胞產(chǎn)生膠原及ECM成分調(diào)節(jié)膠原酶及肽內(nèi)切酶膠原生化及結(jié)構(gòu)改建﹢﹢心血管病理生理學(xué)

膠原改建也是一種適應(yīng)。但隨著時間的推移，弊大于利。

Ⅲ型膠原：較纖細(xì)，主要包繞心肌細(xì)胞并構(gòu)成心肌細(xì)胞之間及肌束之間具彈簧樣螺旋結(jié)構(gòu)的側(cè)向連接，伸展性及回彈性較好。

Ⅰ型膠原：較粗大，與心肌束平行排列的主要成分，可提高心肌的抗張強(qiáng)度，以防止在室壁應(yīng)力過高的情況下，心肌細(xì)胞側(cè)向滑動而造成的室壁變薄和心腔擴(kuò)大。

改建早期改建后期Ⅲ型膠原增多為主有利于細(xì)胞及肌束的重排Ⅰ型膠原增多為主心肌僵硬度增加血管擴(kuò)張障礙及血流量減少心肌舒縮障礙細(xì)胞死亡增多心血管病理生理學(xué)心肌改建的機(jī)制心血管病理生理學(xué)心肌泵血功能損害危及血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)(心輸出量減少及動脈血壓降低)，勢必通過多種信息傳遞途徑使神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控活動改變，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)及血漿兒茶酚胺濃度升高，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血管升壓素釋放增多，內(nèi)皮素水平升高等。這些系統(tǒng)的過度激活帶來的負(fù)面效應(yīng)會成為心力衰竭的惡化因素。六.神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活心血管病理生理學(xué)（一）交感-腎上腺素髓質(zhì)系統(tǒng)過度激活1.正性變力作用發(fā)揮↓：長期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌細(xì)胞內(nèi)NE含量↓心肌β-腎上腺素受體下調(diào)心肌舒縮功能下降興奮性G蛋白(GS)↓抑制性G蛋白(Gi)↓心血管病理生理學(xué)2.負(fù)面效應(yīng)的作用：①心室的前、后負(fù)荷增重及心肌耗氧量增大②誘發(fā)心律失常③α1-腎上腺素能受體和β-腎上腺素受體介導(dǎo)的直接作用，使心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表型改變，促進(jìn)心室重構(gòu)④使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多及自由基產(chǎn)生增多,對心肌細(xì)胞發(fā)揮直接的毒性作用心血管病理生理學(xué)3.協(xié)同作用：激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促使血漿血管升壓素和內(nèi)皮素水平升高，加重加快心衰的發(fā)生。交感神經(jīng)系統(tǒng)RAS血管升壓素↑ET-1↑+++心血管病理生理學(xué)（二）腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活

如前所述，AngⅡ可通過心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的血管緊張素受體的介導(dǎo)，刺激心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖并使兩者的表型改變，進(jìn)行心肌重構(gòu)。因此，很顯然RAS的激活是心力衰竭惡化進(jìn)展的又一重要因素。心血管病理生理學(xué)（三）循環(huán)血管升壓素（AVP）水平升高已知AVP的作用是通過三種受體(V1A、V1B和V2)介導(dǎo)的。心衰腎V2受體心、血管V1A受體水重吸收↑收縮血管對心臟負(fù)性變力前負(fù)荷↑后負(fù)荷↑心排血量↓AVP↑心衰加重心血管病理生理學(xué)（四）內(nèi)皮素-1（ET-1）等細(xì)胞因子的作用在血流動力學(xué)負(fù)荷增加及循環(huán)NE增多的刺激下，心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞表達(dá)多種肽類生長因子及細(xì)胞因子，這些肽類介質(zhì)以及NO等通過旁分泌和自分泌介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用，參與心肌改建。心血管病理生理學(xué)神經(jīng)體液因素在心衰的發(fā)生機(jī)制中的作用圖示:心血管病理生理學(xué)心衰細(xì)胞分子機(jī)制的主要特點總結(jié)：1.機(jī)制錯綜復(fù)雜，參與因素眾多，作用因素相互調(diào)節(jié)、并存。2.早期的代償行為，從長遠(yuǎn)來看猶如“飲鴆止渴”3.基因水平，存在基因表達(dá)的胚胎化改變。4.心室重塑是心臟由代償進(jìn)入失代償階段的重要改變。CHF的治療模式心肌收縮力降低(心腎模式)——40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負(fù)荷過重(心循環(huán)模式)——70-80年代——血管擴(kuò)張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經(jīng)(神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂)——90年代——ACEI,β-阻滯劑心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,肌細(xì)胞凋亡治療CHF治療目的改善癥狀改善工作能力改善生活質(zhì)量提高生存率三套車負(fù)重＋加鞭（正性肌力藥物）負(fù)重＋減速（負(fù)性肌力藥物）輕裝＝加速（擴(kuò)血管藥物）心力衰竭——神經(jīng)激素異常長期神經(jīng)激素激活細(xì)胞因子水、鈉潴留水腫 肺充血血流動力學(xué)異常冠脈及全身血管收縮心肌耗氧量增加心肌氧供應(yīng)降低心肌細(xì)胞功能障礙和壞死心肌重塑和功能惡化進(jìn)展疾病進(jìn)展生存率降低血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺毒性作用心肌細(xì)胞凋亡過度氧化ACEI治療CHF的適應(yīng)癥所有因心室收縮功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）無癥狀的左室功能不全(EF<35-40%)有液體潴留者與利尿劑合用臨床應(yīng)用結(jié)果(1)CONSENSUS(1987)

6個月所有原因死亡降低40%，12個月死亡降低31%。

NYHA改善，心臟縮小，減少其他藥物應(yīng)用V-HeFTII（1991）

2年enalapril使所有原因死亡降低28%臨床應(yīng)用結(jié)果(2)SOLVD治療(1991)

41個月降低所有原因死亡16%

降低死亡和心衰住院風(fēng)險26%SOLVD預(yù)防(1992)

降低死亡和癥狀心衰發(fā)生的風(fēng)險29%AT1受體拮抗劑應(yīng)用事件發(fā)生率%Losartan50mg/dCaptopril150mg/dP<0.00117.715.99.07.39.414.5ELITEII研究：n=3152，NYHAII-Ⅳ，EF≤40%，隨訪555天AT1受體拮抗劑應(yīng)用僅可作為因血管神經(jīng)性水腫或劇咳不能耐受ACEI治療病人的替代藥物可產(chǎn)生與ACEI類似的副作用，如低血壓、腎功惡化及高鉀交感神經(jīng)活化的作用NE水平增高αβ受體興奮細(xì)胞鈣超載氧化應(yīng)急心率、收縮力及負(fù)荷增加心肌肥厚低血鉀腎灌注壓降低心肌細(xì)胞凋亡壞死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活腎上腺素能的激活CNS交感沖動輸出↑腎臟及血管的交感活性↑α1受體心臟交感活性↑β1受體β2受體心室重塑血管收縮鈉潴