藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)生物靶點(diǎn)

藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)生物靶點(diǎn)根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括二者在立體空間上互補(bǔ)；在電荷分布上相匹配，通過(guò)各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進(jìn)而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。

第2頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物靶點(diǎn)的定義和種類能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。第3頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天NatureBiotechnology,2001已知治療性藥物靶點(diǎn)的分類第4頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)藥物新靶點(diǎn)是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物先導(dǎo)物化合物篩選I期試驗(yàn)II期試驗(yàn)III期試驗(yàn)化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn):

藥物作用的靶分子第5頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.以受體為靶點(diǎn)受體（receptor）是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（ligand）（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。第6頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體的分類細(xì)胞表面受體（surfacereceptor）:主要是同大的信號(hào)分子或小的親水性的信號(hào)分子作用離子通道偶聯(lián)受體（ion-channellinkedreceptor）：如煙堿樣乙酰膽堿受體G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體酶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptor）：包括缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信號(hào)分子作用細(xì)胞漿受體：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體細(xì)胞核受體：如甲狀腺素受體第7頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第8頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，位于C末端，另一個(gè)是與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)。在沒(méi)有與配體結(jié)合時(shí)，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。第9頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素受體激活（a）類固醇激素通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)；（d）被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核；（e）與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合；（f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。第10頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞表面受體第11頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天三種類型的細(xì)胞表面受體第12頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體的功能

識(shí)別特異的信號(hào)物質(zhì)--配體，識(shí)別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。

把識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無(wú)誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。使得胞間信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。第13頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體的主要特征

受體與配體結(jié)合的特異性

高度的親和力配體與受體結(jié)合的飽和性靶組織特異性

結(jié)合可逆性

第14頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。第15頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天常見與受體有關(guān)的藥物第16頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第17頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第18頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問(wèn)世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。

第19頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天近年來(lái)，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)。現(xiàn)已知道，腎上腺能受體有α1、α2、βl、β2、β3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有μ、δ、κ、ε、σ亞型等。第20頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.以酶為靶點(diǎn)酶（enzyme）是由活體細(xì)胞合成分泌，對(duì)其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。第21頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天酶的分類根據(jù)酶在細(xì)胞的位置細(xì)胞表面酶/胞外酶：如羥甲戊二酰輔酶A還原酶、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、NO合成酶、乙酰膽堿酯酶胞內(nèi)酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶第22頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天酶的分類根據(jù)酶催化反應(yīng)的類型氧化還原酶：如單胺氧化酶、細(xì)胞色素酶水解酶：如淀粉酶、蛋白酶轉(zhuǎn)移酶：如法尼基轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶異構(gòu)酶：如前列腺素異構(gòu)酶裂解酶：如碳酸酐酶、醛縮酶合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶第23頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天酶的活性中心第24頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天酶的抑制第25頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過(guò)抑制某些代謝過(guò)程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對(duì)靶酶有高度親和力和特異性。近年來(lái)，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

第26頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天近年來(lái)，酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5α-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過(guò)量產(chǎn)生或釋放時(shí)能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過(guò)量生成。NO以及有關(guān)的NOS抑制劑的研究已成為近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。第27頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天常見與酶有關(guān)的藥物

第28頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第29頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天第30頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.以離子通道(IonChannel)為靶點(diǎn)是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體通過(guò)其開放或關(guān)閉，來(lái)控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。第31頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道的特點(diǎn)具有離子選擇性：離子通道對(duì)被轉(zhuǎn)運(yùn)離子的大小與電荷都有高度選擇性，而且轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，其速率是已知任何一種載體蛋白的最快速率的1000倍以上．離子通道是門控：離子通道的活性由通道開或關(guān)兩種構(gòu)象所調(diào)節(jié)，并通過(guò)通道開關(guān)應(yīng)答于適當(dāng)?shù)牡男盘?hào)．多數(shù)情況下離子通道呈關(guān)閉狀態(tài)，只有在膜電位變化，化學(xué)信號(hào)或壓力刺激后，才開啟形成跨膜的離子通道．第32頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道的類型按通道激活方式：電壓門控離子通道（voltagegatedchannel，VGC）化學(xué)門控離子通道（ligandgatedchannel，LGC）機(jī)械門控離子通道（mechanically-gatedchannel）按對(duì)離子選擇性：鈣通道鉀通道鈉通道氯通道第33頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道的類型第34頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道示意圖第35頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道（IonChannel)的生物學(xué)特性心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過(guò)電活動(dòng)形式來(lái)實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)第36頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天這方面的研究近年來(lái)進(jìn)展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

第37頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗血栓藥b-受體阻滯劑作用于血管平滑肌藥物和作用于交感神經(jīng)末梢藥物HMG-CoA還原酶抑制劑強(qiáng)心藥NO供體藥物ACE抑制劑鉀通道阻滯劑作用于a腎上腺素受體的藥物影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物血管緊張素II受體拮抗劑鈉通道阻滯劑鈣通道阻滯劑心血管疾病

治療藥物氟桂利嗪Diltiazem維拉帕米硝苯地平嗎多明硝酸甘油地高辛米力農(nóng)匹莫苯煙酸非諾貝特氯貝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛爾拉貝洛爾醋丁洛爾噻嗎洛爾奎尼丁美西律普魯卡因胺普羅帕酮酚妥拉明酚芐明特拉唑嗪可樂(lè)定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利纈沙坦厄貝沙坦纈沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平第38頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.以核酸為靶點(diǎn)人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技