利拉魯肽早期應(yīng)用長(zhǎng)期獲益

早期長(zhǎng)期使用GLP-1受體激動(dòng)劑

獲益更多

主要內(nèi)容1232型糖尿病多因素綜合管理勢(shì)在必行GLP-1受體激動(dòng)劑在T2DM治療中的作用大型干預(yù)性終點(diǎn)研究的啟示高血糖腸促進(jìn)胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加糖尿病的認(rèn)識(shí)不斷加深

——從“消渴癥”到“八重奏”RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture胰高糖素生成增加ββ細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因多數(shù)常規(guī)治療方法無法改變?chǔ)录?xì)胞功能Lebovitz,DiabetesReviews

1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes

1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128診斷后時(shí)間（年）β細(xì)胞功能

(%,HOMA-B)診斷時(shí)患者50%的β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失診斷前β細(xì)胞功能推算Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型糖尿病患者的β細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、細(xì)胞數(shù)量減少ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-P成人胰島更新時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)年成人非糖尿病個(gè)體，年齡43~94歲體瘦者BMI<25kg/m2，體胖者BMI>25kg/m2提示2型糖尿病患者β細(xì)胞需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的保護(hù)才能獲益65432105年2.5年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時(shí)間（年）糖尿病合并心血管病危險(xiǎn)因素

——對(duì)疾病管理帶來挑戰(zhàn)2型糖尿病患者(%)幾種通常與2型糖尿病共存的情況，也是微血管尤其是大血管病的危險(xiǎn)因素79020406080100超重/肥胖高血壓代謝紊亂7063CenterforFinancing,Access,andCostTrends,AHRQ,TotalAdultPopulationMedicalExpenditurePanelSurvey-HouseholdComponent,2001./mepsweb/data_files/publications/st34/stat34.pdfJacobsetal.DiabetesResClinPract2005;70:263-269國(guó)內(nèi)外指南一致推薦綜合性糖尿病管理HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中國(guó)2型糖尿病防治指南2011AACE指南：“以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預(yù)防為治療目標(biāo)”，而不僅關(guān)注“血糖的達(dá)標(biāo)”綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調(diào)脂、體重管理和抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)目標(biāo)值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<130/80血壓(mmHg)>1.0HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07體重指數(shù)(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小時(shí))主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）>1502010CDS指南：應(yīng)針對(duì)2型糖尿病患者采用科學(xué)、合理、基于循證醫(yī)學(xué)的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝控制體重和改善生活方式等治療措施近期目標(biāo)降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式遠(yuǎn)期目標(biāo)預(yù)防慢性微血管及大血管并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命多因素綜合管理勢(shì)在必行2型糖尿病的治療——復(fù)雜的系統(tǒng)工程何時(shí)開始？持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？主要內(nèi)容1232型糖尿病多因素綜合管理勢(shì)在必行GLP-1受體激動(dòng)劑在T2DM治療中的作用大型干預(yù)性終點(diǎn)研究的啟示2型糖尿病血糖控制干預(yù)研究眾多?2008InternationalDiabetesCenter.RECORDORIGINLookAHEADBARI-2DAdditionPROactiveKumamotoUKPDSSteno-2ACCORDADVANCEVADTUKPDS研究：早期強(qiáng)化血糖控制，顯著降低微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)30691215平均HbA1C（%）隨機(jī)后的時(shí)間（年）結(jié)論：HbA1c每降低1%，微血管并發(fā)癥降低37%風(fēng)險(xiǎn)比UKPDS35(n=3642)：常規(guī)治療vs強(qiáng)化治療的微血管并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)比，強(qiáng)化治療組明顯更低常規(guī)治療強(qiáng)化治療UKPDS33(n=3867)：超過10年的隨訪期間，平均HbA1c，常規(guī)治療組為7.9%，強(qiáng)化治療組為7.0%HbA1c水平（％）UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405-12低，血糖控制要達(dá)標(biāo)！UKPDS研究：早期強(qiáng)化血糖控制，

遠(yuǎn)期微血管終點(diǎn)獲益——代謝記憶效應(yīng)早，血糖達(dá)標(biāo)要盡早！RuryR.H.etal.10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolinType2diabetes.NEnglJMed2008;359:1577-89強(qiáng)化降糖治療對(duì)大血管并發(fā)癥的效果各異研究CVD死亡率UKPDS↓ACCORDADVANCEVADTSteno-2ADDITION-EU？？主要研究期隨訪期UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91GriffinSJ.etal.Lancet.2011;378:156-67UKPDS研究：強(qiáng)化降糖治療減少心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)心梗19972007SU/InsRRR：P：16%0.05215%0.014MetRRR：P：39%0.01033%0.005風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89UKPDS研究：強(qiáng)化降糖治療減少全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)死亡19972007SU/InsRRR：P：6%0.4413%0.007MetRRR：P：36%0.01127%0.002風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89UKPDS研究的啟示UKPDS研究中初診患者，長(zhǎng)期（中位干預(yù)10年）強(qiáng)化血糖控制可以降低大血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),但這一效應(yīng)在10.7~17年（中位數(shù)）后顯現(xiàn)。雖然在UKPDS前期治療中未發(fā)現(xiàn)“在減少大血管病變方面強(qiáng)化治療有明確獲益”（無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），但這種好的“記憶效應(yīng)”沒有消除且繼續(xù)維持，在后續(xù)的10年追蹤觀察研究中終于發(fā)現(xiàn)明確的強(qiáng)化血糖所帶來的益處?；€特征強(qiáng)化降糖結(jié)果年齡病程干預(yù)隨訪既往CV事件UKPDS53初診10年10年降低大血管及微血管事件發(fā)生率ADVANCE668年5年—大血管病變32%減少微血管事件但未減少大血管事件VADT6011.5年5.6年—高血壓72%大血管病變40%未減少心血管事件ACCORD6210年3.5年—大血管病變35%未減少心血管事件，增加死亡ADVANCE,

VADT,

ACCORD研究的啟示早期干預(yù)，長(zhǎng)期干預(yù)，有助于未來獲益？！HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39ADVANCE,

VADT,

ACCORD研究的啟示體重降低，重度低血糖減少，有助于未來獲益？!研究HbA1c(%)體重重度低血糖(每100患者年)標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)化治療標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)化治療標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)化治療ADVANCE7.36.577.0kg78.1kg0.40.7ACCORD7.56.4+0.4kg+3.5kg1.03.1VADT8.46.9223lb232lb412Kg-千克，Ib-磅TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39Steno-2研究：研究設(shè)計(jì)2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干預(yù)措施在研究開始8年后結(jié)束強(qiáng)化治療包括生活方式、血糖、血壓、血脂等多因素干預(yù)計(jì)劃在隨機(jī)入組后的第4年、第8年和發(fā)生60例死亡后三次測(cè)定終點(diǎn)指標(biāo)GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91常規(guī)治療強(qiáng)化治療微血管死亡4年n=80n=80n=160微血管死亡4年大血管大血管8年8年隨訪年數(shù)HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003Steno-2研究后隨訪：強(qiáng)化治療組獲益顯著任何心血管事件累積發(fā)生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累積死亡率（%）隨訪年數(shù)隨訪期間累積死亡率隨訪期間心血管事件累積發(fā)生率59%46%HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組病程較短的患者，早期強(qiáng)化多因素干預(yù)，并長(zhǎng)期堅(jiān)持可以顯著改善患者的預(yù)后GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91ADDITION研究：研究設(shè)計(jì)社區(qū)醫(yī)療中心篩查出的2型糖尿病患者平均干預(yù)5.3年強(qiáng)化治療包括生活方式，血糖，血壓，血脂等多因素干預(yù)5年隨訪后的主要終點(diǎn)事件：首次心血管事件的發(fā)生，如心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中，血運(yùn)重建和非創(chuàng)傷性截肢。常規(guī)治療n=1379n=1678n=3057首次心血管事件發(fā)生強(qiáng)化治療平均5.3（年）平均5.3（年）GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67強(qiáng)化治療組，各國(guó)的心血管事件均有降低的趨勢(shì)主要終點(diǎn)：首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運(yùn)重建以及非創(chuàng)傷性截肢0.10.20.512有利于強(qiáng)化治療有利于常規(guī)治療總體(I-squared=0.0%)荷蘭丹麥英國(guó)國(guó)家0.83(0.65to1.05)0.96(0.45to2.03)0.83(0.59to1.16)0.80(0.55to1.17)危險(xiǎn)比

(95%可信區(qū)間)GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67強(qiáng)化治療，心血管復(fù)合終點(diǎn)的累積概率有降低趨勢(shì)常規(guī)治療強(qiáng)化治療GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67近期目標(biāo)降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式遠(yuǎn)期目標(biāo)預(yù)防慢性微血管及大血管并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命多因素綜合管理勢(shì)在必行2型糖尿病的治療——復(fù)雜的系統(tǒng)工程何時(shí)開始？持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？盡早開始！長(zhǎng)期干預(yù)！主要內(nèi)容123GLP-1受體激動(dòng)劑在T2DM治療中的作用大型干預(yù)性終點(diǎn)研究的啟示2型糖尿病多因素綜合管理勢(shì)在必行GLP-1對(duì)不同靶組織具有多重積極作用L細(xì)胞分泌GLP-1GLP-1心臟保護(hù)作用心臟輸出大腦

神經(jīng)保護(hù)作用

食欲胰島素分泌和合成β細(xì)胞新生β細(xì)胞凋亡α細(xì)胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖輸出胰島素敏感性胰腺肝臟心臟肌肉腸道BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;2131–57基于腸促胰素的治療已有多種藥品沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀西格列汀基于人GLP-1結(jié)構(gòu)基于Exendin-4結(jié)構(gòu)利拉魯肽阿必魯肽DulaglutideSemaglutide艾塞那肽LixisenatideBydureon基于腸促胰素的治療GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑

分泌能力

胰島素原/胰島素

第一時(shí)相胰島素分泌

β細(xì)胞功能(HOMA-B)

β細(xì)胞量2型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外研究

β細(xì)胞凋亡

β細(xì)胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉魯肽對(duì)β細(xì)胞具有多重積極作用早期應(yīng)用利拉魯肽，顯著改善胰島素分泌功能Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)深色＝基線值(%)；漸變色＝變化值(%)（聯(lián)合SU）（聯(lián)合MET）71%70%TZD,噻唑烷二酮;met,二甲雙胍;SU,磺脲利拉魯肽臨床研究覆蓋2型糖尿病治療的各階段

飲食/運(yùn)動(dòng)開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽

vs.SULEAD-3利拉魯肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉魯肽

+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉魯肽+met和/或

SUvs.艾塞那肽+met和/或

SULEAD-6利拉魯肽+metvs.西格列汀

+metLira-DPP-4i5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–561.Marreetal.DiabetMed2009;26:268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

利拉魯肽Ⅲ期試驗(yàn)RCT,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);LEAD,利拉魯肽對(duì)治療糖尿病的效果和反應(yīng)Ⅲ期6個(gè)LEAD試驗(yàn)利拉魯肽vs.西格列汀為期26周（LEAD-3為期52周）40個(gè)國(guó)家＞5000名患者18-80歲的T2DM患者1.Marreetal.DiabetMed2009;26:268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56Ⅲ期臨床研究顯示：

利拉魯肽可以多因素控制糖尿病糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)：血糖控制不佳患者HbA1c降低可達(dá)2.5%體重：體重降低可達(dá)3.4kg血壓：收縮壓2周內(nèi)降低，且作用長(zhǎng)期持續(xù)可降低總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低1.Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56

兩種復(fù)合終點(diǎn)的定義復(fù)合終點(diǎn)1HbA1C<7%

＋無體重增加＋無確定的低血糖（輕度或嚴(yán)重）復(fù)合終點(diǎn)2HbA1C<7%＋無體重增加＋收縮壓<130mmHg與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，

利拉魯肽達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者更多(1)

達(dá)到終點(diǎn)的受試者

(%)****利拉魯肽1.8mg(n=1513)利拉魯肽1.2mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲類(n=447)噻唑烷二酮類(n=226)甘精胰島素(n=225)安慰劑(n=505)******************p<0.0001vs.利拉魯肽1.8mg;**p<0.001vs.利拉魯肽1.8mg;***p<0.0001vs.利拉魯肽1.2mgHbA1c<7.0%+無體重增加

+無低血糖一項(xiàng)薈萃分析顯示與對(duì)照藥相比，利拉魯肽組達(dá)到上述三重復(fù)合終點(diǎn)的受試者明顯更多ZinmanBetal.DiabetesObesMetab.2012;14:77-82*p<0.01vs.liraglutide1.8mg達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者比率（％）利拉魯肽1.8mgn=1363利拉魯肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲類n=490噻唑烷二酮類n=231甘精胰島素n=232安慰劑n=524HbA1c<7.0%+無體重增加+SBP<130mmHg與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，利拉魯肽達(dá)復(fù)合終點(diǎn)的患者更多(2)一項(xiàng)薈萃分析顯示與對(duì)照藥相比，利拉魯肽組達(dá)到上述三重復(fù)合終點(diǎn)的受試者明顯更多ZinmanBetal.ADA2009;P-537疾病早期干預(yù)，長(zhǎng)達(dá)2年延長(zhǎng)期研究

飲食/運(yùn)動(dòng)開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽

vs.SULEAD-3利拉魯肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉魯肽

+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉魯肽+met和/或

SUvs.艾塞那肽+met和/或

SULEAD-6利拉魯肽+metvs.西格列汀

+metLira-DPP-4iTZD,噻唑烷二酮;met,二甲雙胍;SU,磺脲1.Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56研究設(shè)計(jì)：

早期干預(yù)，主要研究后有長(zhǎng)達(dá)2年的延長(zhǎng)期研究1.Garberetal.Lancet2009;373:473–81;2.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56;3.Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407;4.GarberA.etal.DiabetesObesMetab2011;13:348–56;5.Naucketal.DiabetesObesityandMetabolism2012Sep17;DOI:10.1111/dom.12012;6.Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-9326周的雙盲試驗(yàn)18個(gè)月的開放標(biāo)簽延長(zhǎng)期研究主要研究:二甲雙胍≥1500mg/天雙盲、雙模擬開放標(biāo)簽的延長(zhǎng)期研究26周52周78周104周52周26周延長(zhǎng)期研究1:利拉魯肽0.6mg每日一次1周利拉魯肽1.2mg每日一次1周延長(zhǎng)期研究2:LEAD-3研究（單藥治療）1860研究（與二甲雙胍聯(lián)合）LEAD-2研究（與二甲雙胍聯(lián)合）二甲雙胍單藥治療

格列美脲4mg西格列汀100mg格列美脲8mg每日一次利拉魯肽1.8mg每日一次利拉魯肽1.2mg每日一次利拉魯肽0.6mg每日一次利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲8mg低血糖事件發(fā)生數(shù)/年/人時(shí)間（周）*p<0.05;**p<0.01HbA1C持續(xù)顯著降低時(shí)間（周）體重變化（kg）利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲8mgGarberA.etal.DiabetesObesMetab2011;13:348–56輕度低血糖(<3.1mmol/L)發(fā)生少血壓變化（mmHg）LEAD-3研究：利拉魯肽持續(xù)觀察長(zhǎng)達(dá)2年，多重獲益顯著SBP降低體重持續(xù)顯著降低0.0HbA1C（%）0體重（kg）*事件/患者/年輕度低血糖(<3.1mmol/L)發(fā)生少*p<0.0001血壓變化（mmHg）Naucketal.DiabetesObesityandMetabolism2012Sep17;DOI:10.1111/dom.12012LEAD-2研究：利拉魯肽持續(xù)觀察長(zhǎng)達(dá)2年，多重獲益顯著HbA1c持續(xù)顯著降低SBP降低平均值(1.96SE);繼續(xù)服用利拉魯肽治療者加拓展期結(jié)果為全分析集(FAS).換藥者為第2全分析集,近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)集(LOCF)0.052周時(shí)改為利拉魯肽時(shí)間（周）在52周時(shí)改為利拉魯肽體重變化（kg）HbA1C（%）Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-93輕度低血糖(<3.1mmol/L)發(fā)生少利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg利拉