臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥

臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥

周口市中心醫(yī)院李晨1臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024第一節(jié)概述第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程ADME:吸收、分布、代謝、排泄第三節(jié)藥代動力學(xué)基本原理房室模型消除速率過程主要的藥動學(xué)參數(shù)及意義2臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024臨床藥物代謝動力學(xué)(clinicalpharmacokinetics，CPK)

簡稱臨床藥動學(xué)，是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述臨床用藥時，藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程中血藥濃度隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系。第一節(jié)概述3臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024CPK意義：1.制定最佳給藥方案（給藥劑量、頻度），提高用藥療效及安全性2.評估疾病及特殊人群，藥物相互作用對藥物體內(nèi)過程影響，指導(dǎo)合理用藥3.設(shè)計新藥、改進藥物劑型，生物等效性研究4臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024第二節(jié).藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄

excretion5臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024一、吸收指藥物由給藥部位進入血液的過程。通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。6臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024影響藥物吸收的因素藥物方面：藥物的理化性質(zhì)（分子量，脂溶性，解離度）劑型藥物相互作用給藥途徑不同，吸收程度、速度不同首關(guān)效應(yīng)

機體方面：胃腸道pH值弱堿性藥物易從小腸吸收

分子型藥物比離子型藥物易于吸收胃排空速率及腸蠕動快慢食物等胃腸內(nèi)容物

7臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序通常如下：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→透皮

8臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024首關(guān)效應(yīng)（首過消除）

藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因被酶滅活而使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。1.適當(dāng)增加劑量（超過酶滅活能力）2.改為舌下/吸入/直腸給藥減少首關(guān)效應(yīng)的辦法：9臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/20241979年瑞典發(fā)現(xiàn)一批癲癇病人中，使用不同批號苯妥英鈉后，發(fā)生嚴重中毒。

原因：苯妥英鈉的晶體顆粒大小差異甚大，造成生物利用度從低于50%到高于98%。案例110臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024案例2卡托普利：進食服藥，吸收減少，宜餐前1小時服用。阿侖膦酸鈉片:

必須在每天第一次進食前至少半小時清晨用一滿杯白水送服服藥避免躺臥有些藥物和食物同服又能促進其吸收，如維生素B2、螺內(nèi)酯等。11臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024二、分布

藥物從血液循環(huán)到各組織器官的過程。藥物分布入靶器官的速度決定-藥物作用的快慢藥物分布入靶器官的濃度決定-藥物作用的強弱藥物分布入肝、腎的速度決定藥物消除快慢。12臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024影響藥物分布的因素血漿蛋白結(jié)合率：器官血流量細胞膜屏障：血腦屏障胎盤屏障體液PH細胞內(nèi)液PH7.0，細胞外液7.4弱酸性藥在細胞外液濃度高，不易進入細胞內(nèi)藥物與組織親和力藥物轉(zhuǎn)運體13臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024血漿蛋白結(jié)合率

（1）酸性藥物白蛋白結(jié)合（

水楊酸鈉80-90%）；（2）堿性藥物α1酸性糖蛋白（如奎尼丁80%）；（3）脂溶性強藥物脂蛋白（4）許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素球蛋白結(jié)合（

糖皮質(zhì)激素80%

）

這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。結(jié)合型藥物無藥理活性，且不能通過細胞膜。藥物

＋血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合物﹦14臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024臨床意義：

血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達飽和時，再增加給藥量，游離型藥濃度驟增導(dǎo)致不良反應(yīng)

兩種血漿蛋白結(jié)合率高的藥聯(lián)合應(yīng)用，競爭置換現(xiàn)象，作用增強（如華法林與保泰松）

藥物與內(nèi)源性物質(zhì)競爭置換：

磺胺異惡唑置換出膽紅素，造成新生兒核黃疸

血漿蛋白過少時（肝硬化、慢性腎炎）或變質(zhì)（尿毒癥），藥物作用增強甚至產(chǎn)生毒性

老年人血漿蛋白含量減少15臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024舉例：文獻報道：一老年心臟起搏器植入術(shù)后患者服用華法林抗凝治療，同時服用格列奇特，導(dǎo)致患者腦出血死亡?？赡芨窳旋R特較高的蛋白結(jié)合率，置換出已與血漿蛋白結(jié)合的華法林，使游離的華法林濃度升高，此外格列齊特還可降低血小板的粘附與聚集，刺激纖溶酶原的合成，從而加劇出血。16臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024高血流量器官：肝、腎、腦、肺低血流量器官：肌肉、皮膚、脂肪再分布i.v麻醉藥-硫噴妥鈉器官血流量17臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024血—腦屏障：腦組織的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細胞包圍。大分子、水溶性、解離型、極性大藥物難于進入腦組織；有機酸或堿性藥物進入腦組織緩慢；炎癥、急性高血壓、靜脈注射高滲溶液可增加通透性

青霉素治療腦膜炎？為什么首選磺胺嘧啶？18臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024胎盤屏障孕婦服藥應(yīng)非常慎重

胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

），阻止水溶性、解離型藥物進入胎兒19臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024體液PH對藥物分布的影響細胞內(nèi)液PH7.0，細胞外液7.4弱酸性藥在外液濃度高，不易進入細胞內(nèi)20臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024藥物與組織親和力碘-甲狀腺（10000X)放射性碘I131-治療甲亢（β射線,2mm)、攝碘功能檢測（r射線）四環(huán)素-骨骼、牙齒氯喹-肝、紅細胞治療阿米巴性肝膿腫慶大霉素-皮膚、毛發(fā)、指甲（角質(zhì)蛋白）21臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024三、代謝代謝結(jié)果：滅活；活化（阿司匹林-水楊酸鈉；）；有毒物質(zhì)（對乙酰氨基酚-對乙酰苯醌亞胺）藥物代謝的部位：肝臟（主要）；肝外組織（腎、胃腸粘膜、肺等）藥物代謝的催化酶（兩類）：

專一性酶：單胺氧化酶非專一性酶：肝藥酶（肝微粒體酶）藥物代謝：也稱生物轉(zhuǎn)化。藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化。生物轉(zhuǎn)化的兩相過程：Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)催化。Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，與葡萄糖醛酸、乙?；⒏拾彼?、硫酸等結(jié)合，使水溶性增大易于排泄。22臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024藥物代謝的影響因素：2.生理因素：年齡不同肝藥酶活性不同◆胎兒和新生兒藥物代謝酶活性很低，常規(guī)劑量就可出現(xiàn)很強毒性?！衾夏耆说乃幬锎x功能會降低。性別:CYP2C19活性，女性＞男性1．遺傳差異：快代謝者（異煙肼，黃種人50%快代謝）、慢代謝者23臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/20243.病理因素：肝炎患者藥物代謝減慢4.藥物相互作用酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等酶抑制劑：氯霉素、異煙肼、西咪替丁等，

結(jié)果：代謝減慢，藥物作用時間延長。5.時辰不同，藥酶活性不同24臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024

酶誘導(dǎo)劑酶抑制劑P45O(CYP)(+)(-)促進藥物代謝抑制藥物代謝藥效降低,延誤治療藥效增強或延長,不良反應(yīng)增加奧美拉唑、巴比妥類、苯妥英鈉、地塞米松卡馬西平、利福平水合氯醛等喹諾酮類、氟西汀多潘立酮、酮康唑保泰松、紅霉素克拉霉素、西米替丁等25臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024

1診斷：心衰、高血壓地高辛硝苯地平緩釋片

藥師建議：減少地高辛的用量，加強監(jiān)測。原因：（1）硝苯地平是CYP3A4抑制劑，能干擾地高辛的代謝,使血藥濃度↑。（2）硝苯地平能改變腎小管對地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛中毒。處方分析26臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024處方分析診斷：高血脂、上呼吸道感染洛伐他汀紅霉素藥師建議：盡量避免合用。原因：紅霉素是CYP3A4強抑制劑，而CYP3A4是洛伐他汀主要代謝酶，二者合用易致血藥濃度升高，增加肌溶解和急性腎功能衰竭發(fā)生的危險。27臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。藥物排泄途徑：腎排泄（主要）膽汁排泄腸道排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄。四、排泄28臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/20241．腎排泄(1)腎小球濾過(2)腎小管分泌：

2個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)分別轉(zhuǎn)運

弱酸性藥物和弱堿性藥物(3)腎小管的重吸收：藥物血漿蛋白結(jié)合率，腎小球率過率；脂溶性，尿液pH等影響腎臟排泄的主要因素：阿司匹林中毒解救措施之一：堿化尿液？29臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/20242．膽汁排泄極性較強，水溶性代謝產(chǎn)物，需具有一定的化學(xué)基團，分子量在500-5000。藥物膽汁排泄的臨床意義：1）主要經(jīng)膽汁排泄的藥物可用于膽道感染：

紅霉素、氨芐西林、頭孢哌酮、利福平2）主要經(jīng)膽汁排泄而非腎臟排泄的藥物，當(dāng)腎功能不全時，可不必調(diào)整劑量3）藥物從膽汁排出量大時，有肝腸循環(huán)的藥作用時間延長30臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）

由膽汁排入十二指腸的部分藥物可再經(jīng)腸黏膜上皮細胞吸收，經(jīng)門靜脈到肝臟后重新進入體循環(huán)。

如洋地黃毒苷肝腸循環(huán)延遲藥物排泄（半衰期延長），延長作用時間中斷肝腸循環(huán)，利于某些藥物解毒。如洋地黃毒苷中毒口服考來烯胺解毒31臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/20244．其他途徑排泄乳汁排泄：弱堿性藥物易從乳汁排泄，如嗎啡、阿托品，因為乳汁PH低于血漿。嗎啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（√）3．腸道排泄32臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024第三節(jié)藥代動力學(xué)基本原理房室模型消除速率過程藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義33臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024定義：是藥動學(xué)研究中，常將那些攝取和消除藥物速率相似的器官和組織歸為一個房室，形成一個房室模型。房室是一個假想的空間，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)。1、房室模型34臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024一室模型是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液和組織器官。時量曲線線性下降。35臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024二室模型藥假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。①中央室血液供應(yīng)充沛的組織：包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等②周邊室血流供應(yīng)較少的組織：脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等時量曲線緩慢下降。36臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024

二室模型:logc-t雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程(k12)；②分布平衡后，曲線進人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程（k10)。

二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

一室模型:logc-t直線藥物單次快速靜脈注射:37臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/202438臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。39臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/20242、消除速率過程又稱為動力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點。通常按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的消除速率過程分為線性動力學(xué)（一級）、非線性（零級和米曼速率）過程。40臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物以恒定的比例轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化。特點：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期時量曲線在半對數(shù)坐標上呈直線。血藥峰濃度和時量曲線下面積與給藥劑量成正比。線性動力學(xué)41臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024可用以下方程式表示：將上式積分成C=Co.e-ktC為現(xiàn)濃度，Co原濃度，K為一級速率常數(shù),單位時間內(nèi)藥物的運轉(zhuǎn)量與藥物現(xiàn)存量之間的比值42臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024藥-時曲線（時量曲線）以時間為橫坐標，以藥物的濃度為縱坐標作圖，即藥-時曲線。若縱坐標取對數(shù)時作出的圖；則稱為半對數(shù)曲線。意義：藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。43臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024一級動力學(xué)消除時量曲線例44臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024非線性動力學(xué)有些藥物的動力學(xué)過程存在異常，表現(xiàn)在（1）體內(nèi)藥物消除比例不恒定（2）半衰期不恒定（3）Cmax和AUC與給藥劑量不成正比（4）在治療劑量下，劑量的細微改變對穩(wěn)態(tài)血藥濃度就會產(chǎn)生顯著影響上述情況產(chǎn)生了非線性動力學(xué)。包括:米氏動力學(xué)和零級動力學(xué)45臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024米氏動力學(xué)

定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米氏速率過程(Michaelis-Menten)（米氏動力學(xué)）。Km米氏常數(shù)特點：當(dāng)藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。46臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024零級動力學(xué)

藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。特點：主動轉(zhuǎn)運，飽和限速恒量轉(zhuǎn)運半衰期不恒定在臨床常用藥物中，少數(shù)藥物如苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程可出現(xiàn)零級速率。47臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024清除率表觀分布容積藥-時曲線下面積(AUC)半衰期穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物利用度3、藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義48臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024定義：指單位時間內(nèi)機體消除藥物的能力用單位時間血漿容積表示，單位是ml／min。意義：1.用于估算給藥速率給藥速率=Cl×Css2、有助于理解病理和生理學(xué)變量對藥物清除影響。計算公式：一、清除率(Clearance，Cl)49臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。Vd=D/c(D=體內(nèi)藥量，C=血藥濃度）它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。50臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024血漿3L細胞間液12L細胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系可推測藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進入組織越多如一體重70kg的人，總體液約為42L5L——血漿中14L——細胞外液，28L——細胞內(nèi)液，42L——全身體液100L——某一器官或組織51臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024影響藥物分布容積的因素：藥物的水溶性或脂溶性程度與血漿蛋白結(jié)合與組織結(jié)合組織的血流。①脂溶性低、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；②脂溶性高、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。

52臨床藥代動力學(xué)與個體化給藥5/8/2024藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)以時間為橫坐標，以血藥濃度為縱坐標作出的各種曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。AUC是計算生物利用度的基礎(chǔ)。53臨床藥代動力學(xué)與個體化給