硝酸甘油的研究進(jìn)展

河北醫(yī)科大學(xué)成人高等教育本科學(xué)生畢業(yè)論文硝酸甘油的研究進(jìn)展薄志偉學(xué)習(xí)形式業(yè)余成績(jī)?cè)u(píng)定教師學(xué)歷層次專(zhuān)升本科專(zhuān)業(yè)臨床醫(yī)學(xué)評(píng)定意見(jiàn)學(xué)號(hào)201403105013姓名薄志偉工作單位天津市寶坻區(qū)新開(kāi)口醫(yī)院通訊地址天津市寶坻區(qū)新開(kāi)口醫(yī)院聯(lián)系電酸甘油的研究進(jìn)展薄志偉寶坻區(qū)新開(kāi)口醫(yī)院內(nèi)科摘要：硝酸甘油(Nitroglycein，簡(jiǎn)稱(chēng)NTG)作為一種血管舒張劑，因其擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和靜脈血管作用出現(xiàn)及消退迅速，在心血管疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用，已有百余年歷史；特別是，在防治冠心病心絞痛方面，成為特效藥，被稱(chēng)為冠心病患者的“救命藥”。硝酸甘油片劑較為人知，通常采用舌下給藥，應(yīng)用方便，產(chǎn)生作用快，療效可靠。但硝酸甘油不僅一種劑型，隨著硝酸甘油臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)展，為適應(yīng)臨床治療要求，不斷出現(xiàn)了硝酸甘油的其他劑型。本文簡(jiǎn)單介紹了硝酸甘油的藥理作用，主要綜述了不同劑型硝酸甘油的研究進(jìn)展、臨床應(yīng)用狀況，最后探討了硝酸甘油現(xiàn)存的問(wèn)題以及發(fā)展前景。關(guān)鍵詞：硝酸甘油；劑型；不良反應(yīng)硝酸甘油(NTG)為硝酸酯類(lèi)藥物，主要通過(guò)擴(kuò)張外周血管進(jìn)而降低心臟前后負(fù)荷，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減少心肌耗氧量而發(fā)揮治療心臟疾病的作用，且作用迅速，其有效性深受好評(píng)。為適應(yīng)臨床需要，擁有更加廣泛的應(yīng)用范圍，國(guó)內(nèi)外研究人員做了大量工作研究硝酸甘油劑型，現(xiàn)在不僅有硝酸甘油的舌下片。本文對(duì)硝酸甘油的藥理作用進(jìn)行了一下簡(jiǎn)介，之后將對(duì)不同劑型硝酸甘油的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用狀況等方面做綜述。1硝酸甘油簡(jiǎn)介硝酸甘油屬于硝酸酯類(lèi)藥物，可以通過(guò)擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù)荷，且心肌耗氧量降低，應(yīng)用于臨床心血管疾病的治療已經(jīng)具有很長(zhǎng)的歷史，如用于心絞痛、高血壓急癥、心肌梗死等心血管疾病的治療。硝酸甘油經(jīng)粘膜吸收迅速，但口服硝酸甘油有較強(qiáng)的肝臟首過(guò)效應(yīng)，故硝酸甘油片一般采取舌下含服方式。眾所周知，同一種藥物的不同劑型或給予不同劑量，可能產(chǎn)生不同的藥理作用，也可能發(fā)生不同的副作用，如有研究發(fā)現(xiàn)不同劑型硝酸甘油預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)術(shù)后胰腺炎(PEP)的作用不同，舌下含服硝酸甘油片組PEP發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)要低于其他劑型組（透皮貼劑、注射劑）[1]。又如，硝酸甘油可以松弛平滑肌，舒張全身靜脈或動(dòng)脈，對(duì)毛細(xì)血管后靜脈（即容量血管）的舒張作用比小動(dòng)脈明顯，且對(duì)冠狀血管的舒張作用也較明顯[2]。一般而言，小劑量硝酸甘油可擴(kuò)張容量血管，減少靜脈回流，降低左室舒張末壓；中等劑量則可擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈；大劑量可擴(kuò)張小動(dòng)脈，從而降低血壓。在多種情況下，硝酸甘油奏效極快，但若持續(xù)應(yīng)用可能產(chǎn)生NTG耐藥性，還可能導(dǎo)致頭痛、血壓降低等不良反應(yīng)。2硝酸甘油劑型2.1片劑2.1.1舌下含片硝酸甘油片的服用方法一般整片舌下含服，極易從口腔黏膜吸收，因?yàn)樯嘞虏课痪哂胸S富的毛細(xì)血管，吸收藥物較快，1~3min就可以出現(xiàn)作用，而且不經(jīng)肝臟代謝就可以直接進(jìn)入血液循環(huán)起作用。所以，能迅速地緩解癥狀。其特點(diǎn)可以概括為起效快，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)[3]。硝酸甘油舌下含片亦可嚼碎分布于全口腔，以增其吸收面積。若將藥片咽下，會(huì)發(fā)生首過(guò)效應(yīng)，硝酸甘油經(jīng)胃腸道吸收后會(huì)被肝臟破壞而失去治療作用。2.1.2口腔崩解片口腔速崩片是依靠唾液而不需飲水，無(wú)需咀嚼，在幾秒內(nèi)就能在口腔內(nèi)快速崩解的一種新型片劑。此劑型能明顯地提高患者的順應(yīng)性，且相比較于普通口服制劑，更加適用于老人、小兒，特別是吞咽困難不方便的患者。硝酸甘油崩解片的崩解溶化越迅速，起效越快。因此，需要不斷改進(jìn)硝酸甘油崩解片的制備工藝，使其更加迅速的崩解起效，如有研究人員在傳統(tǒng)工藝的基礎(chǔ)上加入少量交聯(lián)聚維，因?yàn)榻宦?lián)聚維酮吸水量較大，吸水后的溶脹體積與吸水前比可超出5倍，故改進(jìn)后的硝酸甘油口崩片遇水后能更加迅速吸收水分膨脹，當(dāng)其內(nèi)部溶脹力達(dá)到一定限度，即超過(guò)片劑硬度時(shí)，片劑就會(huì)很快崩解[4]。據(jù)報(bào)道，一般采用高效液相色譜法測(cè)定硝酸甘油的含量，而有關(guān)物質(zhì)的檢查則采用薄層色譜法[5]。2.2透皮貼劑硝酸甘油透皮貼劑中藥物能持續(xù)緩慢地通過(guò)皮膚吸收至血液而發(fā)揮作用。作為透皮控釋給藥系統(tǒng)，硝酸甘油的含量均勻度及體外釋放度是重要的質(zhì)量指標(biāo)。制備工藝之間的差異，會(huì)生產(chǎn)出不同質(zhì)量的制劑，而硝酸甘油含量、釋放速度的不同又會(huì)產(chǎn)生不同的起效速度，甚至不同的藥理作用。有研究比較不同劑量透皮硝酸甘油對(duì)急性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和血管內(nèi)皮功能的影響[6]。結(jié)果表明，低劑量(0.05mg/h)與標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.6mg/h)相比，低劑量硝酸甘油透皮貼劑具有相同的急性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，且不引起耐受性，不會(huì)障礙血管內(nèi)皮功能。根據(jù)此調(diào)查結(jié)果，研究人員建議臨床使用較低劑量的硝酸甘油透皮貼劑。2.3氣霧劑應(yīng)用硝酸甘油氣霧劑時(shí)，噴于口腔粘膜，此制劑因不需再溶解，且吸收面積大，故具有奏效較舌下含片更快，效率更高，血藥濃度高，達(dá)到有效峰值時(shí)間縮短等特點(diǎn)。有研究者采用反相高效液相色譜法來(lái)測(cè)定硝酸甘油氣霧劑有關(guān)物質(zhì)和硝酸甘油的含量[7]。因?yàn)殪F化吸入硝酸甘油可以選擇性地使肺動(dòng)脈壓降低[8]，且有研究表明聯(lián)合硫酸鎂吸入硝酸甘油治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓是安全的，不僅不影響血壓，而且對(duì)肺動(dòng)脈壓具有明顯降低作用，效果比硫酸鎂聯(lián)合酚妥拉明更好[9]。霧化吸入10mg硝酸甘油治療輕中度急性發(fā)作的支氣管哮喘病人，具有與霧化吸入沙丁胺醇(10mg)相似的平喘效果，且副作用明顯減少[10]。另外，有報(bào)道硝酸甘油噴霧劑的透皮應(yīng)用針對(duì)性擴(kuò)張肱動(dòng)脈，可作為動(dòng)脈穿刺之前的術(shù)前用藥，且不會(huì)產(chǎn)生主要副作用[11]。2.4注射劑硝酸甘油注射液一般由硝酸甘油和無(wú)水乙醇配制而成，注射液質(zhì)量要求更為嚴(yán)格，要嚴(yán)格設(shè)計(jì)制備工藝（包括無(wú)水乙醇的質(zhì)量，pH，包裝材料等），嚴(yán)格檢查制劑質(zhì)量（包括含量、細(xì)菌、熱原、制劑的穩(wěn)定性等），使用中還要注意滴速，以免影響硝酸甘油的療效。硝酸甘油靜注后，直接進(jìn)入血液，奏效快、作用強(qiáng)，且可通過(guò)調(diào)整給藥劑量，來(lái)保證有效血藥濃度，因此在臨床上有著較廣的應(yīng)用，常稀釋于5%葡萄糖注射液中，以緩慢靜脈滴注方式來(lái)緩解心絞痛等癥狀[12]。在硝酸甘油濃度的相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)低濃度硝酸甘油靜脈滴注同樣可以有效地控制患者心絞痛。在靜滴中，低濃度硝酸甘油治療患者，尤其是患有動(dòng)脈硬化和心血管調(diào)節(jié)功能下降的老年患者，收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓均穩(wěn)定，可避免發(fā)生低血壓反應(yīng)[13]。使用微量泵注射硝酸甘油，可以保持恒定的輸注速度，維持血藥濃度穩(wěn)定，進(jìn)而有效地控制輸液量，而且硝酸甘油注射液攝入量少，不增加患者的心臟負(fù)擔(dān)，所以可以有效、安全地控制心力衰竭。比較微量泵靜脈注射與靜滴硝酸甘油對(duì)舒張性心力衰竭的治療效果，相關(guān)研究表明微量泵靜脈注射硝酸甘油不僅提高了治療效率，而且有效地降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率[14]。此外，硝酸甘油可與其他藥物聯(lián)合以靜脈注射方式發(fā)揮作用，如與20mg利多卡因相比，0.1μg/kg硝酸甘油和20mg利多卡因組合靜脈吸收1分鐘能更加有效的減輕注射丙泊酚引起的疼痛[15]。2.5軟膏劑軟膏劑是用于皮膚的半固體藥物制劑，一般含有油脂性、水溶性或乳劑型基質(zhì)。該劑型與前幾種劑型相比較起效稍慢，但藥效維持時(shí)間較長(zhǎng)，給藥方便，在使用過(guò)程中有某些副作用出現(xiàn)時(shí)，易于撤藥。但由于硝酸甘油軟膏劑的基質(zhì)主要為油性基質(zhì)，用藥后不易清洗干凈，所以患者的依從性較差。本品應(yīng)注意避光，在陰涼處保存。有加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，使用鋁塑軟管作為包裝材料時(shí)，硝酸甘油軟膏具有良好的穩(wěn)定性[16]。自1998年硝酸甘油軟膏作為一種治療肛裂的藥品在澳大利亞獲得批準(zhǔn)上市以來(lái)，特別是近些年來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到硝酸甘油外用制劑對(duì)肛裂的治療效果。硝酸甘油軟膏有可能代替手術(shù)療法，采用局敷方式用于肛裂的治療，且可能為最理想的療法。研究發(fā)現(xiàn)，局部敷用硝酸甘油后，局部血管擴(kuò)張，局部血液循環(huán)得到改善，但如果彌漫性的涂藥于肛周，會(huì)引起涂藥區(qū)域的血管全部擴(kuò)張，進(jìn)而產(chǎn)生類(lèi)似于心梗的竊流現(xiàn)象，反而造成肛裂局部供血減少[17]。有試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸甘油軟膏對(duì)受試者血壓會(huì)產(chǎn)生一定的影響，給藥后血壓有所降低，但均為一過(guò)性反應(yīng)，并且血壓均在正常值范圍內(nèi)浮動(dòng)變化，受試者可以耐受，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[18]。但要注意，硝酸甘油軟膏的濃度以0.2%為宜，否則將出現(xiàn)持續(xù)劇烈的血管性頭痛反應(yīng)。所以，青光眼患者禁用[17]。另外，還有實(shí)驗(yàn)研究指示，開(kāi)放側(cè)向肛門(mén)內(nèi)括約肌切開(kāi)術(shù)優(yōu)于0.2％的硝酸甘油軟膏在肛裂的治療的局部應(yīng)用，具有良好的癥狀緩解，治療率高，副作用少的優(yōu)點(diǎn)，且早期抑制干擾率非常低[19]。除以上硝酸甘油常用劑型外，國(guó)外早有硝酸甘油的緩釋和控釋的研究報(bào)道，且已有相關(guān)藥品上市，但國(guó)內(nèi)研究幾乎沒(méi)有。3硝酸甘油的不良反應(yīng)硝酸甘油長(zhǎng)期用藥后會(huì)出現(xiàn)硝酸甘油耐藥性，所謂耐藥性是指經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的硝酸甘油治療后，給予同等劑量的硝酸甘油藥物，藥效下降甚至無(wú)效，需要增加藥物劑量來(lái)維持治療作用。硝酸甘油是擴(kuò)血管藥物，且屬于速效藥，對(duì)周?chē)苡兄苯訑U(kuò)張作用，被認(rèn)為是急性心絞痛治療的首選藥物。但有時(shí)會(huì)使心率增快，加大氧耗，故臨床上不良反應(yīng)常表現(xiàn)為患者出現(xiàn)頭痛、眩暈、心動(dòng)過(guò)速、心悸、低血壓等副反應(yīng)。有研究人員進(jìn)行硝酸甘油片和復(fù)方丹參滴丸治療急性心絞痛的效果對(duì)比，發(fā)現(xiàn)硝酸甘油片與復(fù)方丹參滴丸均能有效緩解急性心絞痛的臨床癥狀，但復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)更小，所以應(yīng)注意硝酸甘油的臨床使用，減少其不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。最近，研究發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油除對(duì)心血管疾病具有治療效果外，若持續(xù)使用硝酸甘油治療，對(duì)局部缺血的心肌細(xì)胞的活力將產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至增加動(dòng)物心肌梗塞模型的梗塞大小[21]。4提高硝酸甘油的安全性4.1提高硝酸甘油的產(chǎn)品質(zhì)量為提高硝酸甘油制劑質(zhì)量，應(yīng)不斷改善藥品制備工藝，采用更加快速有效的質(zhì)量檢驗(yàn)方法。硝酸甘油片含量的常規(guī)檢驗(yàn)中前處理過(guò)程較長(zhǎng)，且檢測(cè)耗時(shí)，需使用大量試劑。為解決傳統(tǒng)檢查的缺點(diǎn)，有研究人員建立新模型，采用近紅外光譜法能夠快速對(duì)硝酸甘油片進(jìn)行準(zhǔn)確地測(cè)定分析[22]。在使用HPLC法測(cè)定硝酸甘油片中有關(guān)物質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)有部分廠(chǎng)家硝酸甘油片藥品中輔料峰難以判定和扣除。若將按處方比例配制的輔料溶液與樣品溶液相比較，在相同的測(cè)定條件下，發(fā)現(xiàn)輔料峰的峰面積有較大變化，會(huì)影響輔料峰的判定，而且樣品溶液中輔料峰的紫外響應(yīng)較大，若不予以扣除，測(cè)定結(jié)果的判斷會(huì)受到影響。所以為驗(yàn)證輔料峰是否會(huì)干擾有關(guān)物質(zhì)檢查，以及判斷輔料峰的峰面積是否保持穩(wěn)定，需要建立更加準(zhǔn)確的測(cè)定方法來(lái)檢驗(yàn)硝酸甘油片中的輔料，以及驗(yàn)證輔料峰的歸屬。有研究發(fā)現(xiàn)采用液質(zhì)聯(lián)用法對(duì)上述問(wèn)題可以起到良好的解決作用[23]。4.2提高硝酸甘油的臨床使用安全性硝酸甘油的長(zhǎng)期使用可能產(chǎn)生耐藥性，為防止耐受性產(chǎn)生，需要相應(yīng)的干預(yù)策略。目前為避免硝酸甘油耐藥性的產(chǎn)生，可采用的有效方法有是空白間隔、偏心劑量；因耐藥性可能與巰基耗盡有關(guān)，提出供給巰基觀點(diǎn)；服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑可防止耐藥性；或服用一些相關(guān)藥物，如肼苯噠嗪、卡維地洛、抗氧化劑等[24]。在臨床使用上還應(yīng)注意根據(jù)不同患者的具體情況給予適宜的藥物，包括劑型、劑量以及聯(lián)合應(yīng)用等。如在硝酸甘油速崩片和普通含片緩解心絞痛的相關(guān)研究中，將臨床符合冠心病心絞痛病情的80例患者隨機(jī)分為2組，觀察分別服用速崩片和普通含片后，兩組的臨床療效及產(chǎn)生的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，硝酸甘油速崩片在緩解心絞痛急性發(fā)作方面，能更迅速緩解發(fā)作時(shí)的癥狀，且具有安全、有效、依從性好等特點(diǎn)[25]。在聯(lián)合用藥方面，應(yīng)注意藥物的相互作用，防止藥物相互作用藥效降低，藥物理化性質(zhì)改變等情況的發(fā)生。如臨床上采用法舒地爾與硝酸甘油聯(lián)合應(yīng)用來(lái)治療冠狀動(dòng)脈痙攣及血管痙攣性心絞痛，當(dāng)法舒地爾注射液與硝酸甘油注射液配伍以0.9％氯化鈉注射液作為溶劑配伍時(shí)，8h內(nèi)保持穩(wěn)定[26]。5展望綜上所述，隨著硝酸甘油劑型（舌下片、軟膏、貼劑以及注射液等多種劑型）的研制成功，硝酸甘油在防治心血管疾病，如心絞痛中充分發(fā)揮它的作用。為更好的使硝酸甘油得到適宜的應(yīng)用；需要相關(guān)學(xué)科的研究人員進(jìn)一步完善硝酸甘油的制備工藝以確保產(chǎn)品質(zhì)量，需要制劑人員研制適宜臨床應(yīng)用的新劑型；對(duì)于硝酸甘油可能引起的副作用，應(yīng)有更好的預(yù)防和阻斷措施?？傊跛岣视驮谛慕g痛等疾病中的作用已得到廣泛的認(rèn)可，不斷完善其制劑研究將使硝酸甘油得到更好的應(yīng)用。參考文獻(xiàn)陳小微，吳小麗，石大偉.不同劑型硝酸甘油預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的作用分析及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46(4):307-310.曲建江，艾力江·艾麥提.硝酸甘油在急診科的應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(8):153-154.祝建材.硝酸甘油不只有片劑.家庭醫(yī)學(xué),2013,10:23.陳嵐，郭小冬，武新安.硝酸甘油口腔崩解片的制備及其質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17(8):679-681.杜芃，李曉華，楊金榮，等.硝酸甘油口腔崩解片的質(zhì)量控制.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，19(4):337-340.AmarUxa,GeorgeR.Thomas,TommasoGori,etal.StandardversusLow-DoseTransdermalNitroglycerin:DifferentialEffectsontheDevelopmentofToleranceandAbnormalitiesofEndothelialFunction[J].JCardiovascPharmacol,2010,56(4):354-359.伍良涌，潘錫強(qiáng)，吳均成.反相高效液相色譜法測(cè)定硝酸甘油氣霧劑有關(guān)物質(zhì)和硝酸甘油含量[J].藥物分析雜志，2012,32(5):895–898.夏紅萍，黃國(guó)英，信怡，等.霧化吸入硝酸甘油治療新生豬急性低氧性肺動(dòng)脈高壓和心肌損害的研究[J].中國(guó)病理生理雜志，2007,23(4):664-668.鄭杰，李正浩，王慶法.硝酸甘油霧化吸入聯(lián)合硫酸鎂靜滴治療PPHN的臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2013,53(27):81-82.朱禮星.硝酸甘油霧化吸入平喘效果評(píng)價(jià)[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009,15(18):143-144.KeizoTanitame,ChihiroTani,YukoNakamura,etal.Directvasodilationbytransdermaladministrationofnitroglycerin:preliminary,randomized,placebo-controlledtrialofnitroglycerinskinsprayforpremedicationbeforearterypuncture[J].JpnJRadiol,2012,30:370–375.張素華，辛春蘭，藏亞茹.光照對(duì)靜脈滴注硝酸甘油注射液穩(wěn)定性影響的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2004，4(18):189.王亞玲.硝酸甘油靜滴治療冠心病臨床觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5(5):75-76.顧春秋.硝酸甘油不同用藥方式治療舒張性心力衰竭的臨床研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2008，(149):95-96.YounghoonJeon.Reductionofpainoninjectionofpropofol:combinationofnitroglycerinandlidocaine[J].JAnesth，2012，26:728–731.張倩，林銀花，王娟，等.硝酸甘油軟膏的制備與質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29(6):768-770.楊小鈺.硝酸甘油膏劑治療肛裂52例分析.山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，18,(4):55.邱楓，何曉靜，孫亞欣，等.硝酸甘油軟膏在健康人體中的藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29(10):748-754.MuhammadI.Aslam