乳腺X線攝影及MRI結(jié)合臨床特征對(duì)乳腺高危病變?cè)\斷價(jià)值

摘要

目的探討乳腺X線攝影及MRI征象結(jié)合臨床特征預(yù)測(cè)乳腺高危病變惡性升級(jí)的價(jià)值。方法回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2017年1月至2018年3月經(jīng)病理證實(shí)為乳腺高危病變，且活檢前行乳腺X線攝影和MRI檢查的230例患者。分析乳腺病變X線攝影及MRI征象，并以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估高危病變升級(jí)率與臨床及影像特征的關(guān)系。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)比較升級(jí)組與未升級(jí)組患者臨床及影像特征的差異，采用受試者操作特征（ROC）曲線比較乳腺X線和MRI對(duì)乳腺高危病變升級(jí)率的診斷效能，采用Binarylogistic回歸分析比較高危病變升級(jí)率與臨床、影像學(xué)征象之間的關(guān)系。結(jié)果230例患者病灶均為單發(fā)。47例在后續(xù)再手術(shù)中升級(jí)為惡性病變，升級(jí)率為20.4%（47/230）。未升級(jí)組與升級(jí)組乳腺高危病變患者的年齡、病灶最大徑以及絕經(jīng)狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。未升級(jí)組和升級(jí)組患者間的乳腺X線攝影征象的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），乳腺M(fèi)RI征象和MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。乳腺X線攝影和MRI評(píng)估高危病變升級(jí)為惡性病變的ROC曲線下面積分別為0.606、0.913，MRI診斷優(yōu)于乳腺X線攝影（Z=6.919,P<0.01）。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、病灶最大徑、中重度背景強(qiáng)化為預(yù)測(cè)高危病變升級(jí)的正相關(guān)因素，已絕經(jīng)、MRI診斷陰性為預(yù)測(cè)高危病變升級(jí)的負(fù)相關(guān)因素（P<0.05）；多因素分析顯示，年齡以及MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化是預(yù)測(cè)乳腺高危病變升級(jí)的獨(dú)立因素（P<0.01）。結(jié)論MRI對(duì)高危病變升級(jí)的診斷效能優(yōu)于乳腺X線，年齡越大，MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化中重度可提示高危病變的惡性升級(jí)。依據(jù)歐洲乳腺癌篩查診斷質(zhì)量管理指南及國(guó)際乳腺癌篩查病理推薦指南，乳腺穿刺病理可按病灶類型及危險(xiǎn)度分為5類，B1為正常組織，B2為良性病變，B3為具有不確定惡性潛能的病變，B4為可疑惡性病變，B5為惡性病變。乳腺高危病變即B3病變，是一組臨床及生物學(xué)上具有異質(zhì)性的疾病，其乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性會(huì)有不同程度的增加。乳腺高危病變包括不典型導(dǎo)管上皮增生（atypicalductalepithelialhyperplasia，ADH）、不典型小葉增生（atypialobularhyperplasia，ALH）、乳頭狀病變、復(fù)雜性硬化性腺病、黏液樣腫瘤、平坦上皮不典型增生（flatepithelialatypia，F(xiàn)EA）等，占穿刺病理的5%~10%。目前，高危病變首診主要依賴于穿刺活檢，由于活檢標(biāo)本的局限性，首診后會(huì)存在一定的病變升級(jí)率，即活檢出高危病變，在后續(xù)手術(shù)切除中發(fā)現(xiàn)存在導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分。因此，當(dāng)乳腺高危病變確診后，由于其危險(xiǎn)程度以及活檢升級(jí)率水平各異，相應(yīng)的臨床干預(yù)及隨訪的措施會(huì)有所不同。選擇后續(xù)治療方案有賴于臨床、病理與影像的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作。筆者通過分析乳腺高危病變的乳腺X線攝影及MRI征象，探討乳腺X線、MRI檢查結(jié)合臨床特征預(yù)測(cè)高危病變惡性升級(jí)的價(jià)值。資料與方法一、研究對(duì)象回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2017年1月至2018年3月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）穿刺活檢（包括空芯針穿刺、真空輔助切取以及開放式切取活檢）病理為乳腺高危病變，包括ADH、ALH、硬化性腺?。òǚ派錉铖：?、復(fù)雜性硬化性腺?。?、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、黏液樣腫瘤及FEA[5]；（2）活檢前行乳腺X線攝影和MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量不佳。230例患者納入研究，均為女性，年齡（48.3±10.6）歲，病灶最大徑（15.6±8.9）mm。二、影像檢查方法1．乳腺M(fèi)RI：采用加拿大AuroraSystemsDBMMR成像儀及乳腺專用線圈?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳腺自然下垂。平掃序列為橫斷面脂肪抑制T2WI（重復(fù)時(shí)間6680ms、回波時(shí)間68ms）和T1WI（重復(fù)時(shí)間5ms、回波時(shí)間13ms），層厚3mm，層間距1mm。平掃后90s行增強(qiáng)掃描，對(duì)比劑采用釓噴替酸葡甲胺，以2.0ml/s流率注射0.2mmol/kg。注入對(duì)比劑后連續(xù)無間隔采集4個(gè)時(shí)相，每個(gè)時(shí)相掃描時(shí)間約為180s，層厚1.1mm，單期掃描層數(shù)為160層。增強(qiáng)掃描采用橫斷面脂肪抑制加水抑制T1WI，重復(fù)時(shí)間5ms，回波時(shí)間29ms，層厚1.1mm，無間距掃描，視野360mm×360mm，矩陣360×360。2．乳腺X線攝影：采用美國(guó)HologicSelenia及美國(guó)GESenograph2000D數(shù)字化乳腺機(jī)，常規(guī)行頭尾位（cranio-caudal，CC）和內(nèi)外斜位（medio-lateraloblique，MLO）投照攝片。三、圖像分析由2名從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師（工作年限分別為6年和15年）獨(dú)立閱片，協(xié)商后達(dá)成一致意見。乳腺內(nèi)病變X線及MRI影像表現(xiàn)分析和評(píng)價(jià)均根據(jù)美國(guó)放射學(xué)院提出的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breastimagingreportinganddatasystem，BI-RADS）標(biāo)準(zhǔn)[6]。乳腺X線特征分析包括腫塊、鈣化、結(jié)構(gòu)扭曲及不對(duì)稱等；MRI特征分析包括腫塊及非腫塊樣強(qiáng)化等。參照BI-RADS分類，按照臨床實(shí)際應(yīng)用，對(duì)MRIBI-RADS4仍做出4a~c的診斷，并以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較不同影像方法對(duì)乳腺高危病變升級(jí)率的診斷效能。四、病理分析由1名病理科從事乳腺疾病診斷的副主任醫(yī)師對(duì)所有病理切片進(jìn)行診斷，病理診斷參照2012版WHO乳腺腫瘤病理分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0及Medcalc12.7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)比較升級(jí)組與未升級(jí)組患者臨床及影像特征的差異。按BI-RADS分類1、2、3、4a、4b、4c、5取7個(gè)點(diǎn)賦值為有序分類變量，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，采用受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic,ROC）曲線比較乳腺X線和MRI對(duì)乳腺高危病變升級(jí)率的診斷效能。采用Binarylogistic回歸分析比較高危病變升級(jí)率與臨床、影像學(xué)征象之間的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。結(jié)果一、臨床特征230例患者病灶均為單發(fā)。按照主要病理特征分類，ADH43例、ALH6例、硬化性腺病89例、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤87例、黏液樣腫瘤4例、FEA1例；按有無不典型增生分類，無不典型增生153例，伴不典型增生77例；活檢方式主要包括：空芯針穿刺活檢121例、真空輔助切除3例、開放式切取活檢106例（表1）。120例行活檢后再手術(shù)，穿刺活檢至手術(shù)間隔不超過7d，110例確認(rèn)活檢完全切除病變未行再次手術(shù)。47例在后續(xù)再手術(shù)中升級(jí)為惡性病變，且47例病變均伴不典型增生，升級(jí)率為20.4%（47/230），其中導(dǎo)管原位癌22例、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌11例、浸潤(rùn)性小葉癌9例、乳頭狀癌5例（表1）。未升級(jí)組與升級(jí)組乳腺高危病變患者的年齡、病灶最大徑以及絕經(jīng)狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。二、影像征象乳腺X線攝影特征中，鈣化表現(xiàn)最多（86例），腫塊（67例）次之；MRI特征中，腫塊和非腫塊例數(shù)相同，均為102例。未升級(jí)組和升級(jí)組患者間的乳腺X線攝影征象的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，乳腺M(fèi)RI征象和MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。進(jìn)一步分別分析未升級(jí)組與升級(jí)組患者間MRI征象腫塊、非腫塊及陰性表現(xiàn)的差異，26例MRI陰性者均為未升級(jí)高危病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.53，P=0.006；圖1，圖2）。圖1，2

女，64歲，左乳癌術(shù)后1年。圖1為乳腺X線攝影局部放大圖像，示右乳集群樣分布無定型鈣化。圖2為MRI增強(qiáng)減影圖像，右乳未見異常強(qiáng)化，MRI表現(xiàn)陰性。該患者行開放手術(shù)切取活檢，病理證實(shí)為硬化性腺病伴不典型增生，確認(rèn)鈣化完全切除后，未再次手術(shù)圖3

MRI對(duì)和乳腺X線攝影診斷高危病變升級(jí)為惡性病變的受試者操作特征（ROC）曲線。ROC曲線下面積分別為0.606、0.913，MRI診斷乳腺高危病變優(yōu)于乳腺X線攝影圖4~6

女，32歲，左乳纖維腺瘤術(shù)后15年。圖4為2014年乳腺X線攝影內(nèi)外斜位像，示左乳上方術(shù)區(qū)結(jié)構(gòu)扭曲（↑），考慮術(shù)后改變，乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）分類3。圖5為2017年乳腺X線攝影內(nèi)外斜位像，示左乳上方結(jié)構(gòu)扭曲較前明顯（↑），建議活檢，BI-RADS4a。圖6為MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描像，示左乳上方強(qiáng)化腫塊伴星芒狀邊緣（↑），與X線結(jié)構(gòu)扭曲位置一致，考慮惡性可能，BI-RADS4c。病理證實(shí)為復(fù)雜性硬化性腺病伴中級(jí)別導(dǎo)管原位癌，MRI診斷乳腺高危病變優(yōu)于乳腺X線攝影圖7~9

女，61歲。圖7為乳腺X線攝影局部放大圖，示左乳暈后區(qū)線樣無定形鈣化，建議活檢，BI-RADS4a。圖8為MRI矢狀面增強(qiáng)重組圖，示左乳暈后區(qū)強(qiáng)化灶，與鈣化分布范圍基本一致（↑）。圖9為MRI的增強(qiáng)減影圖，示左乳背景中至重度強(qiáng)化，左乳暈后區(qū)偏內(nèi)側(cè)數(shù)枚強(qiáng)化小腫塊，沿線樣走行，惡性待排，建議活檢，BI-RADS4b?？招尼槾┐滩±硖崾緦?dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤伴導(dǎo)管上皮高度增生，再次手術(shù)石蠟病理提示病理升級(jí)，為乳頭狀病變伴中級(jí)別導(dǎo)管原位癌三、影像診斷效能以BI-RADS4a為分界點(diǎn)時(shí)，乳腺X線攝影和MRI評(píng)估高危病變升級(jí)為惡性病變的診斷效能最高，靈敏度分別為40.43%、93.62%，特異度分別為78.69%、86.34%，陽性預(yù)測(cè)值分別為41.7%、78.1%，陰性預(yù)測(cè)值分別為83.3%、88.1%，ROC曲線下面積分別為0.606、0.913（圖3）。MRI診斷乳腺高危病變優(yōu)于乳腺X線攝影（圖4,圖5,圖6）。四、乳腺高危病變的升級(jí)率與乳腺X線、MRI特征之間的關(guān)系單因素分析結(jié)果顯示，年齡、病灶最大徑、中重度背景強(qiáng)化為預(yù)測(cè)高危病變升級(jí)的正相關(guān)因素，已絕經(jīng)、MRI診斷陰性為預(yù)測(cè)高危病變升級(jí)的負(fù)相關(guān)因素；將單因素分析中與乳腺高危病變升級(jí)有關(guān)的因素引入logistic多因素回歸模型，示年齡以及MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化是預(yù)測(cè)乳腺高危病變升級(jí)的獨(dú)立因素。年齡越大、MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化越明顯，乳腺高危病變升級(jí)率越大（表4；圖7,圖8,圖9）。討論一、高危病變的分類及升級(jí)由于穿刺活檢類型及組織樣本量的差異，高危病變從穿刺活檢到后續(xù)手術(shù)的惡性升級(jí)率變化范圍較大。ADH升級(jí)率范圍為0~62%，F(xiàn)EA為0~21%，ALH為0~67%，小葉原位癌為0~50%，復(fù)雜性硬化性腺病為0~16%。本研究中，按主要病理征象分類，ALH升級(jí)率最高，ADH次之，硬化性腺病和FEA較低。主張按有無不典型增生成分將B3病變分為B3a（無不典型增生）和B3b（伴不典型增生）兩類。發(fā)現(xiàn)，穿刺活檢為B3b病變的升級(jí)率更高，行再次手術(shù)切除更有意義。筆者發(fā)現(xiàn)77例伴不典型增生的高危病變中，47例升級(jí)為惡性，同樣提示伴不典型增生成分的高危病變升級(jí)率高。因此，評(píng)估有無不典型增生成分有利于指導(dǎo)高危病變的后續(xù)處理。對(duì)于高危病變的后續(xù)處理一直存在爭(zhēng)議。主張高危病變采取手術(shù)切除的觀點(diǎn)認(rèn)為，穿刺部位周圍可能同時(shí)存在乳腺癌組織，且高危病變本身存在癌變可能。研究不同影像學(xué)引導(dǎo)下穿刺活檢方法對(duì)高危病變升級(jí)率的影響，提出對(duì)某些空芯針活檢證實(shí)的高危病變，后續(xù)可采取真空輔助活檢或真空輔助切除，避免不必要的手術(shù)活檢及二次手術(shù)。與報(bào)道不同，本研究高危病變的活檢方式中手術(shù)切取活檢占較高比例（106例），采用真空輔助切除所占比例最少（3例）。對(duì)比兩種活檢方式，綜合考慮診斷準(zhǔn)確性及活檢費(fèi)用等，開放式手術(shù)活檢準(zhǔn)確度高，費(fèi)用相對(duì)較少且在醫(yī)保范圍內(nèi)，可獲取快速冰凍病理，因此本研究中心對(duì)懷疑存在高危病變升級(jí)可能的患者，行開放式手術(shù)活檢較多，而真空輔助切除多用于影像提示良性病變可能性大的患者。另外，在高危病變升級(jí)率的研究中，本研究中真空輔助切除的升級(jí)率最高，空芯針活檢病變升級(jí)率居中，開放性手術(shù)切取活檢最低，高危病變真空輔助切除的升級(jí)率最高可能與本研究中采用輔助切除的例數(shù)極少有關(guān)。對(duì)于國(guó)外目前推薦的真空輔助切除，在國(guó)內(nèi)的實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。二、高危病變的影像診斷與升級(jí)率相關(guān)性對(duì)于X線攝影，認(rèn)為鈣化的高危病變匿患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究結(jié)果顯示，乳腺X線征象中，鈣化所占比例最高，腫塊其次，未發(fā)現(xiàn)乳腺X線不同征象對(duì)升級(jí)診斷的價(jià)值。對(duì)于MRI診斷，發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化和病灶>20mm升級(jí)率較低，認(rèn)為除了患者年齡，MRI上病灶大小和形態(tài)對(duì)高危病變的升級(jí)率無診斷價(jià)值。與既往文獻(xiàn)不同，本研究數(shù)據(jù)顯示MRI陰性的高危病變升級(jí)率低，背景實(shí)質(zhì)中重度強(qiáng)化的高危病變升級(jí)率高，但腫塊和非腫塊強(qiáng)化形態(tài)對(duì)高危病變升級(jí)無診斷價(jià)值。在診斷效能上，筆者發(fā)現(xiàn)MRI診斷效能明顯優(yōu)于乳腺X線。另外，超聲提示為腫塊的高危病變，升級(jí)率較大；對(duì)無不典型增生的高危病變，病灶>10mm且BI-RADS診斷為4~5，升級(jí)率較大。此外，結(jié)合高危病變的臨床特征、家族史、穿刺活檢方式等研究發(fā)現(xiàn)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)可預(yù)測(cè)高危病變升級(jí)，減少1/3不必要的手術(shù)，但該研究未納入影像特征分析。筆者側(cè)重探索臨床特征結(jié)合乳腺X線攝影及MRI診斷能否預(yù)測(cè)高危病變升級(jí)率，發(fā)現(xiàn)年齡和MRI背景強(qiáng)化是評(píng)估高危病變是否可能升級(jí)的獨(dú)立因素。既往已有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化受激素水平影響與年齡和經(jīng)期相關(guān)，對(duì)乳腺上皮血供評(píng)估是一個(gè)與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相聯(lián)系的預(yù)測(cè)因子，筆者發(fā)現(xiàn)背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化為高危病變升級(jí)評(píng)估的正相關(guān)指標(biāo)，提示其同時(shí)可提示高危病變與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。三、本研究的局限性首先，本研究中影像征象對(duì)高危病變?cè)u(píng)估無陽性發(fā)現(xiàn)，分析原因可能對(duì)影像特征的分析僅限于主要征象（如乳腺X線攝影中