基于冠狀動脈CT血管成像的冠狀動脈粥樣硬化斑塊量化特征及易損性的門診隊列研究

摘要

目的探討不同年齡組冠狀動脈粥樣硬化患者的冠狀動脈斑塊成分及CT易損征象的特點。

方法將2017年1至12月于阜外醫(yī)院門診就診，臨床疑診為冠心病并行冠狀動脈CT血管成像（CCTA）檢查的連續(xù)患者納入單中心的前瞻性隊列研究，經(jīng)排除標準篩選后共納入患者2660例，病變的冠狀動脈主要分支血管共5078支。將入組患者及病變血管根據(jù)年齡分別分為5組：≤40歲、41~50歲、51~60歲、61~70歲、>70歲組。根據(jù)CCTA圖像測量并計算各病變冠狀動脈的斑塊負荷，斑塊的脂肪、鈣化、纖維成分體積比以及各年齡組斑塊CT易損征象的出現(xiàn)比例。分別使用卡方檢驗及秩和檢驗比較不同年齡組患者的基線資料差異及各影像參數(shù)在不同年齡組的分布特點，同時使用logistic回歸法分析冠心病常規(guī)危險因素與CT高危斑塊的關(guān)系。

結(jié)果斑塊的不同成分在各年齡組的變化趨勢不同。各年齡組患者的冠狀動脈斑塊均以纖維成分為主，各組的斑塊中纖維成分體積比分別為83.33%（75.42%，91.60%）、81.51%（74.44%，89.07%）、81.85%（74.88%，88.88%）、82.33%（74.03%，89.20%）、80.99%（73.43%，88.19%）（χ2=9.775，P=0.044）。斑塊的鈣化體積比隨年齡增長呈明顯上升趨勢，各年齡組鈣化成分體積比依次為1.10%（0,5.53%）、1.19%（0,7.58%）、2.29%（0,10.45%）、3.97%（0,14.25%）、6.84%（0.40%，17.55%）（χ2=146.719，P<0.001）。脂質(zhì)體積比則呈先升高后下降的類拋物線變化，以41~50歲組患者的斑塊脂質(zhì)體積比最高，各年齡組冠狀動脈斑塊的脂質(zhì)成分體積比分別為10.94%（5.71%，19.31%）、12.18%（5.81%，19.56%）、10.48%（4.83%，17.14%）、8.14%（3.23%，15.11%）、7.20%（2.44%，13.68%）（χ2=137.470，P<0.001）。斑塊的CT易損特征分析結(jié)果顯示，正性重構(gòu)和低密度斑塊征的出現(xiàn)率以及各年齡組粥樣硬化斑塊中經(jīng)CT判定為高危斑塊的比例均大致隨年齡增長呈先上升后下降的單峰曲線變化，以41~50歲年齡組最高（73.9%、91.9%、73.4%）（χ2=8.678、3.970、21.577，P=0.07、<0.001、<0.001），但正性重構(gòu)征象出現(xiàn)率在各年齡組之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。logistic回歸分析顯示，年齡和性別是冠狀動脈粥樣硬化斑塊經(jīng)CT判定為高危斑塊的獨立危險因素。隨年齡增長，冠狀動脈粥樣硬化斑塊中CT高危斑塊的比例減少（回歸系數(shù)為-0.08）；而男性冠狀動脈粥樣硬化斑塊中CT高危斑塊的比例較高（回歸系數(shù)為0.188）。

結(jié)論隨年齡增長，冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷逐漸增加，斑塊脂質(zhì)成分和經(jīng)CT判定為高危斑塊的比例呈先上升后下降的單峰曲線趨勢變化，以41~50歲組比例最高。目前學(xué)者普遍認為急性冠狀動脈事件的發(fā)生與斑塊破裂或斑塊糜爛密切相關(guān)，因此如何早期識別高危斑塊，以便及早介入治療從而減少心血管事件的發(fā)生是心血管領(lǐng)域十分熱點的問題。冠狀動脈CT血管成像（coronaryCTangiography，CCTA）作為評估冠狀動脈病變的常用無創(chuàng)影像學(xué)檢查方法，在探究斑塊的組成成分及高危征象等方面也已進行了許多探究，其中以CT檢查十分敏感的鈣化成分的相關(guān)研究成果最為豐富。大量研究表明鈣化作為斑塊成分的一種，與動脈粥樣硬化病變的發(fā)生及病程進展高度相關(guān)。同時，"餐巾環(huán)"征、正性重構(gòu)、低密度斑塊、點狀鈣化也是目前人們相對較為認可的高危斑塊的4種CT征象。然而，冠狀動脈粥樣硬化斑塊的病理學(xué)成分復(fù)雜，其所處的演變階段及成分不同，轉(zhuǎn)歸及結(jié)局也有所差異。目前對于斑塊各種成分及高危斑塊CT特征隨年齡變化特點的研究不足。因此，本研究以年齡為基礎(chǔ)，旨在通過分析冠狀動脈粥樣硬化患者斑塊的CT表現(xiàn)來探究不同年齡組患者的冠狀動脈斑塊成分及CT易損征象的特點，以期對冠狀動脈粥樣硬化患者的治療及危險評估提供更有力的證據(jù)。資料與方法一、臨床資料將2017年1至12月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院門診就診，臨床疑診為冠心病并行CCTA檢查的連續(xù)患者2660例納入本次單中心的前瞻性隊列研究。對納入隊列研究的患者進行冠狀動脈狹窄信息及臨床基線資料（包括肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、家族史、胸痛癥狀）的收集。當患者具有1支或1支以上主要冠狀動脈（左主干、前降支、回旋支、右冠狀動脈）狹窄≥50％時定義為患者水平狹窄陽性（狹窄≥50%）。同時使用DiamondandForrester模型依據(jù)年齡、性別及胸痛癥狀計算各患者的冠心病驗前概率，并據(jù)此對患者進行冠心病危險分層。驗前概率在13.4%~87.2％之間者為冠心病中度危險，在其兩側(cè)者分別對應(yīng)低度及高度危險。排除標準：（1)CCTA圖像質(zhì)量差、不能夠進行斑塊量化分析；（2）冠狀動脈未見明顯斑塊；（3）臨床基線資料、圖像分析數(shù)據(jù)錯誤或缺失。2660名患者中具有動脈粥樣硬化病變的冠狀動脈主要分支有左主干、前降支、回旋支、右冠狀動脈，共5078支。依據(jù)年齡分別將2660例患者、5078支病變血管劃分為5組：≤40、41~50、51~60、61~70以及>70歲組，分別進行患者水平及血管水平的相關(guān)分析。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準（2017-926），所有患者均經(jīng)過充分知情同意并簽署知情同意書。

二、CCTA檢查及斑塊量化分析CCTA檢查設(shè)備為德國Siemens雙源CT掃描儀（DefinitionFlash，SiemensHealthcare，F(xiàn)orchheim，Germany）。對于心率>75次／分的患者在檢查前給予美托洛爾25mg舌下含服降低心率。使用前瞻性心電門控采集圖像，采集時間窗為35%～75%R-R間期。具體掃描參數(shù)如下：管電壓100或120kV，管電流300~500mA，視野20cm×20cm，層厚0.75mm，層間距0.4mm。對比劑使用碘海醇（含碘350mg/ml，美國GE公司）。注射方案采用3期相注射，注射流率均為4.5ml/s：第1時相注入對比劑75ml，第2時相注入對比劑與生理鹽水混合液30ml（對比劑30%，生理鹽水70%），第3時相注入生理鹽水20ml。

將CCTA圖像傳輸?shù)饺S工作站（DeepBlue，ADW4.3，GEHealthcare，Milwaukee，WI，USA），由2名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師進行圖像后處理及測量。冠狀動脈粥樣硬化斑塊定義為存在于冠狀動脈管腔內(nèi)或管腔周邊且不同于心包組織、心外膜脂肪和血管腔本身的>1mm2的組織學(xué)結(jié)構(gòu)。CCTA圖像中斑塊組成成分的劃分如下：鈣化成分的CT值>130HU；脂質(zhì)成分的CT值<30HU；纖維成分的CT值介于30~130HU之間。測量每支病變冠狀動脈的斑塊總體積、血管總體積，在此基礎(chǔ)上計算血管的斑塊負荷（即某血管的斑塊總體積／血管總體積）。冠狀動脈高危斑塊的CT易損征象主要有以下4個（圖1,圖2,圖3,圖4）：（1）正性重構(gòu)，即斑塊處血管外壁的寬度大于斑塊近端及遠端參考值的10%；（2）低密度斑塊，即斑塊CT值<30HU；（3）"餐巾環(huán)"征，即斑塊低密度成分周邊圍繞高密度的對比劑環(huán)，連同血管腔內(nèi)的對比劑一起形成類似餐巾環(huán)樣的征象；（4）點狀鈣化：沿冠狀動脈血管長軸分布、大小<3mm的鈣化。同時具有≥2個CT易損征象的粥樣硬化斑塊被定義為CT高危斑塊。圖1~4

冠狀動脈粥樣硬化斑塊的4種CT易損征象示意圖。圖1為正性重構(gòu)，曲面重建圖像示前降支近段混合斑塊，斑塊處血管外壁最大直徑（黑線）大于其近、遠端參考血管外壁直徑（白線）平均值的10%。圖2為低密度斑塊，曲面重建圖像示前降支近段偏心性非鈣化斑塊，于病變處（黃線）橫斷面圖像測量斑塊CT值<30HU（紅點：管腔中軸線；白線：測量感興趣區(qū)）。圖3為"餐巾環(huán)"征，曲面重建圖像顯示前降支近中段非鈣化斑塊，病變處（黃線）橫斷面圖像可見管腔狹窄，且非鈣化斑塊內(nèi)存在小斑片狀強化（紅線）（紅點：管腔中軸線；白線：血管外壁）。圖4為點狀鈣化，前降支近段可見直徑<3mm的小點狀鈣化斑塊

三、冠狀動脈危險因素危險因素包括肥胖、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病及家族史。肥胖定義為體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）≥28kg/m2。吸煙定義為在行CCTA檢查前1年之內(nèi)有吸煙史。高血壓定義為既往明確診斷高血壓，收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa），舒張壓≥90mmHg，或者降壓藥服用史。高脂血癥包括目前正在服用降脂藥物，或根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》、從臨床實用的角度進行定義及分類，包括高膽固醇血癥（總膽固醇>6.2mmol/L）、高甘油三酯血癥（總甘油三酯>2.3mmol/L）、混合型高脂血癥（總膽固醇及總甘油三酯均升高）。糖尿病定義為既往明確的糖尿病診斷，口服降糖藥或是應(yīng)用胰島素，空腹血糖≥126mg/dl，或餐后血糖≥200mg/dl。早發(fā)冠心病家族史定義為任何一級親屬（父母、兄弟姐妹、子女）中年齡<55歲的男性親屬或<65歲的女性親屬有心絞痛、心肌梗死、無明顯原因的心源性猝死、曾接受冠狀動脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。

四、統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。分類資料用頻數(shù)表示，使用χ2檢驗進行分析。用Kolmogorov-Smirnov方法對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗。正態(tài)分布計量資料使用±s表示，采用獨立樣本t檢驗或方差分析進行差異性檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）[M（Q1、Q3）]表示，采用多組獨立樣本秩和（Kruskal-Wallis檢驗）分析。本研究中所有計量資料均為非正態(tài)分布。各年齡組研究對象臨床基線資料、血管狹窄程度（患者水平）以及各年齡組患者血管斑塊中各CT易損征象出現(xiàn)的比例、CT高危斑塊的比例（血管水平）均使用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析，并進一步使用行×列χ2分割進行兩兩組間差異比較。不同年齡組病變血管的斑塊負荷、斑塊鈣化體積比、脂質(zhì)體積比、纖維成分體積比（血管水平）的比較采用多個獨立樣本秩和檢驗進行統(tǒng)計分析，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，則進一步使用Kruskal-Wallis檢驗進行組間差異比較（矯正P=0.005）。最后使用單因素logistic回歸分析冠心病危險因素與CT高危斑塊的關(guān)系，從中提取差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素進行多因素logistic回歸分析，觀察多重危險因素綜合作用與CT高危斑塊的關(guān)系。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果一、臨床資料統(tǒng)計結(jié)果本研究最終納入患者共2660例，男1682例，女978例，年齡（60±10）歲。通過對患者臨床基線資料分析可以發(fā)現(xiàn)，入組患者中男性所占比例較高（63.2%），且隨年齡增長呈逐漸下降趨勢，以50~70歲間尤為顯著。41~50歲組人群具有各種危險因素的比例高于其他年齡組。同時，冠心病危險分層結(jié)果顯示，本研究各年齡組均以冠心病中度危險患者為主。臨床基線資料（患者水平）結(jié)果見表1。

二、各組冠狀動脈粥樣硬化斑塊組成成分的CT分析本研究對冠狀動脈粥樣硬化斑塊成分血管水平的CT分析結(jié)果（表2）顯示，隨年齡增長，患者的斑塊負荷大致呈增加趨勢（P<0.001）。斑塊的不同成分在各年齡組的變化趨勢不同。各年齡組患者的冠狀動脈斑塊均以纖維成分為主（P=0.044）。斑塊的鈣化體積比隨年齡增長呈明顯上升趨勢。除≤40歲與41~50歲組外，其余各組間斑塊鈣化體積比的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。而脂質(zhì)體積比則呈先升高后下降的類拋物線變化，以41~50歲組患者的斑塊脂質(zhì)體積比最高，除≤40歲組外的其余各組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

三、各組冠狀動脈粥樣硬化斑塊CT易損特征分析本研究對冠狀動脈粥樣硬化斑塊CT易損特征血管水平的分析結(jié)果顯示（表3），斑塊的CT易損特征中，正性重構(gòu)及低密度斑塊征象的出現(xiàn)率隨年齡增長呈先上升后下降的單峰曲線變化，均以41~50歲年齡組最高（73.6%、91.9%）（P=0.070、P<0.001），但正性重構(gòu)征象出現(xiàn)率在各年齡組之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。"餐巾環(huán)"征在各年齡組出現(xiàn)率的差異同樣不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.41）。點狀鈣化征象的出現(xiàn)率在各年齡組的分布則差異較大（P<0.001），兩兩組間比較顯示僅41~50歲與51~60歲年齡組的點狀鈣化差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。綜合分析4個CT易損征象后發(fā)現(xiàn)，各年齡組冠狀動脈粥樣硬化斑塊中判定為CT高危斑塊的比例隨年齡增長亦呈單峰曲線變化，同樣以41~50歲年齡組最高，該差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。

四、冠心病危險因素與CT高危斑塊的回歸分析logistic回歸分析顯示（表4,表5），年齡和性別是冠狀動脈粥樣硬化斑塊經(jīng)CT判定為高危斑塊的獨立危險因素，其他因素對CT高危斑塊的影響不大。隨著年齡增長，冠狀動脈粥樣硬化斑塊中CT高危斑塊的比例減少（回歸系數(shù)為-0.08）；而男性冠狀動脈粥樣硬化斑塊中的CT高危斑塊比例較高（回歸系數(shù)為0.188）。討論本研究探討了冠狀動脈粥樣硬化斑塊的成分以及斑塊的CT易損特征與年齡之間的關(guān)系。基線資料中使用DiamondandForrester模型對入選患者進行冠心病危險分層的結(jié)果顯示，本研究中各年齡組研究對象均以冠心病中度危險患者為主。此結(jié)果與2013年歐洲心血管學(xué)會指南中對于冠心病中度危險患者推薦進一步行無創(chuàng)影像學(xué)檢查相一致[9]。斑塊分析結(jié)果顯示，各年齡組冠狀動脈斑塊負荷及斑塊的鈣化體積比隨年齡的增長呈升高趨勢。而各組患者斑塊的脂質(zhì)體積比呈先上升后下降的單峰曲線趨勢變化，以41~50歲組最高。同時，各年齡組冠脈斑塊的CT易損特征（低密度斑塊、正性重構(gòu)）及CT判定為高危斑塊的比例亦隨年齡增長呈類拋物線變化，同樣以41~50歲達到高峰，與斑塊的脂質(zhì)成分變化趨勢相似。回歸分析顯示，年齡和性別均與冠狀動脈粥樣硬化斑塊中CT判定為高危斑塊的比例相關(guān)。目前已有一些研究對冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷及斑塊成分與年齡的關(guān)系進行相關(guān)探究，多數(shù)研究認為斑塊的總負荷、鈣化負荷及血管狹窄程度隨年齡增加而增加。將781例連續(xù)患者依據(jù)年齡分為3組（<55、55~65、>65歲），對其冠狀動脈斑塊負荷及不同類型斑塊（鈣化、非鈣化及混合斑塊）數(shù)量進行分析，研究顯示高年齡組患者的斑塊負荷及鈣化斑塊負荷較高，非鈣化斑塊的數(shù)量隨年齡增長而減少。本研究同樣顯示各年齡組患者冠狀動脈的斑塊負荷及斑塊的鈣化成分體積比依次增加，與之相對應(yīng)的冠狀動脈狹窄陽性數(shù)依次升高。鈣化成分的增多被普遍認為代表斑塊的愈合過程，而斑塊的愈合又在一定程度上加重管腔的狹窄。但對于斑塊的脂質(zhì)成分隨年齡的變化特點，本研究有不同結(jié)論：對于>40歲的患者，其冠狀動脈斑塊的脂質(zhì)成分體積比隨年齡增長而下降。即冠狀動脈斑塊的脂質(zhì)成分含量隨年齡變化的整體趨勢表現(xiàn)為先上升后下降的單峰曲線模式，提示脂質(zhì)成分對于中青年人的重要意義。為了早期介入冠狀動脈粥樣硬化病變進程、減少急性冠狀動脈事件的發(fā)生、避免不良事件后果，人們嘗試將多種方法應(yīng)用于高危斑塊的檢出。CCTA作為心血管領(lǐng)域應(yīng)用廣泛、技術(shù)成熟的無創(chuàng)影像學(xué)檢查方法，被廣泛應(yīng)用于高危斑塊的研究。正性重構(gòu)、點狀鈣化、低密度斑塊、"餐巾環(huán)"征是目前人們較為認可的高危斑塊的CT特征。認為，與不存在低密度斑塊征象的病變相比，具有低密度斑塊征的病變出現(xiàn)正性重構(gòu)的可能性會更大。也有研究報道，冠狀動脈壁的正性重構(gòu)與脂質(zhì)含量增加及不穩(wěn)定斑塊的出現(xiàn)有關(guān)，如急性破裂、斑塊內(nèi)出血。本研究通過計算機軟件輔助，在對不同年齡患者的斑塊成分進行分析的基礎(chǔ)上進一步探究冠脈斑塊的CT易損特征與年齡的關(guān)系，結(jié)果顯示，斑塊的CT易損特征（低密度斑塊、正性重構(gòu)）以及由CT定義的高危斑塊在各年齡組患者中的出現(xiàn)比例均隨年齡增長呈先上升后下降的單峰曲線變化，均以41~50歲組最高。冠狀動脈斑塊的CT易損征象（低密度斑塊、正性重構(gòu)）及CT判定的高危斑塊比例在各年齡組的變化趨勢一致，均隨年齡增長呈單峰曲線變化，并且與斑塊脂質(zhì)成分隨年齡變化的趨勢相吻合，也與前人研究結(jié)果一致。多元回歸分析結(jié)果表明，年齡（回歸系數(shù)為-0.08）和性別（男性回歸系數(shù)為0.188）是冠狀動脈粥樣硬化斑塊經(jīng)CT判定為高危斑塊