第二章 轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化課件

第三章外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

吸收（Absorption）

分布（Distribution）

代謝（Metabolism）

排泄（Excretion）

機體對毒物的處置

（disposition）

生物轉(zhuǎn)運消除生物轉(zhuǎn)化

第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化ADME過程第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

外源化學物的吸收、分布和排泄過程是通過由生物膜構(gòu)成的屏障結(jié)構(gòu)的過程生物膜（biomembrane）是細胞膜（cellmembrane，也稱質(zhì)膜）和細胞器膜的總稱第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化生物膜組成糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障脂質(zhì)一、生物膜(biomembrane)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化二、化學物通過生物膜轉(zhuǎn)運的方式生物轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運(specializedtransport)簡單擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)膜動轉(zhuǎn)運(endocytosis)主動轉(zhuǎn)運(activetransport)

胞吞(endocytosis)：吞噬、胞飲；胞吐(exocytosis)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化1.單純擴散（simplediffusion）對象：脂溶性的非極性分子(CO2和O2等)特點：順濃度梯度第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

膜兩側(cè)存在濃度梯度；外源化學物有脂溶性；外源化學物是非解離狀態(tài)。簡單擴散方式的條件

簡單擴散方式不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化大多數(shù)性化學物質(zhì)以簡單擴散的方式進行生物轉(zhuǎn)運。

簡單擴散毒理學意義影響因素濃度梯度；化學物在脂質(zhì)中的溶解度；

脂/水分配系數(shù)化學物的離解度和體液pH值。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化2.易化擴散（facilitateddiffusion）一些親水性的物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、各種無機離子，很難以簡單擴散的方式通過細胞膜，這類物質(zhì)的轉(zhuǎn)運需要在載體的幫助下由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。Na+/K+—ATPase易化擴散的原理與主動轉(zhuǎn)運相同，都需要借助膜上的載體進行膜內(nèi)外的轉(zhuǎn)運，區(qū)別在于易化擴散是順濃度梯度，不需要耗能。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化2.經(jīng)載體易化擴散

概念：在載體蛋白的幫助下，水溶性的小分子物質(zhì)順濃度梯度的擴散對象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化經(jīng)通道(channel)的易化擴散第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化經(jīng)載體易化擴散的溶質(zhì)濃度與溶質(zhì)跨膜擴散速率的關(guān)系曲線

特點：順濃度梯度移動，飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)特異性,競爭性抑制第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

亦稱水溶性擴散，是化學物質(zhì)通過生物膜上親水孔道的過程。3.濾過主要是化學物質(zhì)的分子量大小。一般分子量小于100-200、極性大、不帶電荷的小分子物質(zhì)，如水、乙醇、尿素、氣體分子等，可以通過孔徑為4?的通道；分子量小于白蛋白（＜60000）的物質(zhì)，可通過40?的通道。影響因素第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化濾過毒理學意義水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的小分子物質(zhì)可通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運過程。與簡單擴散一樣，在濾過過程中，生物膜不具有主動性，僅為單純的物理學過程，因此兩者均為被動轉(zhuǎn)運。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化4.主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度（或逆電位）故需消耗能量；需要載體；載體有選擇性；有轉(zhuǎn)運限量；立體構(gòu)型相似物質(zhì)會引起競爭性抑制。特點第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運對于化學物質(zhì)在各器官的不均勻分布，以及毒物從肝腎的排泄有特別重要的意義。影響因素毒理學意義主動轉(zhuǎn)運需要消耗能量，其能量由細胞內(nèi)ATP提供，因此主動轉(zhuǎn)與細胞代謝密切相關(guān)，任何影響代謝的因素，都會影響主動轉(zhuǎn)運過程。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化5.膜動轉(zhuǎn)運是細胞膜通過膜結(jié)構(gòu)和機能的變化來進行轉(zhuǎn)運。即細胞通過內(nèi)吞或外吐的方式與外界環(huán)境進行物質(zhì)交換。（1）入胞作用固體顆?！淌勺饔茫ㄐ纬赏淌审w）液體微滴——胞飲作用（形成吞飲體)

（2）胞吐作用第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化胞吞（endocytosis）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化胞吐第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化大分子物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運示意圖第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

外源化學物本身結(jié)構(gòu)；分子量大??；脂-水分配系數(shù)；帶電性；內(nèi)源性物質(zhì)的相似性影響轉(zhuǎn)運的主要因素第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

當一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值脂-水分配系數(shù)（lipid-waterpartitioncoefficient）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第二節(jié)吸收第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

外源化學物從接觸部位（機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜）轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程吸收（absorption）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化主要途徑：

消化道皮膚呼吸道環(huán)境化學物注射毒理學試驗第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化（first-passeffect）首過效應(yīng)

減少經(jīng)體循環(huán)到達靶器官組織的外源化學物數(shù)量；減輕毒性效應(yīng)；與吸收部位的損傷有關(guān)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

毒物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，主要是在小腸。腸絨毛可增加200-300m2的小腸吸收面積，以簡單擴散為主要吸收方式一、經(jīng)胃腸道吸收

被動擴散；膜孔過濾；載體中介；吞噬或胞飲第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化影響胃腸道吸收因素

胃腸道的酸堿度外源化學的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)胃腸道的蠕動情況胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

有機酸在胃內(nèi)（pH2）主要呈非解離狀態(tài)，脂溶性大，主要在胃和十二指腸內(nèi)吸收，而有機堿在胃內(nèi)呈解離狀態(tài)難以吸收，主要在小腸吸收。分子量較小的水溶性外源化學物可經(jīng)膜孔濾過。通過膜孔的水流可能攜帶小分子外源化學物通過膜。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

某些外源化學物可以通過相同的特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收。氟尿嘧啶通過嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收，鉈、鈷和錳通過鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收，鉛通過鈣轉(zhuǎn)運體吸收。某些二肽和寡肽轉(zhuǎn)運體在含有

-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物的主動吸收中發(fā)揮重要的作用。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

胃腸道至少有一個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可減少外源化學物的吸收，多藥耐受轉(zhuǎn)運體(mdr)定位于腸細胞，當mdr的底物進入腸細胞時，可被排回到腸腔，不易從胃腸道吸收。一些顆粒物質(zhì)和液滴可通過吞噬或胞飲作用進入小腸上皮細胞。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

某些外源化學物受胃腸道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化學物而影響其吸收或改變其毒性。小腸內(nèi)的菌群還能還原芳香硝基成芳香胺第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

胃腸道的內(nèi)容物減少、胃排空時間和腸蠕動減緩均有助于增加外源化學物的吸收第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進入體循環(huán)而分布全身肺是呼吸道中最主要的吸收器官，肺泡對氣態(tài)物質(zhì)的吸收速度僅次于靜脈注射，主要通過簡單擴散的方式二、經(jīng)呼吸道吸收第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位，易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

氣態(tài)物質(zhì)到達肺泡后，主要經(jīng)簡單擴散透過呼吸膜而進入血液，影響吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物質(zhì)的濃度(分壓)差、溶解度、肺通氣量和血流量第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化血／氣分配系數(shù)是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達到飽和時，氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比值。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

血氣分配系數(shù)低的氣態(tài)化學物經(jīng)肺吸收速率主要取決于經(jīng)肺血流量，在血液和氣相之間達到平衡時間約為8-21min

血氣分配系數(shù)高的氣態(tài)化學物經(jīng)肺吸收速率主要取決于呼吸頻率和深度，在血液和氣相之間達到平衡的時間至少為1h第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

影響氣溶膠吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學物質(zhì)的水溶性。氣溶膠的沉積部位主要取決于顆粒物大小≥5

m，沉積在鼻咽部；

1-5

m，主要沉積在肺的氣管支氣管區(qū)域；

1

m及以內(nèi)，可達肺泡第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

顆粒物：上呼吸道炎癥、肺炎、肺肉芽腫、肺癌、肺塵埃沉著病、過敏性肺部疾患；可溶性有毒顆粒物：吸收入血引起中毒；影響因素：生理學的差異、暴露條件第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化化學物經(jīng)皮膚吸收主要通過兩條途徑：一是表皮，二是毛囊、汗腺及皮脂腺。其中主要吸收部位是表皮。表皮吸收的主要方式是簡單擴散。三、經(jīng)皮膚吸收第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化經(jīng)皮膚吸收穿透階段：外源化學物透過皮膚表皮，即角質(zhì)層的過程吸收階段：由角質(zhì)層進入乳突層和真皮，并被吸收入血吸收方式：簡單擴散第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化經(jīng)皮膚吸收的主要影響因素?理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸收進入血液?皮膚血流速度和出汗狀況?皮膚完整性：如皮膚破損，破壞表皮角質(zhì)層屏障作用，外源化學物可以直接進入吸收相?人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚度不同，所以外源化學物的穿透速度有別第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

對毒物的通透性不同，陰囊>腹部>額部>手掌>足底。不同物種動物皮膚通透性不同。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

靜脈注射：外源化學物直接進入血液，分布到全身；腹腔注射：豐富的血流供應(yīng)和相對廣大的表面積，外源化學物的吸收迅速；皮下或肌肉注射：吸收較慢，可直接進入體循環(huán)四、其他途徑吸收第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第三節(jié)分布第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程一、化學物分布的毒理學意義分布（distribution）

器官或組織的血流量和親和力；初始分布階段主要取決于器官或組織的灌注速率；再分布（redistribution）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

某些毒物不易通過細胞膜而使其分布受限，僅存在于血液中；有些毒物可迅速通過細胞膜而分布在全身；有些毒物因為蛋白結(jié)合、主動轉(zhuǎn)運或高度脂溶性而在機體的某些部位蓄積第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

毒物蓄積部位可被認為是貯存庫（storagedepot）。貯存庫中的毒物總是與血漿中的游離型保持動態(tài)平衡。有蓄積性的化學物可有很長的生物半減期二、毒物在組織中的貯存第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化貯存庫（storagedepot）：是指進入血液的化學毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高,如果化學毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。體內(nèi)的主要貯存庫有:(1)血漿蛋白貯存庫

(2)肝、腎貯存庫

(3)脂肪組織貯存庫

(4)骨骼組織貯存庫二、毒物在組織中的貯存第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化化學毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器官中的化學毒物的量成為一種游離型化學毒物的二次來源，具有潛在的危害第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

血漿中各種蛋白均有結(jié)合其他化學物質(zhì)的功能。不同的外源化學物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的量不同，白蛋白的結(jié)合量最高。結(jié)合型外源化學物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長外源化學物的毒作用（一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化（二）肝和腎作為貯存庫肝、腎組織細胞中含有一些特殊蛋白，如肝臟存在配體蛋白類物質(zhì)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、與有機物親和性較高的Y蛋白，還有可與重金屬結(jié)合的金屬硫蛋白等；腎臟中也含有較高濃度的金屬硫蛋白。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

脂溶性有機物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。外源化學物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。對肥胖者的毒性要比消瘦者低。但當脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。（三）脂肪組織作為貯存庫第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化一切脂溶性高的化合物都易于分布到脂肪組織中，這似乎是在中性脂肪中的單純?nèi)芙?。貯存于脂肪組織中的毒物往往不具有生物活性，通常對脂肪本身無影響。很多有機毒物如DDT、666、氯丹、多氯聯(lián)苯、二惡英等以脂肪作為貯存庫。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化（四）骨骼作為貯存庫骨骼是一種代謝活性較低的惰性組織，鉛、鋇、鍶、鐳等金屬，以及四環(huán)素等有機藥物都能貯存在骨組織中，它們的貯存可能是替換了骨質(zhì)中某些正常組分如鈣、氟的位置。一般來說，重金屬在骨骼中不呈現(xiàn)毒性反應(yīng)。由于毒物從骨骼中的釋放很緩慢，所以易引起慢性毒性反應(yīng)。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

屏障是阻止或減少外源化學物由血液進入某種組織器官的一種生理保護機制。主要的屏障有血-腦脊液屏障和胎盤屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。三、特殊的屏障第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化血腦屏障(blood-brainbarrier)血腦屏障(blood-brainbarrier)：是指由毛細血管內(nèi)皮細胞和聚集包圍毛細血管的星形膠質(zhì)細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。血腦屏障的重要性:在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進入，從而維持腦的正常功能。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

血-腦脊液屏障（blood-brainbarrier）并非是對毒物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞結(jié)合緊密，細胞間沒有或僅有很小的孔隙。腦毛細血管內(nèi)皮細胞含有ATP依賴的轉(zhuǎn)運體（多藥耐受蛋白），它能將某些化學物質(zhì)轉(zhuǎn)運回血液；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細血管很大程度上被膠質(zhì)細胞(星狀細胞)包圍。毒物不易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化是指位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)和胚胎之間的幾層細胞結(jié)構(gòu)。至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。如致畸物可經(jīng)過胎盤引起胚胎畸形，有些致癌物也具有經(jīng)胎盤致癌作用。大部分外源化學物透過胎盤的機理是簡單擴散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運而進入胚胎。胎盤屏障(blood-placentalbarrier)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

胎盤的細胞層數(shù)隨動物物種不同和不同妊娠階段而各異。胎盤層數(shù)和其通透性關(guān)系不確定，但目前不認為它是決定化學物質(zhì)分布到胎體的最重要的因素第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

血-眼屏障；血-睪丸屏障（三）其他屏障第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第四節(jié)排泄第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化排泄（excretion）是指外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是機體物質(zhì)代謝全過程的最后一個環(huán)節(jié)。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

腎臟是排泄外來外源化學物最重要的器官，涉及腎小球的被動濾過、腎小管的重吸收和主動分泌。一、經(jīng)腎臟(尿)排泄第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化（一）腎小球濾過

腎小球的毛細管有較大的膜孔(約7-10nm)并有濾過壓，分子量<60000的外源化學物分子幾乎都能通過腎小球濾過而到達腎小管。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化排泄腎小管對水的重吸收是通過膜上親水性的孔道，對葡萄糖、氨基酸、某些陰離子和有機酸的吸收是通過主動轉(zhuǎn)運。隨著原尿中水分的重吸收，尿液中脂溶性物質(zhì)（包括毒物）的濃度逐漸高開血液，根據(jù)簡單擴散的原理，物質(zhì)順濃度梯度由原尿向血液中擴散。尿pH一般低于血漿pH，因此pH分配傾向于增加弱酸的排泄。酸性尿液有利于有機堿的排泄，堿性尿液有利于有機酸的排泄。(二)腎小管重吸收第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

外源化學物也可通過主動分泌進入尿液排泄。腎臟有多種轉(zhuǎn)運體家族(三)腎小管分泌

有機陰離子轉(zhuǎn)運體家族；有機陽離子轉(zhuǎn)運體家族第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化經(jīng)腎小管隨尿液排出體外的物質(zhì)中，大部分來自腎小球濾液，還有一部分物質(zhì)，是腎小管上皮細胞通過分泌的形式排入尿液的。腎小管的這種分泌作用是一種主動轉(zhuǎn)運，它有有利于毒物的排出。腎小管上皮細胞上有兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一種為轉(zhuǎn)運有機陰離子系統(tǒng)，另一種為轉(zhuǎn)運有機陽離子系統(tǒng)。它們可以逆濃度梯度把某些毒物從血液主動分泌到腎小管，促進其排出。排泄(三)腎小管分泌第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

經(jīng)糞便排泄的途徑二、糞便排泄1．與未吸收的食物混合外源化學物未吸收的部分與未消化吸收的食物混合，隨糞便排泄2．膽汁排泄血循環(huán)中外源化學物進入胃腸道的最主要的機制第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

隨糞便排出；腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）：由于腸液或細菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán)，使其從腸道排泄的速度顯著減慢，生物半減期延長，毒作用持續(xù)時間延長由膽汁進入腸道后的結(jié)局第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化3．腸內(nèi)排泄于生物轉(zhuǎn)化速度低和(或)腎或膽汁清除少的化合物的主要排泄途徑。4．腸壁和菌群外源化學物口服后未吸收部分及膽汁或腸壁中的部分被腸道微生物攝取并代謝。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

在體溫下主要以氣相存在的物質(zhì)主要通過肺排出。揮發(fā)性液體與其氣相在肺泡處于動態(tài)平衡，也可通過肺排泄

三、經(jīng)肺(呼吸)和其他排泄途徑第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

經(jīng)乳汁排出；經(jīng)汗腺排泄；經(jīng)毛發(fā)排泄其他排泄途徑第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化外源化學物[接觸]皮膚肺消化道排泄物肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]

外源化學物在體內(nèi)的動態(tài)過程第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化

（Bio-transformationoftoxicant）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化(biotransformation):

又稱代謝轉(zhuǎn)化(metablism)，是指外源化學物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程?；瘜W毒物代謝過程主要在肝臟進行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等稱為肝外代謝過程。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細胞：轉(zhuǎn)化能力器官細胞強肝臟肺臟實質(zhì)細胞（肝細胞）Clara細胞、Ⅱ型上皮細胞中等腎臟小腸皮膚近曲小管細胞粘膜內(nèi)層細胞上皮細胞弱睪丸輸精管和支持細胞第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果代謝解毒（metabolicdetoxication)：外源化學物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性降低，易于排出體外的過程；代謝活化（metabolicactivation)：外源化學物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程；代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)果具有代謝解毒和代謝活化的正（有利）負（有害）兩面性，掌握其正負兩重性，特別是負面作用對了解中毒機制是十分重要。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩種類型第一階段：亦稱Ⅰ相反應(yīng)，包括氧化、還原和水解等反應(yīng)；

Ⅰ相反應(yīng)涉及暴露或引入一個功能基團。第二階段：亦稱Ⅱ相反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)；大多數(shù)Ⅱ相反應(yīng)可導致外源化學物的水溶性顯著增加，且加速排泄。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

外源化學物排出體外第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化Ⅰ相各類反應(yīng)及相應(yīng)酶的亞細胞分布：反應(yīng)胞液線粒體微粒體溶酶體其他氧化醇脫氫酶、醛脫氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶、雙胺氧化酶醛脫氫酶、單胺氧化酶前列腺素H合成酶、黃素單加氧酶、細胞色素P-450／／還原偶氮和硝基還原、羰基還原、二硫還原、硫氧化物還原、醌還原／偶氮和硝基還原、羰基還原、醌還原、還原性脫鹵／腸道菌群：偶氮和硝基還原血：羰基還原水解酯酶、酰胺酶、環(huán)氧水化酶／酯酶、酰胺酶、環(huán)氧水化酶酯酶、酰胺酶、肽酶血：酯酶、酰胺酶、肽酶第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化Ⅰ相反應(yīng)（phaseIbiotransformation）（一）氧化作用?微粒體混合功能氧化酶?非微粒體混合功能氧化酶?前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系(micrososmalmixedfunctionoxidasesystem,MFOS)，又稱微粒體單加氧酶系或細胞色素P-450酶系。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）ROH（氧化產(chǎn)物）混合功能氧化酶系定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化（二）還原反應(yīng)還原反應(yīng)含鹵素基團還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團還原反應(yīng)含硫基團還原反應(yīng)無機化合物還原第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化（三）水解作用

水解反應(yīng)是在水解酶的催化下，化學物與水發(fā)生化學反應(yīng)而引起化學物分解的反應(yīng)。水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化Ⅱ相反應(yīng)（phaseIIbiotransformation）結(jié)合反應(yīng)(conjugation):是進入機體的外源性化學物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化學物或基團發(fā)生的生物結(jié)合反應(yīng)。特別是外源性有機化合物及其含有羥基、氨基、羧基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生，在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量。第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化結(jié)合反應(yīng)的后果:?使外源化學物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性?使其極性增強，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過程第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

根據(jù)與外源化學物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型：結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

是Ⅱ相反應(yīng)中最普遍進行的一種，由UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyltransferase，UDPGT）催化，對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用(一)葡糖醛酸結(jié)合（glucuronidation）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸結(jié)合供體：尿苷二磷酸-α-葡萄糖醛酸(UDPGA)；

受體：外來化合物及代謝產(chǎn)物的羥基、氨基、羧基、巰基；酶：尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT);產(chǎn)物：β-葡萄糖醛酸苷。

第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

硫酸結(jié)合反應(yīng)的供體是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)，在磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfo-transferase)作用下，生成硫酸酯：(二)硫酸結(jié)合ROH+PAPSROSO3H+PAP（sulfateconjugation）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化供體：3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸；受體：羥基、氨基等；酶：硫轉(zhuǎn)移酶；產(chǎn)物：硫酸酯。

硫酸結(jié)合第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化（三）乙酰化作用

酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。

肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙?；饔檬沁@些毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。（acetylation）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化供體：乙酰輔酶A；受體：帶氨基的化合物；酶：N-乙酰轉(zhuǎn)移酶；產(chǎn)物：芳香酰胺、酰肼類。乙?；饔?acetylation)第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

由S-腺嘌呤蛋氨酸(SAM)供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為N-，O-，S-甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒（四）甲基化作用（methylation）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化供體：甲基（S-腺苷蛋氨酸）；受體：酚、胺類；酶：甲基轉(zhuǎn)移酶；產(chǎn)物：含甲基衍生物。甲基化（methylation）第二章轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase，GST)催化還原性G