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文檔簡介
載藥高分子材料性能評價載藥高分子材料的特殊性能要求一、提高藥效通過使用不同載體材料改變劑型,改變給藥途徑與方式,提高生物利用度等二、降低藥物的毒性作用
如控緩釋制劑可使藥物在體內的血藥濃度控制在允許的最低毒性濃度與有效治療藥物濃度之間,靶向制劑使得藥物濃度在治療的靶器官以外區(qū)域的藥物濃度盡可能地低。第2頁,共31頁,2024年2月25日,星期天
載藥高分子材料不同于一般的醫(yī)用高分子材料,除了生物相容性要求,它的主要特殊性能要求有以下幾個方面:1、穩(wěn)定性2、體內外降解性能3、控緩釋性能4、靶向性第3頁,共31頁,2024年2月25日,星期天穩(wěn)定性(一)穩(wěn)定性的一般含義
如果生物材料是作為藥品的包裝材料,或是作為新型的給藥裝置的組件,我們要求該材料越穩(wěn)定越好,即該材料在外界環(huán)境、光、熱、水、空氣以及其他藥品存在下,在規(guī)定的有效期內本身不發(fā)生降解(水解、氧化)、沒有成分滲出或不與其他相接觸的藥品發(fā)生反應。但是,百分之百不變化的材料是不存在的,因此我們必須對材料的穩(wěn)定有效時間、材料穩(wěn)定的環(huán)境做出明確的說明與規(guī)定。
第4頁,共31頁,2024年2月25日,星期天即使對生物可降解材料而言,雖然我們要求它在體內按一定時間降解,但還必須對它在體外環(huán)境(光、熱、氧、水)儲存期穩(wěn)定性做相關的規(guī)定,否則就無法保證制劑的質量。比如,對控緩釋制劑,如果該制劑所用的載體在貨架期(shelftime,shelflife)內就發(fā)生顯著降解,那么當藥品進入人體后,藥物的釋放速率就不是原來緩釋藥品設定的指標,可能造成藥物的快速釋放,以致造成嚴重的毒性反應,后果是相當嚴重的。
第5頁,共31頁,2024年2月25日,星期天
穩(wěn)定試驗的目的是考察材料在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律,為材料的生產、貯存、運輸條件、制劑的生產條件提供科學依據,同時為建立藥品有效期提供參考依據。穩(wěn)定性試驗包括三方面:
①
影響因素試驗;
②
加速試驗(acceleratedtesting);
③長期試驗(long-termtesting)第6頁,共31頁,2024年2月25日,星期天1.影響因素試驗(1)
高溫試驗樣品在60℃下放置10天,于第5、10天取樣,準確稱量試驗前后材料重量變化,也可以比較10天前后材料化學結構圖譜的變化。(2)高濕度試驗在25℃分別于相對濕度(75±5)%及(90±5)%條件下放置10天,于第5、10天取樣,考察樣品的吸濕潮解性與溶脹性。第7頁,共31頁,2024年2月25日,星期天有的材料具有臨界相對濕度,當濕度超過某一數值時,材料極易吸濕。恒濕條件可在密閉容器,如干燥器內放置飽和鹽溶液現實。
NaCl飽和溶液相對濕度75%士1%,15.5~60℃、
KN03飽和溶液相對濕度92.5%,25℃。(3)強光或紫外光照射試驗樣品于照度為(4500士500)lx條件下,或紫外燈照下放置10天,于第5、10天取樣,觀察其外觀、顏色變化、也可比較前后材料化學結構圖譜的變化。
第8頁,共31頁,2024年2月25日,星期天2.加速試驗加速試驗是在超常條件下進行,目的是通過加速材料的化學與物理變化,預測材料的穩(wěn)定性,為申報臨床與生產提供必要的資料。對于申報生產試驗品要求3批,在溫度(40±2)℃,相對濕度(75±5%)條件下,放置6個月;對于申報臨床試驗樣品則(30±2)℃,相對濕度(60±5%)下,加速試驗。
第9頁,共31頁,2024年2月25日,星期天3.長期試驗長期試驗是在接近實際貯存條件下進行,其目的是為材料使用有效期提供依據,通常在溫度(25±2)℃,相對濕度(60±10)%條件下,放置2年以上觀察其外觀、檢測分子量及分布,滲出物,浸提物變化,對包裝材料還要求力學性能變化檢測。
第10頁,共31頁,2024年2月25日,星期天體內外降解性能
藥用生物材料根據使用需要,可分為非降解型與降解型兩大類。對于前者則要求越穩(wěn)定越好,如,與藥物直接接觸的包裝材料,長期植入體內釋藥裝置等;而后者則需根據實際需要、對材料降解的類型、降解起始時間、完全降解完的時間或降解的臨界點(對那些可降解材料而言),如,PCL材料臨界降解分子量為5000,從這點以后,材料開始失重,降解產物包括中間產物與最終產物,都必須有明確資料說明。
第11頁,共31頁,2024年2月25日,星期天材料降解的基本形式均相降解(本體降解)非均相降解(表面降解)第12頁,共31頁,2024年2月25日,星期天外形保持不變,結構逐漸變松分子量和力學性能下降在先,質量損失滯后表層分子量和質量同時下降降解速率不隨時間變化力學性能變化很小第13頁,共31頁,2024年2月25日,星期天不同初始分子量樣品的聚D,L-乳酸膜invivo失重情況
本體降解通常有一個誘導期。在誘導期內,聚合物基質降解是逐漸的,幾乎沒有失重。當聚合物分子量達到某一臨界值時,失重相對加快。溶蝕開始前的誘導時間強烈依賴著樣品的初始分子量。
第14頁,共31頁,2024年2月25日,星期天BulkErosion
SurfaceErosion
第15頁,共31頁,2024年2月25日,星期天第16頁,共31頁,2024年2月25日,星期天四、控緩釋性能藥物控制釋放就是將天然的或合成的高分子化合物作為藥物的載體或介質制成一定的劑型,控制藥物在人體內的釋放速度,使藥物按設計的劑量,在要求的時間范圍內以一定的速度在體內緩慢釋放,以達到治療某種疾病的目的。
藥用生物材料重要的一方面是作為控緩釋藥物劑型的載體或包囊材料,它主要應具有以下幾種性能或其中之一:(一)材料對藥物分子具有滲透性即藥物分子可以通過材料而擴散出去,擴散速率的快慢,除了與膜厚度、藥物的濃度、介質有關外,主要與材料本身性質有關,特別是材料分子排列的規(guī)整性,即結晶度有關。第17頁,共31頁,2024年2月25日,星期天(二)內部具有微孔,微通道材料或具有微相分離的共混材料對于生物制品藥物(指多肽、蛋白類、疫苗藥物),分子量較大,藥物分子則需通過材料內部孔隙,微通道或微相分離材料中兩相間隙進行分子的滲透。這種材料多加以致孔劑,或相容性較差的兩種共混或共聚高分子材料組成。也可以利用某些制備技術,如乳化一溶劑揮發(fā)法制備微球,或溶劑揮發(fā)法制備膜材料技術,造成材料中肉眼見不到的微孔與通道。(三)利用可降解材料的溶蝕性包括表面溶蝕與整體降解,形成微孔洞與通道。
第18頁,共31頁,2024年2月25日,星期天1.緩釋(sustained-release
)
指用藥后能在較長時間內持續(xù)緩慢釋放藥物以達到長效作用的一類制劑。一般為一級釋藥過程第19頁,共31頁,2024年2月25日,星期天2.控釋(controlledrelease)指藥物在預定時間內,以預定速度恒定釋放,使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義:控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間,靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義:在預定時間內以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑第20頁,共31頁,2024年2月25日,星期天中國藥典2005年版緩釋制劑:緩慢地非恒速釋放,給藥頻率↓控釋制劑:緩慢地恒速或接近恒速釋放,給藥頻率↓,血藥濃度平穩(wěn)美國藥典USP26版
不區(qū)分緩釋、控釋
第21頁,共31頁,2024年2月25日,星期天特點OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~第22頁,共31頁,2024年2月25日,星期天(一)體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法根據《中國藥典》2005年版的規(guī)定進行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗。2.取樣點的設計釋藥全過程的時間不應低于給藥的時間間隔,且累積釋放率要求達到90%以上。3.釋放介質:藥物的體外控釋評價方法漏槽條件模擬人體環(huán)境→pH、酶(最真實、較煩瑣)難溶性藥物:0.5%SDS水溶液、有機溶劑增溶
釋放溶劑的體積應不少于形成藥物飽和溶液量的3倍
第23頁,共31頁,2024年2月25日,星期天
數學模型擬合:
零級方程一級方程
Higuchi方程(擴散方程)是否突釋釋藥特性釋藥是否完全結果分析第24頁,共31頁,2024年2月25日,星期天突釋接近零級釋放第25頁,共31頁,2024年2月25日,星期天五、靶向性一般說來,材料本身不具有靶向性,但材料經過特殊修飾或加工后,它有可能具有某種靶向性。靶向性從作用的靶位而言,分類為三級:一級作用于至靶器官與組織;二級作用于特定細胞;三級作用于特定分子(分子水平)。靶向性從方法上分類,分為被動靶向(passivetargeting)即自然靶向、主動靶向(activetargeting)與物理化學靶向性(physicalandchemicaltargeting)。
第26頁,共31頁,2024年2月25日,星期天(一)被動靶向
當材料加工成一定粒徑的微粒,靜脈注射時由于人體單核一巨噬細胞系統(tǒng)(mononuclearphagocytesystem,MPS)攝取以及機體不同器官、組織滲透性差別,導致微粒在人體不同組織與器官分布的差異性。如,大于7μm微粒通常被肺的最小毛細血管床所截留,被單核白細胞攝取進入肺組織或肺泡,而粒徑200~400nm的微粒易集中于肝后迅速被肝清除,小于10nm的微粒則緩慢積集于骨髓;而粒徑小于50nm左右的微粒能穿透腸、胃的毛細管內皮。
第27頁,共31頁,2024年2月25日,星期天(二)主動靶向
將生物材料或微粒表面加以一定修飾,使其不被MPS系統(tǒng)識別,或因連接有特定的配體與靶細胞受體結合,或連接單克隆抗體成為免疫微粒,而能避免巨噬細胞的捕捉。改變微粒在體內的天然分布而達到特定的靶位,也可將藥物修飾成前體藥物(呈藥理惰性物),只有當前體藥物到達特定靶區(qū)后,方被激活(或與載體分離)發(fā)揮藥性。
主動靶向的微粒粒徑必須小于4μm,即不被毛細管所截
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