一種新的合成羥亞胺下游產(chǎn)品的工藝解析

本工藝方法是一種新的羥亞胺下游產(chǎn)品合成方法，以使羥亞胺下游產(chǎn)品的合成成本更低廉，操作更方便。包括如下步驟：(1)鄰溴氯苯與烷基鋰反應(yīng)得到鄰氯苯基鋰；優(yōu)選地，步驟(1)中，所述烷基鋰為甲基鋰、乙基鋰、丁基鋰、異丙基鋰或叔丁基鋰等。(2)在路易斯酸的作用下，鄰氯苯基鋰與氧化環(huán)己烯反應(yīng)，生成一種中間體化合物：優(yōu)選地，步驟(2)中，所述路易斯酸為溴化鋅、鹵化鋅、氯化鎂、氯化錫、氯化鐵或三氟化硼等。步驟(1)生成的鄰氯苯基鋰可以不經(jīng)分離，直接參與步驟(2)的反應(yīng)，步驟(1)和(2)的反應(yīng)溫度可控制在-20℃～-110℃。再利用上述的中間體化合物進(jìn)一步經(jīng)過氧化，硝化，硝基還原，胺甲基化等步驟合成出羥亞胺下游產(chǎn)品，具體反應(yīng)步驟包括：(1)用氧化劑將氧化成(2)與硝化劑反應(yīng)生成(3)用還原劑將還原成(4)與甲基化試劑反應(yīng)，得到羥亞胺下游產(chǎn)品。優(yōu)選地，所述氧化劑為氯鉻酸吡啶、重鉻酸吡啶鎓鹽、戴斯馬丁氧化劑或三氧化鉻等。優(yōu)選地，所述硝化劑為硝酸、硝酸銅、硝酸鉍、硝酸鐵、硝酸鈰銨、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸異戊酯或硝酸鈰銨，更優(yōu)選，與硝化劑反應(yīng)時(shí)，可加入催化量的催化劑，所述催化劑可以選用醋酸銅、硫酸銅或三氯化鐵。優(yōu)選地，所述還原劑可以采用鐵/鹽酸、鋅粉/鹽酸、氫化鋰鋁、鋅粉/醋酸等。優(yōu)選地，所述甲基化試劑為甲醛。優(yōu)選地，步驟(4)中，與甲基化試劑反應(yīng)的過程如下：在醋酸和氰基硼氫化鈉的作用下，與甲醛反應(yīng)生成羥亞胺下游產(chǎn)品。具體工藝流程:第一步:將鄰溴氯苯(1.20mL，10.0mmol)溶解于溶劑中(THF20mL)，然后于-90℃下逐滴加入t-BuLi(叔丁基鋰)(4.0mL，10.0mmol)，在該溫度下攪拌反應(yīng)82小時(shí)，然后依次逐滴加入環(huán)氧環(huán)丙烷(0.5mL，5.0mmol)和三氟化硼乙醚(0.95mL，7.5mmol)。反應(yīng)完成后，將體系溫度升至qq1393802308，加入100mL飽和NH4Cl淬滅反應(yīng)，Et2O萃取(3×30mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，抽干溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到無色固體2-(2-氯苯)環(huán)己醇(1.81g，產(chǎn)率86.0％)。第二步:室溫下，將2-(2-氯苯)環(huán)己醇(105mg，0.5mmol)溶解于100mL重蒸DCM中，然后加入戴斯馬丁氧化劑(DMP，254.5mg，0.5mmol)，室溫?cái)嚢?。待原料消耗完之?TLC監(jiān)測(cè))，加入5.0mLNa2S2O3及5.0mL飽和Na2CO3，然后用Et2O(3×10mL)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，抽干溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)，得到淺黃色固體2-(2-氯苯)環(huán)己酮(75.1mg，產(chǎn)率90％)。第三步:在干燥的15mL封管中依次加入2-(2-氯苯)環(huán)己酮(42.0mg，0.2mmol)，硝酸鈰銨(330.0mg，0.6mmol)及Cu(OAc)2(16mg，0.10mmol)，然后在氬氣氛圍下加入2.0mL1,2-二氯乙烷(DCE)，用蓋子密封，于260℃油浴中反應(yīng)qq1903004211。當(dāng)原料消耗完之后，將體系降溫至室溫，然后加入50mL石油醚稀釋，直接進(jìn)行柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝40：1)，得到淺黃色固體2-硝基-2-(2-氯苯)環(huán)己酮(25.8mg，產(chǎn)率51.0％)。第四步:室溫下，將2-硝基-2-(2-氯苯)環(huán)己酮(50.7mg，0.2mmol)溶解于2.0mL醋酸/異丙醇中，然后加入氯化鐵粉，室溫?cái)嚢?。反?yīng)完成后，加入2.0mL飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，然后用EtOAc萃取(3×5.0mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，抽干溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淺黃色固體2-氨基-2-(2-氯苯)環(huán)己酮(39.8mg，產(chǎn)率89％)。第五步:將2-氨基-2-(2-氯苯)環(huán)己酮(31.3mg，0.14mmol)溶解于1.5mL甲醇中，然后依次加入甲醛(129μL，1.7mmol，37％水溶液)，醋酸(87μL，1.4mmol)及氰基硼氫化鈉(133mg，2.1mmol)，室溫?cái)嚢鑡q3224964782小時(shí)后，加入5.0mL飽和碳酸鈉溶液淬