免疫治療筆記

免疫治療筆記：（根據(jù)咚咚榴蓮醫(yī)生音頻整理）一、PD1如何輸注？1、輸注前不能使用地塞米松等激素類藥物，無須進行任何預處理，也不需要同時輸注任何保肝保胃類藥物。2、要在兩個小時內(nèi)把全部藥物輸注完畢；配100毫升鹽水，最多配200到250毫升，最好30分鐘輸完，最長40、50分鐘。3、如果確有輸液反應，可以在第二次輸注前半小時口服撲爾敏等抗組胺藥物，但不要在第一次輸注前就做預處理。二、副作用處理：（一）副作用的一般治療原則1、免疫相關(guān)不良反應事件，與化療、靶向藥的副作用機理不同，所以治療手段也不同，要注意區(qū)分。2、免疫相關(guān)不良反應事件的發(fā)生是由于免疫作用被加強所致，處理的方法就是暫時性的免疫抑制劑，包括類固醇激素（潑尼松龍、甲基潑尼松龍）、英夫利昔單抗（副作用可控、效果較好）、嗎替麥考酚酯，上述藥物可以處理絕大部分的毒副反應。3、處理的一般原則：（1）一級不良反應：只要求被嚴密觀察和監(jiān)測即可，并不要求用藥物去治療或者是停藥，患者可以用藥。（2）二級不良反應：首先應停用PD1藥物，直到不良反應降低到一級或消失，再恢復使用。下一周期的PD1藥物因二級不良反應推遲使用一兩周甚至一個月，不會影響總體生存期。不能怕腫瘤增長而堅持用，必須把不良反應控制后再用藥。如果停藥一周后，不良反應能自行減輕是最好的，如果停藥一周后沒有減輕，這時考慮給予皮質(zhì)類固醇治療，如口服潑尼松龍0.5毫克每千克每天或其他類似治療。如果口服不行，我們再考慮靜脈給藥。（3）三、四級不良反應：即我們所說的嚴重的不良反應甚至是危及生命的不良反應，免疫檢查點抑制劑藥物是應該永久停用的。因為人的反應太大，免疫機能激活的效能太強了，人能救回已屬萬幸，如果再用，尤其是四級不良反應，那有可能后果非常嚴重。關(guān)于治療，也是首先要停藥，然后給予高劑量的皮質(zhì)類固醇激素，一般要給予1—2毫克每千克每天的潑尼松龍，而且是直接靜脈給藥，就不要再口服了。當不良反應降低到一級以下的時候，激素要逐漸減量，先從靜脈給藥換成口服，然后再從口服慢慢的減量，直到規(guī)定的時間內(nèi)激素全部減完為止。這里面有一個討論，就是對于三級不良反應，我們也是見過對于一些療效比較好的患者，他發(fā)生了三級不良反應，同時對激素類藥物又特別敏感，一用的話不良反應就消失了，又非常好了，在這個時候我們依然要終身停藥嗎？或許不應該。這個是有分歧的。這個需要患者與你的醫(yī)生綜合各種情況去分析和決定。我們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，患者會在幾天之內(nèi)對皮質(zhì)類固醇藥物起反應，如果癥狀沒有明顯改善，尤其是在靜脈給藥三天后仍然沒有明顯的臨床改善，我們的臨床經(jīng)驗是要換藥，要給予英夫利昔單抗5毫克每千克，而不是人為地延長靜脈給予皮質(zhì)類固醇的時間或再次加大濃度，這些方法都是不可取的。一般我都給患者說，二至七天，一般二天就應該見效了，如果二天沒有見效，稍微等等，七天如果還未見效，就應該把英夫利昔單抗用上，不要再延長潑尼松龍的用藥時間，比如再延長七天用十四天，那它也不會見效的，而且如果這樣長時間使用免疫抑制劑，很容易使患者引發(fā)病毒感染、真菌感染，得不償失的。因為說明患者身體對潑尼松龍沒有太大反應。一般患者在使用英夫利昔單抗后可以解決絕大部分的問題，但仍然有一些患者的免疫反應特別的強，如果在用了一次英夫利昔單抗以后還沒有明顯的改善的話，在兩周以后再給一次英夫利昔單抗還是5毫克每千克，這個時候基本上絕大部分患者的不良反應都可以處理掉了。這里有一個患者都存在的很大的疑問，就是不是說使用激素會抵消PD1類藥物的效果嗎？這個確實是。但這個使用的時間是有不同的，什么時間用激素對PD1類藥物有不良的效果?是激素預處理，就是在還沒有免疫藥物之前就在大量使用激素。比如患者有放射性的肺炎，必須用這個大劑量的激素來治療，或治療腦轉(zhuǎn)移的嚴重水腫，這類患者確實比之前沒有做過激素治療的患者總生存期和無疾病進展生存期都是大幅縮短的。但是，我們的研究發(fā)現(xiàn)，使用激素去治療他們的免疫相關(guān)不良反應的患者，跟那些沒有使用激素的患者，他們的總生存期和總生存率都是沒有明顯差異的。所以，當你用了PD1以后，如果出現(xiàn)了不良反應，用激素是不會對PD1藥物的療效有太多的抵銷作用的。至于為什么我們也是未知，這只是我們通過臨床試驗的分析得來的數(shù)據(jù)結(jié)果。還有，有些患者就是因為怕用了PD1藥物后引發(fā)這些潛在的不良反應，而在用藥之前先用一點激素來預防一下，這個做法是錯誤的，我們也做過這個臨床試驗，做預防和不做預防的發(fā)生不良反應的機率沒有區(qū)別，該發(fā)生的還會發(fā)生，所以不要激素預處理，正規(guī)用藥就可以。（二）系統(tǒng)性副作用治療方法1、發(fā)燒：這個是發(fā)生比較多的一個系統(tǒng)性反應，但一般都是一種低熱的狀態(tài)，一般37.5至38.5之間的發(fā)熱。這個發(fā)熱沒有等級之分，物理降溫，用溫水擦試身體，多喝水。如果降不下來或有增高，超過38.5以上可以吃布洛芬，一般吃一粒即可，200毫克或300毫克的都可以，如果不管用，可以再吃一粒。有的患者是在用藥后幾個小時后發(fā)燒，也有的患者是在三到五天內(nèi)反復發(fā)燒，這個都不要害怕的，它是一個比較常見的副作用，也很好處理，就是吃布洛芬就可以。2、乏力：這個也是比較常見的副作用之一。PD1類藥物發(fā)生乏力的頻率在16%—24%，一般較輕，類似病毒性感冒的癥狀?？沙浞中菹?，但飲食不能耽誤，到點喊起來吃飯、喝水，想睡就睡，幾天后可好轉(zhuǎn)。但要排除甲狀腺功能異常的情況，還有就是垂體或其他內(nèi)分泌功能存在問題的情況，所以用藥之前要查這些功能是否正常，保留基線數(shù)據(jù)。3、輸液反應：嚴重反應極為罕見，不到2%，不要因怕輸液反應而延長輸注時間。有25%的患者會有輕度反應，有一點出疹子或針眼有些疼，如有這些情況，可在第二次用藥前半小時使用抗組胺藥，注意是抗過敏藥，而不是激素，比如撲爾敏、西替利嗪。但并不建議在用藥前都吃這個藥，是沒有必要的，這些藥也是有其本身的副作用，也不要用藥前用地塞米松什么的。只有B藥是例外的。（三）皮膚粘膜毒性診斷和治療1、皮膚粘膜毒性發(fā)生率30%—40%，脫發(fā)發(fā)生率1%—2%。發(fā)生于治療開始后的3到6周。大多是軀體和四肢的網(wǎng)狀的紅斑，或者斑丘疹、紅斑疹，白癜風也有發(fā)生。2、口腔粘膜炎、干口癥發(fā)生率6.5%。首先鑒別是免疫引起，還是口腔念球菌等真菌感染引起的，尤其是之前服用激素的或身體有其他問題的?？谇荒钋蚓日婢腥具M行抗真菌治療。免疫引起的口腔問題，用皮質(zhì)類固醇溶液漱口或用利多卡因漱口（音譯），每天含漱多次，非常有效。3、皮膚問題：一級皮疹：皮疹有或無癥狀，面積小于體表面積10%。避免皮膚刺激，用無酒精無香料的保濕霜涂抹皮膚保濕，防止皮膚干裂；防曬，出門涂防曬霜，也要是無酒精無香料的。皮疹局部可以涂抹清化可迪松軟膏等皮質(zhì)類固醇軟膏，不同的百分含量，從小劑量用起，如果伴有騷癢可以涂抹抗阻胺藥物的軟膏或口服抗組胺藥物如撲爾敏、西替利嗪等。發(fā)生一級皮疹不需停PD1藥物。二級皮疹：皮疹占體表面積的10%-30%。同樣要避免皮膚刺激，用無酒精無香料的保濕霜涂抹皮膚保濕，防止皮膚干裂；防曬，出門涂防曬霜，也要是無酒精無香料的。皮疹局部同樣是涂抹清化可迪松軟膏等皮質(zhì)類固醇軟膏，少次涂抹不管用的話可以加次加量涂抹，比如一天涂4次效果不太好的話可以加成8次，或者用低濃度的軟膏用了一天效果不太明顯，就可以換成更高濃度的軟膏；同樣，如果局部有騷癢可以涂抹或口服抗組胺藥物。發(fā)生二級皮疹也是可以正常周期使用PD1藥物的，不需停藥。三級皮疹：皮疹占體表面積的30%或占10%-30%并伴有癥狀。當出現(xiàn)三級皮疹時就要暫停免疫治療了。同樣要避免皮膚刺激，避免陽光照射，用無酒精無香料的護膚品。皮疹局部同樣是涂抹清化可迪松軟膏等皮質(zhì)類固醇軟膏，可以加次加量涂抹，可以提高藥物濃度；同樣，如果局部有騷癢可以涂抹或口服抗組胺藥物。在此基礎上，如果皮疹癥狀是輕度到中度的時候，除了局部涂抹清化可迪松軟膏外，還要口服潑尼松龍0.5—1毫克每千克，每天一次，連續(xù)三天。用這樣一種內(nèi)服加外用的方式來控制三級皮疹。連續(xù)口服三天后，要在一到兩周之內(nèi)逐漸將口服的潑尼松龍減量直到減完。如果癥狀是嚴重的話，就要使用靜脈注射潑尼松龍或甲基潑尼松龍，注射的量也是0.5—1毫克每千克，如果起效的話，比如使用兩三天后起效了，就把靜脈給藥改成口服，然后再口服減量，在兩到四周內(nèi)全部減完。當皮疹降為一級或輕微二級的時候，再考慮恢復PD1藥物的治療。四級皮疹：脫皮大于30%的體表面積并且伴有紅斑、皮下出血、表皮層的脫離，是非常嚴重和可怕的副作用。靜脈注射潑尼松龍或甲基潑尼松龍，注射的量要在1—2毫克每千克，這時不要再口服了，必須直接靜脈給藥，而且要立刻去找皮膚科醫(yī)生會診。因為這種脫皮是會有生命危險的。如果發(fā)生了四級皮疹的話，就不可以再使用免疫治療了，應該終身停藥。因為這種程度的副作用是有致死危險的，而且一旦再伴有感染的話，那就更嚴重了。以上各級皮疹的診斷，你都要首先排除是不是因為病毒感染引起的皮疹、是不是細菌感染引起的皮疹、是不是除PD1藥物以外你口服的其他藥物引起的皮疹，因為治療的方式是不同的，病毒感染用抗病毒藥物，細菌感染用抗生素，如果是其他藥物引起的藥疹則可停用該藥物，只有免疫藥物引起的皮疹是要用激素治療的。我們推薦二級以上皮疹都應該去皮膚科去做皮膚活檢來明確診斷，然后才好對癥治療。有報道說，使用免疫治療以后有出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥，這是一個極為罕見的病，是免疫反應引起的。如果一旦發(fā)生了，一定要住院治療，這個是不能在家里處理的，因為它非常嚴重。靜脈注射類固醇激素，皮膚科做評估，監(jiān)測生命體征，調(diào)整體液和電解質(zhì)的失衡。另外，如果出現(xiàn)任何激素軟膏不能消退的或者出現(xiàn)水泡跡象的皮疹，也應該馬上去找皮膚科醫(yī)生，去做會診和皮膚活檢，因為這樣的情況可能就是比較嚴重的皮疹了，你就不要再執(zhí)著的說繼續(xù)涂軟膏再試一試，從而使病情加重。因為如果它有效的話，你一涂它就會有效，如果沒效的話就會是別的原因或是更嚴重的情況，只涂軟膏是搞不定的。腹瀉和免疫性腸炎診斷分級和治療1、腹瀉是免疫治療的常見副作用，仔細注意與胃腸道相關(guān)的早期癥狀的診斷和治療，可以明顯降低更嚴重的毒副作用發(fā)生的風險。2、腹瀉和結(jié)腸炎最常見于治療以后的六周的時間，要比皮膚毒性發(fā)生的晚一些。但發(fā)生的時間每個人不一樣，有的人早一些，有的人晚一些，甚至是兩年的治療完成后也有人發(fā)生。3、腹瀉只是大便次數(shù)的增多，但結(jié)腸炎會有腹痛的癥狀，可能也伴有腹瀉。如果只是單純的大便次數(shù)增多、水樣便，那可能就是腹瀉。如果有腹痛的話，就有可能是結(jié)腸炎。如果是結(jié)腸炎的話，我們需要拍片或結(jié)腸鏡檢查來看腸道炎癥的表現(xiàn)來進行診斷。這里我要強調(diào)的是，我們長期的經(jīng)驗總結(jié)是免疫結(jié)腸炎一般都發(fā)生在結(jié)腸或乙狀結(jié)腸的部位，而沒有再往上走，所以我們推薦在做結(jié)腸鏡檢時就只做個乙狀結(jié)腸鏡就可能足夠發(fā)現(xiàn)情況，不需要做那種纖維結(jié)腸鏡也就是全結(jié)腸的鏡檢，因為那種鏡檢比較難受，有的還需要做麻醉、做無痛，而乙狀結(jié)腸鏡相對更容易一些，進鏡的距離并不很長，比較簡單和快速，耐受也相對容易一些，不需麻醉，沒有疼痛，也不需要做那么多清腸的工作。4、發(fā)生率：在使用伊匹單抗治療惡黑的患者里面，有30%的患者發(fā)生了任何一級的腹瀉，但三到四級不到10%，并且似乎與用藥劑量有一定關(guān)系。另外，有5%的患者有較為嚴重的結(jié)腸炎，有結(jié)腸粘膜的水腫；在使用PD1藥物的患者中，約有1%—2%的發(fā)生了三到四級的結(jié)腸炎。5、治療：（1）首先應該維持口服補液，防止身體脫水。如果癥狀持續(xù)超過三天或三天后加重，同時排除了感染的原因，就需要及時評估來使用口服或靜脈注射的皮質(zhì)類固醇激素來治療。（2）一級腹瀉：腹瀉次數(shù)小于四次每天?；颊哒w感覺沒有太多異常或不舒服，只是大便的次數(shù)多了一些而已。我們說的四次每天就跟患者的基準水平來說，如果某個患者正常的平時也是每天四次，那就不能說是腹瀉。我們說的是每天一次的，用藥后增加到四次，這肯定就是腹瀉了。這個要靈活思考。對于一級腹瀉，我們用美國飲食協(xié)會結(jié)腸炎飲食來給患者做飲食調(diào)節(jié)，然后同時加上抗腸道運動藥物，比如易蒙?；蛘呤堑胤抑Z脂阿托品片劑，這些可以有助于腹瀉癥狀的緩解。另外一種藥物叫做布地奈德，它可以有助于治療早期輕度非感染性的腹瀉，尤其是在癥狀持續(xù)存在但通過飲食調(diào)節(jié)或抗腸道運動藥物治療兩到三天后癥狀不會升級的情況下，布地奈德是有很好的幫助的。飲食方面：喝的問題：要改成喝透明的液體，比如水、蘋果汁或清湯，不要喝牛奶制品，因為牛奶制品中的乳糖可能是導致有些人腹瀉的原因，尤其是以前就乳糖不耐受的。喝水的總量要8到12杯每天，因為腹瀉會丟失液體。吃的問題：要吃低纖維性食物。香蕉、米飯、蘋果醬或者土司、面包片等，因為纖維素刺激腸道蠕動。每餐要吃的量少，每天五到六餐，不要吃太多。不要吃刺激胃腸道的食物，比如辛辣的食物、酒精、高脂飲食、咖啡、橙汁、李子汁等等。另外要補充益生菌，這個是挺重要的。一級腹瀉是不需要停用免疫藥物的。二級腹瀉：腹瀉次數(shù)在每天四到六次或者有腹痛、便中帶血、惡心等癥狀的。這個時候依然嘗試用一級腹瀉的方法，從飲食調(diào)節(jié)和抗腸道運動藥物開始。但是如果經(jīng)過上述調(diào)節(jié)和治療，癥狀持續(xù)超過十四天，或者二級癥狀持續(xù)超過三天，或者在治療的時候排便的次數(shù)和癥狀都有所加重，這個時候就要開始使用口服的非腸溶制劑的潑尼松龍0.5—1毫克每千克?；蛘呋颊哂斜阒袔а那闆r下，口服布地奈德9毫克每天，有比較好的治療作用。在這個時候是不需要等待腸鏡檢查確診就要開始治療的，因為腹瀉一旦拉起來的話，身體里大量的液體和電解質(zhì)丟失，人的功能很快就會紊亂掉。如果要是有效的話，潑尼松龍就要在兩到四周內(nèi)減完，如果在口服激素或大劑量布地奈德之后72小時還沒有緩解，或者患者有嘔吐的情況，吃進去的藥物沒有很好吸收的話，就要轉(zhuǎn)成靜脈注射潑尼松龍或甲基潑尼松龍，劑量是1—2毫克每千克。這里面還是有兩種情況，如果有效了，潑尼松龍需要在四到八周減完，如前所述，所從靜脈注射轉(zhuǎn)成口服，然后再口服減量在四到八周減完為止。如果使用了1—2毫克每千克的潑尼松龍后72小時仍然沒有明顯的治療效果或癥狀繼續(xù)加重的話，這個時候就不要再繼續(xù)嘗試潑尼松龍了，不要延長時間也不要提高劑量，而是使用英夫利昔單抗5毫克每千克，靜脈注射治療。這個很關(guān)鍵，而且在絕大部分的患者中一次英夫利昔單抗的使用就可以解決問題，只有非常少數(shù)的人它的緩解效果不明顯的話，我們考慮在兩周以后再次重復使用一次英夫利昔單抗5毫克每千克這樣的治療，這樣就應該能夠解決問題了。但有些特別條件是不能使用英夫利昔單抗的，就是在使用此藥物之前應確認有無腸穿孔，有沒有菌血癥，有沒有結(jié)核、肝炎和三到四級的心衰，有這些情況的都不能使用英夫利昔單抗。三到四級腹瀉：腹瀉的次數(shù)每天大于七次或者危及生命的腹瀉。這種情況需要住院治療，而且患者首先應被隔離，排除感染后再解除隔離，因為是感染性的腹瀉它是會有疫情傳播的風險的。這種情況應該直接靜脈給予1—2毫克每千克的潑尼松龍或甲基潑尼松龍治療，然后立刻約乙狀結(jié)腸鏡檢查明確診斷。如果在72小時后沒有改善或變得更糟了，就開始使用英夫利昔單抗5毫克每千克。一般情況，使用一次英夫利昔單抗就可以解決大部分患者的癥狀，但如果少數(shù)患者無改善，則在兩周后再使用一次，前提是患者沒有禁忌使用的情況。如前所述，使用伊匹單抗確實引發(fā)三四級腹瀉的情況更多一些，如出現(xiàn)這種情況，免疫藥物要終身停用。但所幸的是，我們在臨床中發(fā)現(xiàn)，在停用了伊匹改用O藥繼續(xù)治療后，先前發(fā)生腹瀉的患者并不會再次發(fā)生腹瀉，具體原因我們也不知道，但這是對這類患者開的一扇門。我們不建議在使用免疫藥物前為了防止腹瀉的發(fā)生而提前使用激素類藥物進行預防，因為我們做過二期雙盲安慰劑的對照實驗，這種做法是沒有預防效果的。免疫性肝炎的診斷分級和治療策略在接受免疫治療的患者中我們可以觀察到谷炳轉(zhuǎn)氨酶ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST等肝臟指標的升高，大多數(shù)情況它是一種無癥狀的實驗室異常，但是偶爾患者發(fā)生相關(guān)的發(fā)燒的情況，很少見到因免疫治療而引起的總膽紅素升高。通常如果總膽紅素升高，是與長期的ALT和AST升高有關(guān)的。在發(fā)生肝臟相關(guān)毒性的患者里，最常見的出現(xiàn)時間是治療開始后的8到12周，當然也有更早和更晚的時間，所以每次治療開始前要檢查肝功能。在使用伊匹單抗的患者中，該副作用的發(fā)生率一般不超過10%，并且與用藥劑量有關(guān)，雙免疫治療更容易引起肝毒性。在使用PD1藥物的患者中，該副作用的發(fā)生率低于5%，三四級副作用是極為罕見的，更常見于與其他藥物聯(lián)用的時候。肝功能檢查異常的患者一般不太會出現(xiàn)影像學的異常，但我們可以通過CT觀察到輕度的肝腫大或門靜脈附近的水腫或門靜脈淋巴結(jié)的腫大，這些可能提示著免疫相關(guān)肝損傷的發(fā)生。另外做肝穿刺也可以發(fā)現(xiàn)一些免疫細胞浸潤的情況。在每次免疫用藥前要查肝功能，當發(fā)現(xiàn)ALT和AST有升高的時候，首先要排除是病毒或藥物引起的肝炎，之后我們才去想是否是免疫性肝炎。分級標準和治療方式：（1）一級免疫性肝炎：轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限至高于正常上限的2.5倍之間。在一周內(nèi)建議患者再次復查肝功能，如果轉(zhuǎn)氨酶仍然高于正常上限至2.5倍之間，我們就認為這是一級肝損傷了。對于一級肝損傷，我們只需要做觀察，而不需要做處理。免疫藥物可以繼續(xù)使用，無需停藥。（2）二級免疫性肝炎：轉(zhuǎn)氨酶升高于2.5倍上限至5倍上限之間或者總膽紅素在1.5倍上限至3倍上限之間的。二級免疫性肝損傷，首先要暫停使用免疫性藥物，然后每隔三天復查一次肝功能，而且還要復查血常規(guī)，注意血常規(guī)中一個叫做INR的值，即國際標準化比值。同時還要排查患者是否還在服用其他可能導致肝損傷的藥物，比如降血脂藥物、抗生素、酒精，同時還要排查病毒性肝炎和自身免疫性肝病的可能性。同時還要進行影像學檢查，排除是否是因為發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移而導致肝功能異?；蛘甙l(fā)生了肝臟血管的栓塞。如果三天以后復查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)上升，那么就要口服潑尼松龍，劑量是1毫克每千克。（3）三級免疫性肝炎：轉(zhuǎn)氨酶高于5倍至20倍上限之間或者是總膽紅素大于3倍上限以上。這個時候肯定要停止免疫治療。如果這個時候轉(zhuǎn)氨酶小于400且膽紅素正常，INR和白蛋白也是正常的，可以口服潑尼松龍1毫克每千克。但是如果轉(zhuǎn)氨酶大于400，并且膽紅素或者INR或者白蛋白都有異常，就要靜脈注射甲基潑尼松龍2毫克每千克，要每天檢測肝功能和INR，并且做肝臟超聲檢查，隨時監(jiān)測肝臟的變化。因為肝臟是個太重要的器官，它的損傷是致命的，必須非常認真嚴格地對待。（4）四級免疫性肝炎：轉(zhuǎn)氨酶大于20倍的正常上限。這時要選擇靜脈注射甲基潑尼松龍2毫克每千克，并且永久停止免疫治療。我們剛才說的三級肝損傷，如果你治療以后肝臟恢復過來了，降到一級以下了，那么可以跟主治醫(yī)生商量考慮是否需要重新用回免疫治療。但是如果發(fā)生了四級肝損傷，要永久停用免疫治療。需要每天監(jiān)測肝功能和INR，每天做肝臟超聲檢查，必要的時候要做肝活檢。5、關(guān)于激素減量的方法：對于二級肝損傷通過治療后變成一級，變成一級以后三到四周減完口服的潑尼松龍。如果情況變壞的話，可以再次加量沖擊治療。對于三四級肝損傷通過治療變成二級的，變成二級以后把靜脈給藥變成口服，然后在四到六周減量減完。6、如果激素治療沒有療效，并且情況還在變壞，常規(guī)的辦法就是口服改靜脈；如果已經(jīng)是靜脈注射的，則在使用甲基潑尼松龍的基礎上，聯(lián)用嗎替麥考酚酯500到1000毫克，每天兩次，每隔12個小時給一次。如果還不管用，就要再加上他克莫司這一個免疫抑制劑，也就是三個抑制劑一起去抑制。因為嚴重的肝損傷是很兇險的，如果搶救不及時或不到位后果是很嚴重的。另外，也有報道過就是用抗胸腺細胞球蛋白成功治療過重度免疫性肝炎的案例。這里還要強調(diào)一點，就是英夫利昔單抗是不適合用于免疫肝損傷的治療的！因為此藥本身就具有肝臟毒性。免疫性肺炎的診斷和治療策略免疫性肺炎是一種罕見的但是嚴重到可以致命的并發(fā)癥。我們通過匯總曾經(jīng)單藥PD1或者O+Y治療的患者（病種是惡黑和非小）的臨床表現(xiàn)，總結(jié)了如下四個特征：（1）免疫性肺炎的發(fā)生率只有5%。具體數(shù)字是915例患者，只有43例患者是出現(xiàn)了肺炎的并發(fā)癥，發(fā)病率并不是很高，遠遠小于化療產(chǎn)生的骨髓抑制發(fā)生率。但是為什么國內(nèi)的患者感覺免疫性肺炎特別恐怖，好象經(jīng)常發(fā)生。我不知道國內(nèi)今后是不是會有一些相關(guān)的總結(jié)，我不知道跟人種有沒有關(guān)系，還是因為國內(nèi)的患者肺部的情況比較復雜，可能跟抗生素一直亂用的情況有關(guān)，所以似乎是國內(nèi)的患者非常擔心、非常害怕免疫性肺炎的發(fā)生，覺得好象特別容易發(fā)生。但根據(jù)我們的統(tǒng)計，其實就是5%的總發(fā)病率，而且如果是單藥使用PD1藥物的患者，肺炎的發(fā)生率只有3%；在O+Y治療中會高一些，有10%。惡黑和非小的免疫性肺炎發(fā)生率沒有差別，并沒有因為肺癌就比較容易發(fā)生免疫性肺炎。對于其他病種我們沒有納入到總結(jié)里面來，但我們覺得可能不管什么樣的癌種的發(fā)生率就都是一個這樣大概的狀況。（2）免疫性肺炎發(fā)生的治療持續(xù)時間是可變的。中位時間是開始免疫治療后的2.8個月左右，但從9天到19個月都有可能。雙免疫治療的發(fā)生時間是要早于單藥治療的，雙免疫的中位發(fā)生時間是2.7個月，單藥PD1的中位發(fā)生時間是4.6個月。最常見的癥狀是呼吸困難，占53%。第二常見癥狀是咳嗽，占35%。如果之前沒有這兩個癥狀而突然出現(xiàn)，或者之前有咳嗽但忽然加重，就是引起足夠的警惕。另外有三分之一的患者是沒有癥狀的，我們只是在復查時在影像學上發(fā)現(xiàn)有一些肺炎的改變。致死性肺炎的發(fā)生率是0.2%，直到目前我們還缺乏PD1和PDL1抗體的對比，雖然在有些患者的交流過程中覺得可能性PDL1抗體那個T藥它的副作用小一些，這個也確實是臨床試驗中總結(jié)出來的，T藥的不良反應率是15%左右，它確實相比于K藥和O藥20%到40%的不良反應經(jīng)生率要低一些。但是，專門就免疫性肺炎這個副作用拿出來我們看PD1和PDL1哪個發(fā)生免疫性肺炎更顯著呢？這個我們還不清楚，目前沒做過對比。免疫性肺炎的第三個特征是沒有特征性的影像學或病理學的表現(xiàn)。我們首選的診斷方法是用胸部CT，因為常規(guī)的胸片有在四分之一的病例中發(fā)現(xiàn)不了放射學的改變。第四個特點是在43例被診斷患有免疫性肺炎的患者中（總共915例），有72%即31例的患者是患有一級或二級肺炎。有86%即37例患者通過簡單的暫停或推遲使用免疫藥物，這個肺炎就可以得到改善，就自愈了。但是，同樣有5例致死患者，他們盡管接受了相應治療，但最終還是死亡。這5例患者中，我們發(fā)現(xiàn)感染的并發(fā)癥或腫瘤的進展或許是其中4例患者的死亡原因，免疫性肺炎本身恐怕沒有那么致死。我們從這43例患者的影像學中總結(jié)了一些免疫肺炎的影像學特點：影像學表現(xiàn)多種多樣，有時是毛玻璃樣，有時是間質(zhì)性肺炎的影像特征，甚至有些患者是過敏性肺炎的特征，還有報道出來肺部有類似于肺部結(jié)節(jié)病這種影像特征。所以免疫性肺炎的診斷是一個排除性診斷，就是當出現(xiàn)肺炎癥狀，我要去做排除，當我排除了感染、自身免疫病、腫瘤引起的局部炎性反應甚至肺部的整體炎性反應，排除了這些以后才可以診斷為免疫性肺炎。43例患者的治療經(jīng)過總結(jié)如下：（1）17名無癥狀的患者中（即一級肺炎患者），15名患者都是通過暫停使用PD1藥物就得到了成功的治療。另外2名一級患者和14名患有二級肺炎的患者都成功的用皮質(zhì)類固醇激素得到了治療。所有的12名患有三級或更高級別的患者，最初都是使用了皮質(zhì)類固醇激素的，那么在這12名患者中有5名患者需要額外地使用免疫抑制，也就是皮質(zhì)類固醇激素用了以后依然效果不好，那么有什么額外的免疫抑制劑呢？就是有英夫利昔單抗，有的患者甚至除了英夫利昔單抗以外又加了環(huán)磷酰胺，用了三種免疫抑制劑。但是這五名患者最終都是沒有救過來。所需的治療的中位時間是68天，范圍是20天到154天。免疫性肺炎的分級及診斷和治療方式：（1）一級肺炎：是指只有影像學改變，比如說毛玻璃樣改變或者非典型的間質(zhì)性肺炎改變，但是沒有癥狀的患者。這一級的治療就是推遲免疫藥物的使用。你不要很著急，不要覺得啊我是不是停用了以后總的控制不住了，你不要管那個因為肺炎是要命的。推遲使用免疫藥物，然后每兩到三天監(jiān)測一次癥狀，需要評估、監(jiān)測的內(nèi)容包括胸片（因為在美國CT是一個非常貴的檢查手段，而且要預約的時間也很長，不是每個病人都那么容易就能做。）所以指南里面依然用了胸片，即使CT才是首選的診斷免疫性肺炎的診斷方法。需要評估的內(nèi)容包括胸片、血常規(guī)、腎功能、肝功能、肺功能，檢查血鈣、血沉還有c反應蛋白。同時還應該去做病毒、細菌、真菌、支原體、軍團菌等的檢查，要去看有沒有感染。一級的肺炎一般是通過推遲用藥以后就可以自愈的，但是如果繼續(xù)惡化發(fā)展成二級的就要按照二級或者是三四級的治療原則去治療。（2）二級肺炎：指的是輕微到中度的新發(fā)癥狀，新發(fā)癥狀就包括呼吸困難，咳嗽，還有就是胸痛。治療方法首先還是要暫停使用PD1，推遲下一個療程，直到你的癥狀有好轉(zhuǎn)為止。如果懷疑有感染，那么怎么懷疑呢？肯定得有癥狀，包括首先得有發(fā)燒，然后反應蛋白同時也升高，中性粒細胞數(shù)量也升高等，如果懷疑有感染了就應該開始用抗生素。肺部感染是一個非?？膳碌氖虑?，不要再去糾結(jié)我用了抗生素以后是不是會影響PD1的療效，如果懷疑感染就應該立刻使用抗生素。如果沒有感染的證據(jù)，或者抗生素使用了四十八小時以后都沒有改善的，就在抗生素的基礎上加用口服的潑尼松龍一毫克每千克每天。根據(jù)臨床特征的表現(xiàn)，可以考慮肺囊蟲病的預防性治療。因為潑尼松龍是一個免疫抑制劑，他整體抑制住了全身的免疫反應，那么就很可能讓這個肺囊蟲病開始抬頭。尤其是大劑量的使用口服激素超過四周以后，就非常有必要去聯(lián)系呼吸科醫(yī)生去考慮是不是應該提前預防這個肺囊蟲病的發(fā)生。對于非住院的病人要每天監(jiān)測患者的癥狀，需要檢測的項目，除了一級肺炎中我提到的這些檢查以外，還要每周重復一次胸片檢查和血常規(guī)、肝腎功能、血沉、c反映蛋白，肺功能的檢查中包含一氧化碳轉(zhuǎn)移因子這一項檢查，因為它是呼吸功能的一個比較重要的指標。假如在口服潑尼松龍四十八小時以后癥狀依然沒有改善，就按照三級免疫相關(guān)肺炎去治療。如果癥狀緩解了激素是在四到六周之內(nèi)逐漸減量，直至減完。三到四級的免疫性肺炎：這一級的免疫性肺炎是指發(fā)生了嚴重的新發(fā)癥狀的患者，新發(fā)的或者加重的缺氧、呼吸困難，直至危及生命的這些情況都會歸類到三級到四級這樣的這個范圍之內(nèi)。這種情況下就不能再用PD1了，我們的指南是建議永久停用。但是現(xiàn)在我們其實對這個地方也是有爭論的，我們現(xiàn)在認為的判定目標是交給臨床醫(yī)生?；颊吒R床醫(yī)生詳細的交談，了解了這個嚴重性并且去評估患者使用PD1抗體的療效有多好，然后再綜合評估要不要再次冒險使用這個，并且一定要跟患者說清楚繼續(xù)再使用可能引發(fā)的后果。這一級免疫性肺炎的患者是需要住院治療。除了上面所說到的這些血液檢查和影像學檢查，治療的方面就是用甲基潑尼松龍靜脈注射，注射的量是兩到四毫克、每千克每天。然后檢查的項目呢，可以考慮用高分辨CT去看你的肺部情況，甚至可以考慮做支氣管鏡取活檢啊，或者看這個鏡下的改變。在這個時候，要經(jīng)驗性的使用抗生素，還是我之前說的肺部感染太可怕了，它可能會導致死亡。所以發(fā)生了三四級這種嚴重的肺炎的時候應該經(jīng)驗性使用抗生素，并且討論是否需要上呼吸機進行機械通氣。如果使用激素以后四十八小時無改善，甚至病情加重變壞的話，在現(xiàn)有激素的基礎上再加上5毫克每千克的英夫利昔單抗。但是如果患者有肝損傷的前提下就不要用英夫利西單抗了，因為英夫利昔單抗這個藥本身有一些肝損傷的可能。所以如果患者有肝損傷的前提下就不要用英夫利昔單抗了，我們是用嗎替麥考酚酯五百毫克到一千毫克，每天兩次，來替代英夫利昔單抗。如果癥狀緩解了激素的減量的時間要延續(xù)至少八周以上才可以，而不能四到六周就減完。在使用激素期間要注意補充鈣和維生素D，因為這種大劑量長期使用激素很容易發(fā)生骨質(zhì)疏松，進而容易導致骨折。所以激素使用超過四周以后，都需要預防性的補充鈣和維生素D，或者根據(jù)你的監(jiān)測來。另外，使用激素過程中還應該注意肺囊蟲病的預防，前面已經(jīng)說的比較詳細。肺囊蟲病預防的方法，就是用復方新諾明，這個藥很常見。復方新諾明，我們給藥的方式是周一周三周五給藥，每天兩次，每次四百八十毫克是這樣一種很特殊的比較方法，周六周日就不要給藥了。如果是復方新諾明過敏的患者可以用吸入噴他脒來替代。（七）免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾?。杭谞钕偌膊〉脑\斷和治療策略由于PD1或PDL1這些藥物的使用而引發(fā)的垂體、甲狀腺或腎上腺的炎癥，通常伴有一些非特異性的癥狀，比如說惡心、頭疼、疲勞和視力的改變，這些都稱為免疫相關(guān)內(nèi)分泌內(nèi)分泌疾病。由于各種臨床試驗中采取的診斷評估的手段和標準都不盡相同，所以免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病發(fā)生的概率比較難以準確統(tǒng)計，起碼到目前為止。最常見的免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病就是甲狀腺的機能減是退，俗稱“甲減”；第二就是甲狀腺機能亢進，即“甲亢”；第三個就是垂體炎。這三個是最常見的免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病。我們對38項隨機臨床試驗中的確名患者做了系統(tǒng)的評價和匯總分析后，大概我們發(fā)現(xiàn)臨床上具有顯著的內(nèi)分泌疾病的總發(fā)生率是10%。本節(jié)著重介紹甲狀腺疾病的診斷和治療策略。1、總原則：在每次給予PD1藥物之前都必須檢測甲狀腺功能，在用藥之前也必須做一個基線，方便今后的對比。自身免疫性甲狀腺疾病可以表現(xiàn)為繼發(fā)于甲狀腺炎的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，或跟突眼癥相關(guān)的甲狀腺功能亢進的兩種情況：（1）甲減：此類最常見，常伴有一些非特異性的癥狀，如疲勞、淡漠。由于這些癥狀可能模糊不清，所以區(qū)分原發(fā)性甲狀腺疾病和繼發(fā)甲狀腺功能減退是鑒別診斷的關(guān)鍵。什么是繼發(fā)性甲狀腺功能減退呢？我剛才說了免疫性內(nèi)分泌疾病還有一個病就是垂體炎，發(fā)生了垂體炎的患者是有可能會產(chǎn)生甲狀腺功能低下的。所以有的時候人們疲乏、淡漠，可能不是甲狀腺自己的問題，而是因為垂體出了問題，導致甲狀腺素的分泌出現(xiàn)異常。這個叫繼發(fā)，這個我們也是接下來會詳細講如何去診斷如何去鑒別的。通常在具有低的游離甲狀腺素就是T4，我們有的時候你的那個化驗單上面寫FT4，就是這種游離T4。這種低的FT4和高的甲狀腺刺激素就是TSH，這種情況表明原發(fā)性甲狀腺功能減退。在這種低的FT4，并且是低的TSH這種情況下呢，他表明的是垂體炎引起的甲狀腺功能減退癥。偶爾的情況下，有的患者可以伴有短暫性的甲狀腺功能亢進這樣的甲狀腺炎，因為他的免疫細胞去攻擊甲狀腺的這個腺泡細胞，然后，這些腺泡細胞就會破裂，然后它會把這個細胞里面的甲狀腺素迅速的都放出來，所以他會有這樣的短暫性的甲亢的情況。那么等到這些甲狀腺腺泡細胞都被這些免疫細胞被破壞完了以后呢，就沒有甲狀腺細胞繼續(xù)來合成甲狀腺素了，所以接下來伴隨著這個短暫性的甲亢之后，就是一個長期的甲減的情況。有這樣的情況的患者，也不需要太多的擔心，因為其實總的來說甲狀腺疾病是很好處理的，如果你是一個長期的甲減的狀態(tài)，你就一直持續(xù)補充甲狀腺素就可以啦，這種替代療法已經(jīng)用了相當長的時間，內(nèi)分泌科都非常的有經(jīng)驗，所以不需要太多的擔心，即使終身吃甲狀腺素也不是什么很可怕的事情，每天記住吃藥就可以了，記住定時監(jiān)測就可以了。關(guān)于發(fā)病率，很多患者關(guān)心這個問題：如果單用伊匹單抗，發(fā)生甲減的發(fā)病率是百分之3.8；單藥使用O藥或K藥，甲減的發(fā)生率是百分之7；單藥使用T藥，甲減的發(fā)生率是百分之3.9。聯(lián)合使用O+Y，甲減的發(fā)生率是百分之13.2。具體數(shù)字就是這樣的。我們把O藥和K藥放在一起說，是因為這兩個藥使用的過程中加減的發(fā)生率沒有顯著的差異，比如說O藥就是百分之6.5，K藥是百分之7.9，雖然有一點點數(shù)字上的不一樣，但是他們并沒有顯著的差異。所以我們認為不管你是用藥O藥還是用K藥，發(fā)生甲減的概率幾乎是一樣的，所以不應該根據(jù)發(fā)生甲減概率的多少來選擇O藥還是K藥，而是應該根據(jù)你的病情實際的需要。原發(fā)性甲狀腺功能減退癥就是我們說的這個甲減的治療，通常就是服用甲狀腺素，這樣的一種替代療法，并且長期的內(nèi)分泌科的咨詢隨診。對于急性甲狀腺炎的病例，短期大劑量的類固醇激素可能有幫助。而且在所有免疫性相關(guān)甲狀腺疾病的情況里面，只有這種急性甲狀腺炎才會用到類固醇激素，所以跟其他的免疫性副作用是不一樣的，治療的策略是不一樣的。即使急性甲狀腺炎使用大劑量類固醇激素有所幫助，但是幾乎沒有很強有力的證據(jù)能夠表明為了預防長期甲狀腺功能障礙而提前去吃類固醇激素是有幫助的，這個是不會有幫助的，沒有證據(jù)證明這一點。所以，你就什么時候如果出現(xiàn)了癥狀，你就去治療去吃藥就可以了，不要說我是不是預防一下今后會出現(xiàn)一個長期的加減的狀況，我就一邊用著PD1，一邊吃激素，這個是沒有證據(jù)證明這樣的真的能夠預防的了，沒有這樣的可能。那么甲亢的情況又是什么樣的呢，這個時序性原發(fā)性甲狀腺亢進。性功能亢進這個發(fā)生率是明顯低于。甲狀腺減退的。這種情況的。這種免疫性甲亢的跟這個原發(fā)性甲狀腺功能亢進的癥狀是很相似的就是。聽說心慌心悸，手手的這個顫抖眼球的顫抖，甚至突眼。還有多汗，這樣的一些甲亢的癥狀太多是很累的，就是這樣的癥狀。你們這個免疫性甲亢的發(fā)生率也跟大家說一下。等用完藥的話，他是一百分之1.7的發(fā)生率，但用k1或者都要的發(fā)生率是百分之3.2。還用吃么，就是這個pone抗體。好的發(fā)生率是百分之0.6，如果使用歐亞加班，要的這個組合甲亢的發(fā)生率，大概是百分之八。是這樣的一個情況，你們具體的。診斷和治療方法，我給大家詳細介紹一下。首先還是五天一個停頓一下英文。我在想這句話應該加到哪，我們可以說可以把它放在這兒就是在用藥前。檢查甲狀腺功能，這個費。非常重要，因為什么呢，我們要把它作為一個驚現(xiàn)水平利于今后的變化對比。你們有的有的人他不坐幾線的水平，然后呢，用了幾次藥以后發(fā)現(xiàn)a甲狀腺素什么。74h有身高啊，有降低啊，那你之前就有。升高或者降低嗎，之前是不是就已經(jīng)有了甲狀腺的這些問題呢，你就不知道了，所以就很難確定你。這個甲狀腺功能的改變。是因為使用的pdf抗體導致的還是你本身就是有這樣的情況。所以，如果你要錢如果已經(jīng)有了甲狀腺的問題了，他并不妨礙使用ty抗體或者pdf版或者y要這些東西，但是呢，你需要做的就是。冰淇淋內(nèi)分泌科的醫(yī)生先去做會診，然后確定了如何治療這個甲狀腺問題，以后。顧阿，同時使用平板，而且這里面我們要強調(diào)就是說。不管你用哪一不管你用什么方法去治療。甲狀腺的問題，你是吃甲狀腺激素啊，或者是愛吃這個貝塔受體阻斷劑來控制甲亢啊，這些藥物都跟皮皮玩的使用是不沖突的，你可以一邊兒追著你的緣，很純的甲狀腺問題，同時使用這個體外沒有問題的。那么對于使用彎腰或者彎腰聯(lián)合都要的這些患者。我們現(xiàn)在就是要跟大家說這個如何檢查和檢查的頻次了，對于。等有實用的藥。喝完藥家都要的這些患者前四周期。每周期用藥之前傳一次甲狀腺功能。之后在每次到六周查一次甲狀腺功能就足夠了，不需要每個星期茶或者每個周期都查。你們對于彈藥使用都要或者退票或貨。只是評論抗體，那個體校的這些患者甲狀腺功能檢查是在最初的三個月，是每周期用藥牽扯一次三個月以后改成每兩個周期查一次。如果發(fā)現(xiàn)有tfh連續(xù)兩次檢查均有下降。并且伴有正常的，或者下降的游離t4。或者發(fā)生了疲乏等這樣的癥狀的那么它提示可能有垂體功能的異常。這個時候需要抽血查皮質(zhì)醇。注意我這兒說的是，如果你連續(xù)兩次的檢查都顯示的是tsh下降，你才去考慮要不要查皮質(zhì)醇。在這種甲狀腺的這個問題的上面那么具體如何查皮質(zhì)醇。具體針對于這個垂體的問題，XP之春，那就是另一種方法了，那個我會在下一屆來跟大家。想到。我接下來要講到這些東西，很熱，我自己都覺得很繞，如果不是內(nèi)分泌科專門搞甲狀腺疾病的這些醫(yī)生呢，可能很容易就被繞暈了，所以。其實我很建議。大家拿一個筆拿一張紙，等一下，因為我這幾個大點大點就是tsh升高的情況是怎樣的tsh，正常情況是怎么樣的。天水市下降的情況是怎么樣的就是三個大的話。你們每一個大的快而又有比如說在升高的情況下。一梯，四是正常的是怎么樣的UDP是降低的是怎么樣的身高是怎樣的。所以有很多種排列組合，每一種排列組合針對都對應著不同的治療檢測方法。非常建議大家拿筆記一下，然后。想的話你能夠更輕松，更更輕輕松的感覺的彈出這個賣。說了。我接下來就來講，首先先分三個大塊兒。這幾天跟大家說的，那么我們第一個大塊兒就先是針對于這個tsh升高的，這樣的情況。如果在升高的情況下，如果游離t4是正常的，這樣的一種組合情況下，如果患者還沒有癥狀，什么時候也沒有，那就繼續(xù)觀察下一周期繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能就可以了，不需要做其他的你該該怎么。就要你的提問的周期是什么樣的，不影響不打亂不推遲。如果有癥狀。尤其當tsh大于十個，這樣的情況下要給予甲狀腺素0.5到1.5微克每千克?；蛘邇?nèi)分泌科去調(diào)整藥物劑量。就是我們說的tsh升高游離t4正常的情況下。如果天黑是身高有一題是降低的情況下呢，那么這些患者假如患者也是沒有癥狀。還是就繼續(xù)觀察就可以了，下一個主題，繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能。如果有癥狀的話就給與甲狀腺素治療。昨天誰去爭高的，這兩種情況下免疫治療都是可以繼續(xù)的。除非患者癥狀很不是他。很難受，那么你可以暫停體外，等到你吃了甲狀腺素啊，讓這些。批發(fā)鴨蛋沒呀，這些這些甲狀腺功能低下的這些癥狀消除了以后你可以再用p。肚子餓的話都不需要去終止推遲暫停。你玩的都沒有那個必要。這是天黑升高的情況，能不能對于tf你是正常的情況，如果游離t4升高的。還是繼續(xù)觀察，然后在下一周期重復檢查甲狀腺功能。如果還是身高，我們說了中糧糧庫檢查，如果。身高的話，這個時候你要請內(nèi)分泌科會診，因為PSD。一直正常的情況下單純的游離體測，身高，他可能是甲狀腺的，其他的一些問題，跟這個用料他跟用品沒有關(guān)系的，這個時候你就去內(nèi)分泌科去吃去吧，這就不是。跟這個用品完全關(guān)的事情了，如果有一題詞降低了。鐵齒正常，游離t降低。家族的患者沒有癥狀的話還是下個周期繼續(xù)沖出檢查甲狀腺功能。并且家坐早晨九點的血清皮質(zhì)醇水平。你們。這種情況就是這個tsh正常，但是有力氣降低這樣的一種情況呢，他可能是垂體功能低下導致的。所以這個時候我們要去看一下早晨九點的皮質(zhì)醇水平。確定你是垂體功能低下導致的這個游離t4減低還是因為。誅仙本身的問題導致的游離體減低。這個是學校的，這就說完了這個正常的這個。這個情況了，沒有什么。其他的特殊的，第三塊兒就是tsh降低的這種情況。假如說在tsh降低的情況。并且伴有游離t4升高。這種化驗單，你看你的話應該是這樣的，如果患者沒有癥狀就繼續(xù)觀察。那一個周期，繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能。如果有甲亢的癥狀，比如說出現(xiàn)這個心慌多汗，這些癥狀。今天被他受體阻斷劑，比如說普拉洛爾或者阿替洛爾。然后呢，請內(nèi)分泌科醫(yī)生去。調(diào)整藥物的使用劑量。這些阻斷劑什么牌咯，爾這些藥都很容易從醫(yī)院開出來，甚至?？赡芩幍昃湍軌蛸I得到國內(nèi)好像是他不是。管得很嚴好像所以都很容易處理，但那么如果tsh降低。同時伴有游離t4也降低這樣的情況呢，那我們覺得他很有可能就是這個垂體功能低下導致的啦。所以這個。對于如果你拿到化驗單看到你去這樣的結(jié)果的話也降低游離t4也是這樣低的。那這個時候要去檢查。早晨九點的事情皮質(zhì)醇水平。之后在內(nèi)分泌科隨診。上面這些就是說。就只需要調(diào)整甲狀腺素，使甲狀腺素或者是別的受體阻斷劑就可以的。那么呃，你剛才說到的，有一種。咨詢甲狀腺炎就是你感覺到甲狀腺疼的非常厲害，你就多對甲狀腺地方碰都不能碰，疼的非常厲害，很硬，這樣的。這種情況下。是需要去服用潑尼松龍0.5毫克，每千克。這種治療方法還是。只需要使用潑尼松龍的。然后呢，等到這個癥狀控制了以后。朋友總是在四道六周之內(nèi)逐漸的減量，直到剪完。我等裝置以后可以恢復體力的使用。如果癥狀?？赡汶y受的話就是這個疼痛可以賣瘦的話輕度或者中度可以耐受的話，甚至都不用去推遲ty。不用去找你玩，你可以繼續(xù)用的。上面就是我們對這個甲狀腺。功能異常。由于皮皮玩今起的甲狀腺功能異常的一些。什么明確介紹我們再下一節(jié)給大家介紹另外一種。勉強關(guān)閉分泌并。（八）免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病：垂體炎、腎上腺功能不全，糖尿病的診斷和治療策略1、垂體炎：通常垂體炎的表現(xiàn)就是疲勞、頭疼以及視力的改變這樣的一些臨床癥狀。診斷的時候就是我們用垂體產(chǎn)生的激素水平變低來做確診。這些由垂體產(chǎn)生的激素包括促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、卵泡雌激素、黃體生成素、生長激素還有催乳素等。所以如果我們要是懷疑垂體炎，比如有我剛才說的那些臨床癥狀，然后去抽血查這些激素，如果我們發(fā)現(xiàn)激素水平變低了，那可能確實是垂體發(fā)生了問題引起的。所以診斷的時候呢就是如果激素水平降低，再加上臨床癥狀就可以診斷為垂體炎。那么，腦垂體炎的診斷也可以通過影像學來看到。這個比較好的就是腦部的核磁共振，我們來看垂體有沒有增強，還有垂體有沒有腫脹來做判斷。當懷疑發(fā)生垂體炎的時候，如果在急性期的時候就給予高劑量的皮質(zhì)類固醇，比如說每天一毫克每千克的潑尼松龍治療，可能會導致這個炎癥過程的逆轉(zhuǎn)，并且有可能使今后無需長期補充水平變低的這些激素。在大多數(shù)患者中由于繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥或者繼發(fā)性的腎上腺激素減退癥，這些癥狀需要長期補充受影響的激素。我在前面一節(jié)已經(jīng)介紹了，如果由于垂體炎發(fā)生了繼發(fā)性的甲狀腺功能減低癥，就是這個甲減的時候呢，你就補充左旋甲狀腺素就可以了；那么如果出現(xiàn)繼發(fā)性腎上腺素減低癥的話，他的替代療法是補充替代劑量的氫化可的松。那么通常的量就是，每天早晨二十毫克，晚上十毫克?；蛘呋颊邞撊?nèi)分泌科咨詢，根據(jù)你抽血的水平、檢測的水平、變化的水平，然后內(nèi)分泌科的醫(yī)生會給你再調(diào)整用藥劑量。在某些情況下患者是可以隨著時間的推移成功的停止這些替代激素的使用的，就是我們見過這樣的病例情況，患者之前是需要補充這些激素的，但是后來隨著這些腺體功能的代償，你這些激素水平慢慢的人體自身合成的水平它漲上來了，可以合成出這個生理需求量，你做血液的檢查發(fā)現(xiàn)這些激素的水平都在這個正常范圍之內(nèi)了，那這個時候你就可以停止掉這些替代的口服激素的這個治療了。垂體炎的具體治療方法：（1）嚴重癥狀：對于嚴重的占位效應，比如說有嚴重的頭疼，視力受到影響的，或者出現(xiàn)了嚴重的低腎上腺素癥狀，就比如說有嚴重的低血壓、嚴重的電解質(zhì)紊亂這樣的一些情況。這些患者需要在抽血檢查垂體功能之后開始靜脈注射甲基潑尼松龍一毫克每千克每天。頭疼的癥狀的可以給予止疼藥，我們一般就是給予對乙酰氨基酚或者布洛芬這些非載體抗炎藥。但是如果用過這些藥物以后止疼效果不佳的話，我們就應該請神經(jīng)內(nèi)科的醫(yī)生來會診，并且給出治療建議了。對于這些具有嚴重占位效應的患者，應該暫停PD1藥物的使用并且推遲下一個周期的使用，直到癥狀控制了以后我們再說。腦部的核磁共振是需要做的，來檢查垂體的情況，同時排除是否是因為腦轉(zhuǎn)移引發(fā)的頭疼和視力障礙?；颊哌€應該同時做視力范圍檢查，因為我們說的這個占位效應它是可能會影響到這個視力的范圍的，一般就是兩側(cè)視力外側(cè)會出現(xiàn)盲區(qū)這樣的一種情況，那這個神經(jīng)內(nèi)科的醫(yī)生都會做檢查，你的管床醫(yī)生也應該會做會做這些檢查的。治療的目標是能夠?qū)㈧o脈注射的激素逐漸轉(zhuǎn)成口服潑尼松龍，而且逐漸減量。在多于四周的時間之內(nèi)將潑尼松的量減到目標劑量，目標劑量就是五毫克。同時，癥狀還控制良好，沒有低血壓，沒有電解質(zhì)紊亂，然后也沒有乏力、頭疼和視力問題。用五毫克的激素就可以達到這樣好的效果，這個時候呢，這個激素是不能停的，因為你有這個嚴重的垂體炎的話，它就是導致了這個腎上腺激素水平的降低。為什么這個時候說這個激素還不能停呢？因為這個類固醇激素，它是每個人正常人體都會合成的激素，當你出現(xiàn)了這些內(nèi)分泌病的時候，你身體應該合成的生理需求量的這個類固醇激素合成不出來了，所以你肯定得口服替代。所以在這個里面，我們說這五毫克的潑尼松龍，它使用目的并不是一個我們說象對應其他的那些免疫性不良反應而用激素的那種的情況，去拮抗PD1的效應，去抑制免疫功能，并不是那個作用。這個里面就是單純的一個激素替代療法。然后內(nèi)分泌科會診，并且監(jiān)測甲狀腺功能，這個是對于具有嚴重不良反應的垂體炎患者的治療和檢查措施。（2）中等癥狀：對于中等癥狀，比如說頭疼，但是沒有視力障礙，或者有乏力、情緒波動這些癥狀，但是沒有血流動力學的改變，就是他的血壓沒有低也沒有波動，然后也沒有電解質(zhì)的紊亂。對于這些患者，我們把他們都歸為中等癥狀。這些患者在抽血查完垂體激素水平以后，就開始口服潑尼松龍0.5到一毫克每千克每天。如果在四十八小時之后沒有癥狀改善，就改成治療嚴重情況的我們剛才介紹的那個方法，靜脈注射甲基潑尼松龍。那同時PD1也需要推遲，并且要暫停使用，然后推遲下一個周期，直到你的癥狀有所改善以后，我們再考慮恢復使用。腦部的核磁共振檢查，確定垂體的情況，并且排除腦轉(zhuǎn)移，然后做勢力范圍的檢查。如果癥狀控制了，在控制后在兩到四周內(nèi)逐漸減量激素，一直減到我們剛才說的目標劑量激素，就是五毫克的潑尼松龍為止，然后激素不能停，內(nèi)分泌科隨診直到內(nèi)分泌科認為你可以停了再停。如果不能停的話，需要終身服藥的話，那就終身服藥。內(nèi)分泌科隨診并且要監(jiān)測甲狀腺功能，因為我們之前已經(jīng)說過了，垂體功能它會直接影響到甲狀腺功能的。（3）輕微癥狀：對于癥狀輕微的，比如說輕微的乏力、厭食，但是沒有頭痛，甚至沒有癥狀，只是血液檢查上發(fā)現(xiàn)了這個激素水平異常的情況。這些患者怎么辦呢？我們是等待確認垂體功能的血液檢查結(jié)果，然后去確診垂體功能低下。確診后，我們只是囑咐患者如果出現(xiàn)癥狀以后就立即就醫(yī)。如果沒有癥狀的時候呢，就繼續(xù)觀察。那么這個時候呢，是不需要暫停或者推遲PD1的使用的。在合理的激素替代療法之下PD1是可以繼續(xù)使用的，它們并不沖突。這個時候呢，就需要什么激素減少了你就去補充這個激素就行了。比如說，你的皮質(zhì)醇低，那就去補充皮質(zhì)醇，我們之前說了目標劑量一般就是五毫克或者是按照內(nèi)分泌科醫(yī)生認為你應該去補充的早晨多少晚上多少這樣的去補充。如果甲狀腺素低的，那就去補充左旋甲狀腺素，同時內(nèi)分泌科隨診調(diào)整劑量，監(jiān)測激素水平就可以了，不需要過多的治療。2、腎上腺功能不全：腎上腺功能不全最關(guān)鍵的一個就是引起脫水的癥狀、低血壓以及電解質(zhì)紊亂。這個電解質(zhì)紊亂就包括高鉀血癥或者是低鈉血癥或者兩個都有。那么這些情況可能會構(gòu)成一些危急情況，因為血壓太低或者脫水太嚴重，或者鉀太高，可能會導致心臟的節(jié)律紊亂，這些都會有可能會形成一些危急情況的。腎上腺功能不全其實是非常少見的，只有百分之0.7的患者出現(xiàn)這樣的情況。所以當出現(xiàn)了以上這些癥狀的時候，我們當懷疑腎上腺危象的時候，患者應該立即去住院治療，然后脫水要補水，低血壓要去補充血容量，然后電解質(zhì)紊亂去調(diào)節(jié)電解質(zhì)的這個紊亂。然后靜脈注射皮質(zhì)類固醇去做這種的替代激素補充，因為腎上腺是合成皮質(zhì)類固醇激素的地方。并且跟內(nèi)分泌科醫(yī)生去協(xié)商，然后做好這個補水的工作，并且做膿毒血癥的評估工作。在這個情況下呢，PD1是可以不用暫停不用推遲的。但是，還是我們說的，如果要是說這些情況很嚴重了，那么，或許可以先暫停PD1的使用，把這些問題都糾正了以后再恢復PD1的使用是沒有問題的。3、糖尿?。篜D1使用引起的I型糖尿病，是一種更罕見的內(nèi)分泌的病情，大概只有百分之0.2的患者出現(xiàn)了，那我們在一系列的分析中只有五個患者出現(xiàn)了這種I型糖尿病急性發(fā)作的情況。具體癥狀表現(xiàn)為出現(xiàn)了一個高血糖的癥狀，還有甚至是更嚴重一點，就是酮癥酸中毒這樣一個癥狀。診斷的時候呢，需要胰島素來診斷。打了胰島素后血糖降下來了，然后使用了胰島素并補充了液體后，酮癥酸中素都糾正了，那我們可以診斷他是因為用藥引起的這個I型糖尿病。糖尿病的控制呢，在將來也是依賴于胰島素的，如果你是需要長期使用胰島素的話，內(nèi)分泌科隨診。根據(jù)內(nèi)分泌科的醫(yī)生給出的治療建議，需要如何去打胰島素，打什么類型的胰島素打多少劑量，這個就都是內(nèi)分泌科會給你做出來詳細的治療計劃的。所以這就是為什么我們在最初的時候跟大家說過在每次使用這個PD1治療之前都要監(jiān)測葡萄糖水平，血生化里面有這一項，監(jiān)測葡萄糖水平還是非常有必要非常重要的就是在這。你說的這兩節(jié)呢，我們就給大家介紹完了免疫相關(guān)內(nèi)分泌病的這些比較常見的這些癥狀了，希望對大家有所幫助。（九）罕見的PD1相關(guān)副作用：（急性）腎損傷，腎炎，胰腺炎的診斷和治療策略1、腎損傷：急性腎損傷是這個PD1免疫治療的一個罕見的并發(fā)癥。對于患有嚴重腎損傷的患者，是應該停止使用這些PD1或者PDL1的這些免疫抗體的，同時要給予皮質(zhì)類固醇免疫抑制劑的治療。報道的最常見的的潛在的病理表現(xiàn)就是急性腎小管間質(zhì)性的腎炎，但是也有觀察到一些免疫復合物沉積的腎小球腎炎或者血栓性的微血管病變。使用單一藥物O藥、K藥或Y藥治療的這些患者，他們?nèi)魏渭墑e的急性腎損傷的發(fā)生率是在百分之一到百分之二；使用O+Y聯(lián)合的治療的患者，出現(xiàn)急性腎損傷的這個比率大概是百分之五。使用單一藥物的時候發(fā)生這種嚴重的腎損傷，就是我們通常所說的三級或者四級的急性腎損傷，它的發(fā)生率是低于百分之一的。使用O+Y聯(lián)合免疫療法發(fā)生的嚴重的三到四級腎損傷這個發(fā)生率是百分之1.7。從開始使用這個PD1免疫治療以后，到診斷出來腎毒性的大概平均中位時間是九十一天，這個范圍的是從二十一到兩百四十五天的范圍內(nèi)。所以我們可以看出它是有一個累積的過程，它不會出現(xiàn)的很早，可能用了一年了還會有腎毒性，所以腎功能的檢查是要一直都要去做的。腎損傷最主要的表現(xiàn)就是腎功能檢查里面的肌酐這一項。我們發(fā)現(xiàn)了腎損傷的這些患者他們的肌酐會升高，平均的升高的可能會在4.5毫克每分升左右的一個水平。我們在做了一系列的使用了免疫療法的這些患者中收集了十三例出現(xiàn)了腎損傷的這些患者，其中有兩例的患者，他嚴重到需要進行血液透析。但是在經(jīng)過短暫的透析以后呢，這些患者有的恢復了腎功能，有的沒有恢復。那么還有兩名患者，他們是需要長期的血液透析的。所有這些十三名出現(xiàn)了急性腎損傷的患者都停用了這些免疫抗體藥物，然后十一名患者接受了皮質(zhì)類固醇激素的治療。那在這十一名用了這個皮質(zhì)類固醇激素治療的患者里邊有九名患者的情況得到了改善，但是一名血栓性微血管病的患者，盡管他使用了皮質(zhì)類固醇激素，但是癥狀并沒有改善。另一名患者呢，他是短暫的改善了以后又惡化了，另外還有兩名患者他們沒有接受皮質(zhì)類固醇激素的治療，然后呢，他們的這個腎功能也沒有得到恢復。這是我們總結(jié)的十三名患者的基本情況。那么血納、血鉀那以及腎功能的檢查需要在每周期給PD1之前都要做這個檢查。腎功能紊亂最初我們是通過停止具有這個腎毒性的藥物來控制的，因為我們都知道患者在治療的過程中或多或少會用很多的藥，不管是治療性藥物還是輔助治療性藥物，甚至是一些其他的一些什么藥物。很多的這些藥物呢，可能具有潛在的腎毒性。那么如果我們就是說看到患者發(fā)生了腎功能紊亂了，首先第一點第一個要做的就是要跟患者或者患者家屬在一起列出來你都用了哪些藥物，很詳細的所有的藥物都說出來，然后我們看有腎損傷的可能的這個藥物我們就盡量不要用它。能不用就不用，需要替代的就用其他沒有腎損傷的藥去替代，不然的話肯定是雪上加霜。這是一點，另外一點就是要排除感染、尿路梗阻，然后糾正低血容量。在有明顯的腎功能障礙和需要給予皮質(zhì)類固醇激素的時候，PD1是需要暫停使用的并且推遲下一個周期，直到我們這個腎損傷的情況有所好轉(zhuǎn)以后我們才再考慮恢復PD1的使用。在嚴重腎功能不全的情況下，我們是需要請腎臟科醫(yī)生來協(xié)助診斷和治療的。腎臟活檢在必要的時候是應該考慮的，用以來明確診斷。各級腎功能不全的表現(xiàn)和檢查方法以及治療方法：一級腎功能不全：就是你的這個腎功能的化驗單出來了以后，你看到你的肌酐水平升高了一點五倍的上限。在上限的一點五倍，我們都歸類于一級。那么，在一級的情況下是可以繼續(xù)使用PD1的，是不需要暫?；蛘咄七t的。然后，同時每周檢測肌酐的水平，如果繼續(xù)升高的話就按照下面我要說的各個等級的治療方法去治療。檢查的方面：要檢查患者是否脫水，服用的所有藥物有沒有造成腎毒性的藥物，如果有尿路感染癥狀的話，需要做尿常規(guī)檢查。另外，要做這個尿液試紙檢查，并且檢測蛋白肌酐比。如果懷疑有梗阻的話，那就需要加做腎臟的超聲檢查和多普勒的檢查，去排除腎臟的阻塞和腎血管的血栓。二級腎功能不全：就是血肌酐的水平大于正常上限的一點五倍到三倍。這些我們歸類為二級腎功能不全。在這一級的時候，我們要暫停PD1藥物的使用了。然后，要去醫(yī)院進行補水治療，在治療的過程中要觀察是十八到七十二小時的肌酐變化。如果沒有變好的話要請腎內(nèi)科醫(yī)生來會診，并且考慮是否需要做腎臟活檢。如果活檢以后確實是免疫反應所致，應該給予口服的潑尼松龍0.5到一毫克每千克。之后每四十八小時重復檢查肌酐和血鉀的情況，如果肌酐回退到了一級的水平或者降到標準值內(nèi)，才可以再次使用PD1。如果患者還在口服潑尼松的過程中，但是他的癥狀已經(jīng)好了，然后肌酐什么的都已經(jīng)好了，我們是什么時候開始恢復這個PD1的治療呢？是要等到激素減量減到十毫克以下才開始恢復PD1使用。但如果要是腎臟活檢發(fā)現(xiàn)肌酐的增高，并不是這個免疫因素所導致的，并不是PD1相關(guān)的，那這個時候是不需要停止PD1的，即使你的肌酐有增高。那是因為別的原因，腎內(nèi)科就會給出你治療的措施和治療的方案，它跟PD1沒關(guān)系，你可以繼續(xù)用。檢查的方面就是在一級中提到的這些檢查的策略。對于如果有蛋白尿的患者，我們是要收集二十四小時尿來做檢查，查這個肌酐蛋白比。如果要是有血尿的患者，如果腎內(nèi)科醫(yī)生建議的話，就考慮做他項權(quán)利證插鏡前列腺檢查或者腎小管或者腎小球腎炎的全套篩查。如果患者出現(xiàn)的少尿或者無尿的，應該立即去醫(yī)院或者急診去就診。（3）三級腎損傷：肌酐的數(shù)值大于正常上限的三到六倍。在這個時候，是要停止PD1藥物的使用并且推遲的。患者應該是收入病房治療就不應該再自行觀察啦。在治療的時候呢，我們需要調(diào)整患者的體液和電解質(zhì)的紊亂，然后每二十四小時重復檢查一次肌酐的水平，并且盡快與腎內(nèi)科醫(yī)生聯(lián)系來會診討論診斷和治療，然后安排腎臟活檢。如果要是進一步惡化的話，給予甲基潑尼松龍一到二毫克每千克靜脈注射。檢查方面的話，那就是按照我二級中提到的那些檢查去做。（4）四級腎損傷：我們定義的是肌酐要大于6倍以上的正常上限。治療方法就是按照三級腎損傷的方法來做，就是用這個甲基潑尼松龍靜脈注射。然后患者這個時候就應該去那些可以能夠做腎移植的醫(yī)院去就診，因為四級的免疫反應一般醫(yī)院可能應對的不會太得力。因為可能需要透析，需要用這個腎移植免疫排斥反應的這種的治療方式來治療。所以如果那個醫(yī)院有這個腎移植科，他們的經(jīng)驗會豐富一些。對于這種非常嚴重的四級腎功能損傷他們的經(jīng)驗會更多一些。那么檢查呢，就是按照二級中提到的這些檢查來。2、免疫相關(guān)的胰腺炎：在這么多的臨床實驗以后，我們發(fā)現(xiàn)有許多的患者在使用了Y藥或PD1藥物的過程中，都報道出有血清淀粉酶和脂肪酶的升高，這個報告的比例大概是在百分之十到百分之十五。這些患者雖然有血清淀粉酶的升高或者有血清脂肪酶的升高，但他們完全沒有什么胰腺炎的臨床癥狀，沒有后背疼痛、惡心嘔吐或者脂肪樣的腹瀉，或者是吃了油膩后疼痛這樣的情況。所以，我們到現(xiàn)在也并不清楚在這個沒有相關(guān)癥狀的情況下，淀粉酶和脂肪酶升高的臨床意義究竟是什么，我們也不知道。所以，我們不建議在無癥狀的患者中監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶。除非有了臨床癥狀，懷疑確實有胰腺炎了，我們才去抽血查淀粉酶和脂肪酶。但是除非你要是懷疑有胰腺炎，比如說剛才說的那些癥狀，又做了上腹部CT發(fā)現(xiàn)，通過影像學上面看到了確實有胰腺炎了，這個時候才有必要去監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶。也就是說你監(jiān)測沒有癥狀的時候淀粉酶和脂肪酶的升高并不提示也不意味著是有胰腺炎的。只要沒有胰腺炎的癥狀或者跡象的話，皮質(zhì)類固醇就不適用于那些沒有臨床癥狀，但是血清淀粉酶或者脂肪酶適度升高的患者。這些患者都不需要去做過度的治療。但是你如果確實是因為這個PD1使用而引起的胰腺炎，那你就應該用皮質(zhì)類固醇激素。治療原則跟其他的也都是一樣的，首先輕度的話口服0.5到一毫克每千克每天，如果癥狀緩解了以后就開始減量，我們在六周之內(nèi)逐漸減量直至減完。如果要是癥狀沒有緩解的話，我們把口服變成靜脈注射，然后我們的用量是在一到二毫克每千克每天。如果癥狀好轉(zhuǎn)后，減量超過八周的時間逐漸減量減完。如果沒有好轉(zhuǎn)的話，我們可以考慮聯(lián)用免疫制劑。這都是之前說的，但是大部分的患者，這個是非常罕見的一種情況，所以我們甚至沒有足夠的病例來告訴我們什么樣的情況是一級的，什么樣的情況是二級的，都還沒有那么多病例，非常罕見，所以這個大概應該不會太重要，也不用太多的擔心。（十）罕見的PD1相關(guān)副作用：神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，神經(jīng)毒性，心臟毒性，血液系統(tǒng)副作用的診斷和治療策略1、神經(jīng)系統(tǒng)副作用：神經(jīng)系統(tǒng)的副作用是比較罕見的，研究中我們發(fā)現(xiàn)大約有百分之一到百分之三的患者可能會發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性。這些神經(jīng)毒性里邊，有一種叫格林巴利綜合癥的病癥是比較顯著的，因為曾經(jīng)有一例患者，因為這個并發(fā)癥而出現(xiàn)死亡的。這位患者是一個使用Y藥的患者，這個臨床實驗是皮膚黑色素瘤術(shù)后用Y藥輔助治療的這樣的一個研究。我們有過一例這個因為格林巴利綜合癥導致患者死亡的這樣的一個報道，所以這個格林巴利綜合癥就顯得比較顯著，其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括有重癥肌無力、后部不可逆性腦病綜合癥、無菌性腦膜炎、長神經(jīng)病、橫貫性脊髓炎以及小腦炎還有自身免疫性腦炎等等?？傮w來說，它還是很罕見的，因為每一個病用了這么多也就有一兩例的報道。那么，嚴重的神經(jīng)免疫相關(guān)不良反應應該使用皮質(zhì)類固醇激素來治療的，同時建議去咨詢神經(jīng)內(nèi)科，來考慮其他的治療方法，比如說血漿置換啊，或者是靜脈注射免疫球蛋白這樣的。那么具體的診療步驟，我來跟大家說一下：（1）輕微的癥狀：就是那些不影響功能的患者不是很在乎的微小、輕微的外周神經(jīng)癥狀。可以暫時停止使用PD1或者推遲使用藥物。然后呢，我們就是繼續(xù)觀察一個星期這些小癥狀。如果這些癥狀好轉(zhuǎn)，并且消失了，那么就可以繼續(xù)使用PD1。如果癥狀持續(xù)并且偏重。那我們就按照中等癥狀來治療。對于這個輕微癥狀，我們需要進行一些檢查，就是要做全套的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，這個是需要神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生來協(xié)助完成的。要做糖尿病的篩查，要做維生素b12和葉酸的檢查，要做HIV的篩查，然后要做甲狀腺功能，要看這個TSH的檢查，然后同時要考慮血管炎和自身免疫性疾病的篩查。并且要關(guān)注患者的飲酒史和藥物使用史，看看是不是因為飲酒導致的神經(jīng)功能損傷，會不會是因為其他藥物導致的神經(jīng)功能損傷。因為我們知道化療藥里邊有很多尤其是鉑類的藥物，它這個外周神經(jīng)損傷是很嚴重的。那你是不是因為這個鉑類化療的一個遲發(fā)反應出來的這個神經(jīng)損傷而不是PD1藥物引起的損傷呢？所以我們要回顧藥物使用史。并且考慮進行這個腦或者是脊髓的磁共振檢查以及腦血管的造影來幫助診斷。中等癥狀：就是指每日生活造成了一些影響，癥狀開始讓患者有不適了的這樣的一些神經(jīng)癥狀。這個時候就需要暫停使用PD1藥物，做剛才我們說的那些檢查，并且觀察如果癥狀有進展的話，停藥了以后還沒有減輕，甚至是持續(xù)加重，這個時候我們就需要使用0.5到1毫克每千克的潑尼松龍，來抑制PD1藥物的這個作用。那么如果要是伴有這個神經(jīng)性疼痛的話，我們采用的治療方式是使用這個叫普瑞巴林的藥物，它是一種非常好的緩解神經(jīng)性疼痛的藥物，或者是度洛西汀這種藥，它是一個抗抑郁和抗焦慮的藥，但是它對減輕肌肉關(guān)節(jié)同時有作用的。所以用這兩種藥來緩解神經(jīng)性疼痛。等癥狀減輕并且轉(zhuǎn)為輕微的時候，我們就可以再次使用PD1了。如果癥狀治療了以后依然加重了，就按照這個嚴重癥狀的處理方法來處理。嚴重癥狀：就是這些神經(jīng)癥狀影響到了自我照料的，生活不能自理了或者危及生命的癥狀，比如這個呼吸肌麻痹。這樣的都是屬于嚴重癥狀，這個時候就要首先停止、推遲使用PD1，然后開始治療。患者應該是安排入院去治療的,開始這個甲基潑尼松兩毫克每千克的靜脈注射，并且要盡快請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生來會診協(xié)助治療。每天都要做神經(jīng)系統(tǒng)功能的檢查，視力檢查，并且要做這個腦部和脊髓的磁共振檢查，神經(jīng)傳導檢查，有必要的時候要做腰椎穿刺。然后，也同時應該要做肺功能檢查，就是我們說的這個如果呼吸肌麻痹了，那是非常要命的。肺功能檢查是很很有必要的，在這一級別的神經(jīng)副反應里邊。激素減量的方法再跟大家說一遍，就是當這些神經(jīng)癥狀有好轉(zhuǎn)了以后，首先從靜脈注射換成口服，口服以后，在四到八周的這個時間之內(nèi)減量并且逐漸減完。在用激素期間應該考