腫瘤的放射敏感性

腫瘤放射治療

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院腫瘤科放療組

王春剛報告內(nèi)容放療研究背景放射治療程序不同的放療方式射線的物理測量放射生物學放療、化療結(jié)合思考題研究背景放療是至今生物學研究最徹底的物理治療放療是至今設(shè)備發(fā)展最完善的物理治療放射治療程序－見徐志勇的PPT放療是系統(tǒng)工程：需要一系列設(shè)備、儀器，需要一套固定工作人員做一名好的放療醫(yī)生需要敬業(yè)精神和合作精神放療是一門科學、也是一門藝術(shù)不同的放療方式根治性治療：是指以根治腫瘤為目的的方案。一般對較早的腫瘤，或者還沒有發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤，一般情況好，無嚴重合并癥，有可能根治的腫瘤。姑息放療：患者已處疾病晚期，一般情況較差或者已經(jīng)有全身或局部轉(zhuǎn)移，對根治的希望不大，只能給予姑息放療，使腫瘤生長暫時受到抑制，或者是減輕癥狀。這時放療實際上是為了減輕癥狀，使患者有較好的生活質(zhì)量，如對骨轉(zhuǎn)移的疼痛予以放療止痛也是屬于姑息性放療，這種情況下，一般達到目的就可以停止放射治療。還有一些病人，原來預(yù)期效果不好，先給予姑息性放射治療，經(jīng)過一段時間的治療后，反應(yīng)較好也可予以足量的根治放療。預(yù)防性放療：這里特別指的是亞臨床灶的預(yù)防照射，如白血病、小細胞肺癌的預(yù)防性放療，鼻咽癌頸淋巴區(qū)的預(yù)防性放療。麥克斯韋電磁理論認為光是一種電磁波，赫茲用實驗證明了光的電磁本性。電磁波是電場與磁場交互作用，而在空中產(chǎn)中產(chǎn)生的行進波動。電磁波可以在真空或在介質(zhì)中傳播。電磁波按波長由大到小的順序排列為：無線電波、紅外線、可見光、紫外線、X射線、γ射線。射線的物理測量X線與物質(zhì)的相互作用

主要：光電效應(yīng)、康普頓效應(yīng)、電子對效應(yīng)X線與人體組織相互作用，在人體內(nèi)X線劑量分布電離輻射的劑量測量

人們關(guān)心腫瘤組織內(nèi)能量吸收的多少，即腫瘤的吸收劑量。腫瘤吸收劑量大小取決于射線的性質(zhì)，用射線的質(zhì)和量來描述——射線的質(zhì)：表示射線穿透物質(zhì)的能力，稱射線的硬度，用能量表示，如MV、MeV；射線的量：表示放射線的強度，吸收劑量單位過去用拉德(rad)，現(xiàn)用戈瑞(Gy)表示，且1Gy＝100rad。(1Gy=100cGy)。物理測量設(shè)備體模材料的要求：對射線的散射和吸收的特性與人體組織的相同。常用的材料水。組織替代材料組成模體，模擬射線與人體組織或器官的相互作用的物理過程模體劑量準確性要求：用來測量時與標準水模體的結(jié)果偏差不能超過1％物理測量測量吸收劑量的常用方法是電離室法，即利用電離室首先測量電離輻射在介質(zhì)中所產(chǎn)生的電離電荷，然后計算得出吸收劑量。測量吸收劑量的其他方法包括量熱法，化學劑量計，熱釋光劑量計，半導體劑量計，膠片劑量計等。射野劑量學相關(guān)名詞放射源一般規(guī)定為放射源前表面的中心，或產(chǎn)生輻射的靶面中心等中心

準直器旋轉(zhuǎn)軸、治療床旋轉(zhuǎn)軸、與機架旋轉(zhuǎn)軸的交點照射野幾何意義：射線束經(jīng)準直器后垂直通過模體的范圍，用模體表面的界面大小表示照射野的面積；劑量學和物理學意義：輻射范圍內(nèi)，相對中心軸劑量50％等劑量線所包含的區(qū)域高能X線表面到最大劑量深度區(qū)域稱為建成區(qū)域，建成區(qū)PDD隨深度增加而增加；最大劑量點深度之后，PDD隨深度增加而緩慢變小。不同能量的X射線的劑量建成情況

a22MVX-Ray b4MVX-Ray c1MVXRay d200kVX-Ray e140kVX-Ray

fCo-60放射線的生物學效應(yīng)

生物的放射效應(yīng)主要表現(xiàn)在體內(nèi)生物大分子如核酸、蛋白質(zhì)的損傷。其中DNA是關(guān)鍵靶點。放射線引起的電離輻射對DNA分子的損傷機制分為直接和間接兩種作用。直接作用是指射線直接損傷DNA分子，引起堿基破壞、單鏈或雙鏈斷裂、分子交聯(lián)等，間接作用指射線首先與細胞內(nèi)的其他原子或分子（主要是水分子），產(chǎn)生自由基，后者再和DNA作用。人體內(nèi)存在DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，可以修復(fù)射線造成的損傷。細胞的放射敏感性在放射生物學上，鑒別存活的標準是：照射后的細胞是否保留無限繁殖能力。凡是失去無限繁殖能力，不能產(chǎn)生子代的細胞稱為非存活細胞，就是所說的細胞死亡；而保留繁殖能力，能無限地產(chǎn)生子代的細胞稱為存活細胞。細胞存活這個定義可反映腫瘤放療后的效果，是鑒定療效的較好的指標。人體組織器官的放射敏感性

人體組織器官對放射線的敏感性，與其組成細胞的繁殖能力成正比，與細胞分化程度成反比，就是說細胞繁殖能力越強的組織器官越敏感，細胞分化程度越低的器官越敏感；在一定劑量下與面積有關(guān)，即身體受照射的面積越大，反應(yīng)越大。按組成細胞的繁殖和分化能力，可以將組織器官劃分為敏感性高、敏感性較高、中度敏感、敏感性較低和敏感性低5類。腫瘤的放射敏感性

在影響腫瘤的放射感性的各種因素中，腫瘤組織的細胞起源和分化是主要因素。起源于放射敏感組織的腫瘤對放射線的敏感性較高，分化程度越差的腫瘤其放射線敏感性也越高。腫瘤細胞群內(nèi)有在增殖周期的細胞（G1-S-G2-M）、靜止細胞（G0）、終末分化細胞、死亡細胞。細胞群按一定的增殖動力學變化，按其生長率可用倍增時間來表示，它既受腫瘤外界環(huán)境影響，也受細胞增殖率（細胞周期時間）和細胞丟失率等內(nèi)在因素的影響。對人體腫瘤的觀察，發(fā)現(xiàn)細胞增殖率和細胞丟失率與放射敏感性之間有明顯的關(guān)系，凡平均生長速度快、細胞更新率高的腫瘤，對放射也較敏感。腫瘤細胞群受打擊后有其本身的，與正常組織不同的反應(yīng)體系，腫瘤細胞群的放射損傷修復(fù)能力較低。所以臨床上可以利用放射線對各種組織器官的正常細胞和腫瘤群的不同影響的損傷，以及它們恢復(fù)能力的差別，使放療在正常組織能夠耐受的條件下最大限度地殺滅腫瘤細胞。分割放療中的生物學因素

自20世紀30年代以來，以臨床實踐經(jīng)驗為基礎(chǔ)建立起來的分割放射治療-每周5次，每次2Gy，被認為是標準的方法。隨著放射生物學研究的進展，目前更為靈活合理。著名放射生物學家Withers指出，臨床放射治療醫(yī)生在設(shè)計分次治療方案時，應(yīng)注意把握兩個要點：生物學的合理性和處方劑量設(shè)定的科學性；必須了解影響分次放射治療的生物學因素?！?Rs”概念是重要環(huán)節(jié)。

4R細胞放射損傷的修復(fù)(Repairofradiationdamage)：周期內(nèi)細胞時相的再分布（Redistributionwithinthecellcycle）氧效應(yīng)及乏氧細胞的再氧合（Theoxygeneffectandreoxygenation

）再群體化(Repopulation)一放射損傷的修復(fù)放射損傷是分割放療中最普遍的生物學現(xiàn)象。亞致死損傷的修復(fù)：指假如將某一即定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細胞增加的現(xiàn)象。細胞能在3小時內(nèi)完成這種修復(fù)，將其稱之為亞致死損傷修復(fù)。潛在致死損傷（PLD）：正常狀態(tài)下應(yīng)當在照射后死亡的細胞，若在照射后置于適當條件下由于損傷的修復(fù)又可存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷使細胞最終喪失分裂能力。PLD的修復(fù)主要發(fā)生在G0期細胞中，表現(xiàn)為低LET射線照射后經(jīng)過一定條件和時間，細胞存活率增高。某些腫瘤在慢增殖過程中G0期細胞含量高，因此，PLD的修復(fù)增強，這可能是分割治療中腫瘤復(fù)發(fā)的來源。高LET射線照射后細胞沒有亞致死損傷的修復(fù)和潛在致死損傷的修復(fù)。

影響潛在致死損傷修復(fù)的因素細胞所處的周期時相，如果照射后6小時或更長時間細胞沒有分裂則會發(fā)生潛在致死損傷的修復(fù)，這表現(xiàn)為細胞存活增高。這種修復(fù)現(xiàn)象在離體實驗可用照射后6小時的平臺期來證實，在體內(nèi)實驗，可用動物腫瘤或正常組織細胞的分析以及移動延緩來證實。潛在致死損傷修復(fù)對臨床放射治療是重要的，研究提示，某些放射耐受的腫瘤可能與它們的潛在致死損傷修復(fù)能力有關(guān)。即放射敏感的腫瘤潛在致死損傷修復(fù)不充分而放射耐受腫瘤具有較為充分的潛在致死損傷修復(fù)機制。放療增敏目前臨床放療常用的稀疏電離射線產(chǎn)生的DSBs較容易被修復(fù)，但如果DNA損傷點在時間和空間上距離很近，就會增加未修復(fù)和錯誤修復(fù)的幾率，提高腫瘤細胞死亡率。順鉑、阿霉素、VP-16和博來霉素等化療藥均能導致DSBs，當與射線共同應(yīng)用時即產(chǎn)生上述效果，表現(xiàn)為阻止分割放療期間亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復(fù)。近期研究顯示，鉑類藥物可干擾切除修復(fù)和非同源末端連接，使可修復(fù)的DSBs轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢尚迯?fù)，從而增敏放療采用高LET射線照射放療耐受腫瘤高LET射線的OER低，沒有或較少有SLD和PLD的修復(fù)。高LET射線是具有Bragg峰型特點的粒子射線，例如快中子、質(zhì)子和重離子等。臨床使用改變粒子入射能量和外加濾過器的方法，可以加寬峰區(qū)范圍，適應(yīng)特定部位腫瘤的治療。用單一射野，就可能獲得理想的劑量分布，簡化了射野的設(shè)計，提高了腫瘤治療劑量的準確性。以上情況，充分說明高LET射線對提高放射療效的優(yōu)越性。二周期內(nèi)細胞時相的再分布離體培養(yǎng)細胞實驗表明，處于不同周期時相的細胞放射敏感性是不同的，總的傾向是

S期的細胞（特別是晚S期）是最耐受的

G2和M期的細胞是最放射敏感的?？赡艿脑蚴?，G2期細胞在分裂前沒有充足的時間修復(fù)放射損傷。用S期特異性藥物處理后細胞周期的再分布

a.照射后即刻存活克隆源細胞的分布

b.殺滅S期細胞的藥物阻斷細胞進入S期、G1期堆積

c.細胞恢復(fù)并移動通過S期處于半同步化d.藥物的第二個劑量效應(yīng)最大

細胞周期再分布的意義一般認為，分次放射治療中存在著處于相對放射抗拒時相的細胞向放射敏感時相移動的再分布現(xiàn)象，這有助于提高放射線對腫瘤細胞的殺傷效果。如果未能進行有效的細胞周期內(nèi)時相的再分布，則也可能成為放射抗拒的機制之一。氟脲密啶（5-Fu）細胞水平上放射增敏的機制之一是可以殺傷對放射線不敏感的S期細胞。氟脲密啶較短半衰期的特點要求持續(xù)靜脈滴注才能保證其增敏作用的發(fā)揮。三.氧效應(yīng)及乏氧細胞的再氧合（Theoxygeneffectandreoxygenation）氧的重要性早期的研究發(fā)現(xiàn)，細胞對電離輻射的效應(yīng)強烈地依賴于氧的存在（Gray1953,WrightandHoward-Flanders1957）。氧效應(yīng)人們把氧在放射線和生物體相互作用中所起的影響，稱為氧效應(yīng)。實驗表明，氧效應(yīng)只發(fā)生在照射期間或照射后數(shù)毫秒內(nèi)。隨著氧水平的增高放射敏感性有一個梯度性增高，最大變化發(fā)生在0-20mmHg氧增強比把在乏氧及空氣情況下達到相等生物效應(yīng)所需的照射劑量之比叫做氧增強比（OxygenEnhancementRatioOER），通常用OER來衡量不同射線氧效應(yīng)的大小。氧效應(yīng)的機制比較公認的理論是“氧固定假說（OxygenFixationHypothesis）即當帶電粒子穿過生物物質(zhì)時產(chǎn)生許多電子對，這些電子對壽命極短，約為10–10秒，當生物物質(zhì)吸收了放射線以后形成自由基。這些自由基是高活度分子，能擊斷化學鍵造成靶分子的損傷（通常是DNA），從而啟動一系列事件并最終以損傷的形式表達出來。在有氧存在的情況下，氧與自由基R作用形成有機過氧基（RO2），它是靶物質(zhì)的不可逆形式，于是損傷被化學固定下來，因此認為氧對照射的損傷起了“固定”作用稱之為“氧固定假說”。腫瘤乏氧和乏氧細胞首先指出實體瘤內(nèi)有乏氧細胞存在是在1955年，由Thomlinson

和Gray根據(jù)他們對人支氣管癌組織切片的觀察提出的。有活力組織的厚度為100-180um，當腫瘤細胞層的厚度超過氧的有效擴散距離時，細胞將不能存活。那些處于即將壞死邊緣部位的細胞但仍有一定活力的細胞稱為乏氧細胞。乏氧細胞的再氧合直徑<1mm的腫瘤是充分氧合的

超過這個大小會出現(xiàn)乏氧。再氧合單次照射腫瘤，其中放射敏感的氧合好的細胞將被殺死，剩下的那些活細胞是乏氧的。然后乏氧細胞逐漸下降并接近初始值，這種現(xiàn)象稱為再氧合。四.再群體化（Repopulation）損傷之后，組織的干細胞在機體調(diào)節(jié)機制的作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程稱做再群體化。這一概念早先用于描述正常組織損傷之后的恢復(fù)過程。再群體化效應(yīng)可以被增殖層次細胞的缺失或非增殖性功能細胞層的缺失所啟動。再群體化的概念也用于腫瘤，但涵義有所不同。照射或使用細胞毒性藥物以后，可啟動腫瘤內(nèi)存活的克隆源細胞，使之比照射或用藥以前分裂得更快，這稱之為加速再群體化（acceleratedrepopulation）。加速再群體化在臨床上，人的腫瘤也存在著相似現(xiàn)象。Withers及其同事總結(jié)了頭頸部腫瘤的文獻，分析了達到50%控制劑量(TCD50)與分次治療總時間的關(guān)系，結(jié)果提示:

人腫瘤干細胞的再群體化在開始治療后的28天左右開始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以補償加速再群體化所損失的效益。受照射組織的再群體化反應(yīng)的啟動時間在不同組織之間有所不同。放射治療期間存活的克隆源性細胞