藥物化學(xué)非甾體抗炎藥鄰氨基苯甲酸類

藥物化學(xué)非甾體抗炎藥鄰氨基苯甲酸類體內(nèi)四烯酸代謝途徑一種是環(huán)氧合酶的代謝途徑，生成前列腺素，一種是脂氧合酶的代謝途徑，產(chǎn)生白三烯類的物質(zhì)，白三烯類的物質(zhì)也是制炎物質(zhì)，長時間的用非甾體抗炎藥以后，使環(huán)氧合酶得到抑制，它會代謝性地補償，使得脂氧合酶的活性升高，就會產(chǎn)生過多的白三烯類物質(zhì)，也會產(chǎn)生炎癥，因此，開發(fā)環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制劑是開發(fā)非甾體抗炎藥的發(fā)展方向之一。第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥分類非甾體抗炎藥主要分為這幾類：一、吡唑烷二酮類羥布宗二、鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸三、芳基烷酸類布洛芬

1。芳基乙酸類（1）吲哚乙酸類吲哚美辛（2）其他類

2。芳基丙酸類四、1，2-苯并噻嗪類吡羅昔康第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天一、吡唑酮類242吡唑酮：有甲基、苯基、酮羰基，有兩個個N原子的五元環(huán)，是研究喹啉中得到的一個產(chǎn)物，用于高燒退燒和鎮(zhèn)痛作用，但會產(chǎn)生過敏反應(yīng)，對造血系統(tǒng)有一定的影響。為增強(qiáng)它的鎮(zhèn)痛活性，在4位引入一個二甲氨基，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，得到了氨基吡啉，但其水溶性不好，影響使用。安替比林氨基比林第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天安乃近

242為了解決氨基吡啉的水溶性，引入一個甲基磺酸鈉鹽，得安乃近，其水溶性好，可以做成注射劑，解熱鎮(zhèn)痛效果好，但會造成粒細(xì)胞的缺乏癥。第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天安替比林、氨基比林、安乃近的比較242安替比林氨基比林安乃近第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3，5-吡唑烷二酮1946年，發(fā)現(xiàn)了3，5-吡唑烷二酮類藥物--保泰松。1961年發(fā)現(xiàn)，保泰松在體內(nèi)代謝后，氧化產(chǎn)生羥基的化合物，又稱為羥基保泰松。第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天羥基保泰松(Oxyphenbutazone)243化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮。為什么叫吡唑烷？(兩個N，沒有雙鍵)第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天羥基保泰松的發(fā)現(xiàn)是從安替比林開始（合成奎寧中意外得到），引入二甲氨基得到氨基比林，因毒性大而被淘汰。安替比林242氨基比林242第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天羥基保泰松的發(fā)現(xiàn)1946年，多增加了一個苯基，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，而抗炎作用強(qiáng)。毒副作用較大。保泰松242氨基比林第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天羥基保泰松的發(fā)現(xiàn)1961年，發(fā)現(xiàn)保泰松的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，有消炎抗風(fēng)濕作用，毒性低，副作用小。保泰松242羥布宗243第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天羥基保泰松與安乃近比較保泰松（吡唑二酮），4位有丁基取代，旁邊有兩個吸電子基團(tuán)（酮基），所以帶有酸性（4-H）。安乃靜（吡唑酮）。羥布宗243安乃近242第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天羥基保泰松鑒別用間接的仲氮化偶合反應(yīng)：酸水解后重排，呈芳伯氨反應(yīng)。與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β萘酚偶合生成橙色沉淀。第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天保泰松的構(gòu)效關(guān)系第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天保泰松的體內(nèi)代謝走羥布宗路線，就只有一條，肝腎負(fù)擔(dān)最小，毒作用就最小。第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二、鄰氨基苯甲酸類這類藥物的副作用較多，主要是胃腸道副作用，如惡心，嘔吐，腹瀉，食欲不振，粒細(xì)胞缺乏癥等，在臨床上這類藥物也很少使用。甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二、鄰氨基苯甲酸類化學(xué)名：N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸。甲芬那酸第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天阿斯匹林通過生物電子等排代換而來。甲芬那酸的發(fā)現(xiàn)甲芬那酸阿斯匹林第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天生物電子等排（體）第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天有羧基就有阿斯匹林類似的特點，有甲基（3`-甲基）就可以被氧化，先成羥基再成羧基。也可能先結(jié)合葡萄糖醛酸，再被氧化，也可能是先被氧化再結(jié)合。甲芬那酸的代謝第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天這類藥物的研究主要來源于5-羥色胺，最早時期，人們認(rèn)為5-羥色胺是炎癥的主要介質(zhì)之一，5-羥色胺在體內(nèi)代謝是由吲哚乙酸代謝來的，因此對吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行研究，從300多個吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛，這是一個高效的消炎針鎮(zhèn)痛藥，用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。吲哚乙酸類第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛(Indometacin)246化學(xué)名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。消炎痛。第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5HT）是炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)，他的來活與色氨酸有關(guān)，因此對300多個吲哚類衍生物中得到了吲哚美辛（其實并不抗5HT）。

消炎痛的發(fā)現(xiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報罷了。沈宗瀛第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的代謝去甲基主要是在甲氧基上脫去了一個甲基，生成一個酚羥基，去?；窃邗０凡糠?，?；コ?。容易與強(qiáng)酸或強(qiáng)堿作用，水解，生成對氯苯甲酸和吲哚乙酸。第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的合成(Fischer吲哚合成)甲基醚的苯胺,1.做成肼(重氮化)；2.氨基保護(hù)(為什么要保護(hù));3.上對氯苯甲酰;4.去保護(hù)(水解);5.關(guān)環(huán).第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的鑒別(吲哚類的鑒別)本品在氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色.與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色。第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的作用強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥。藥效為保泰松的25倍，解熱作用強(qiáng)于阿斯匹林和撲熱息痛。鎮(zhèn)痛作用為阿斯匹林的10倍。治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重。第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天齊多美辛與舒林酸246

在吲哚美辛的基礎(chǔ)上，把苯甲酰對位上的氯原子換成疊N基團(tuán)以后，得到齊多美辛，他的抗炎作用比吲哚美辛要強(qiáng)，毒性比較低，還有一種修飾是把原來的N原子的酰胺基團(tuán)換成C=C雙鍵，同時在這個C=C雙鍵苯環(huán)的對位，改成甲硫砜基，這是一個前藥（舒林酸）。齊多美辛舒林酸第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天依托度酸248有一個吲哚環(huán)，1985年在英國上市的，對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果比阿司匹、舒林酸更有效，在炎癥部位能選擇性地抑制前列腺素的全物合成，副作用比較小，通常用于風(fēng)濕性，類風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎的治療。第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天三、芳基烷酸類可以分為芳基乙酸類和α-芳基丙酸類，其中α-芳基丙酸類是近幾十年發(fā)展最快的一類藥物。第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸鈉248帶有一個苯基，連有一個乙酸，稱為芳基乙酸。芬布芬沒有芳基乙酸的結(jié)構(gòu)，但他在體內(nèi)代謝后生成芳基乙酸，他代謝產(chǎn)生聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮作用，是一個長效藥物，他的胃腸道的副作用相對來說也比較小，雙氯芬酸鈉在體內(nèi)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用都比阿司匹林要強(qiáng)25-50倍。芳基乙酸類芬布芬(fenbufen)248

第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸鈉248化學(xué)名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸鈉鹽，又名雙氯滅痛。第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天他是在芳基乙酸類的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，在乙酸基的α位引入甲基后，不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低，為臨床常用的消炎鎮(zhèn)痛藥，也是近年來發(fā)展很快，進(jìn)展較大的一類非甾體抗炎藥，最早上市的是布洛芬。芳基丙酸類第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天布洛芬與萘普生布洛芬是一個對異丁基團(tuán)苯丙酸的化合物，化的發(fā)現(xiàn)使非甾體抗炎藥有了突破性的進(jìn)展，其消炎鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，對肝臟、腎和造血系統(tǒng)沒有明顯的影響，胃腸道副作用低，過去被推薦為優(yōu)秀的抗風(fēng)濕藥物，在這之后又發(fā)現(xiàn)了萘普生，引入一個萘環(huán)，萘環(huán)上引入一個丙酸基團(tuán)。布洛芬251萘普生252第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天布洛芬

251化學(xué)名：2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸。有一對對應(yīng)異構(gòu)體，S異構(gòu)體活性要比R異構(gòu)體活性要強(qiáng)28倍，但它不是以單純的光學(xué)活性上市，在體內(nèi)R異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為異構(gòu)體，臨床上α-芳基丙酸類藥物，只有布洛芬以外消旋體上市的，大部分藥物是以光學(xué)異構(gòu)體上市的。第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天萘普生252化學(xué)名：甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，它是以S構(gòu)型光學(xué)活性上市的，右旋體成為藥，它有與布洛芬相似的化學(xué)性質(zhì)。第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天酮洛芬與非諾洛芬250酮洛芬是一個間位引入一個苯甲?；谋奖帷７侵Z洛芬，也是在間位引入一個苯氧基。酮洛芬非諾洛芬第37頁,共40頁，2024年2月25日，星期天氟比洛芬與舒洛芬250他們的消炎痛作用比布洛芬要強(qiáng)，這是近年來，臨床上用得比較多，療效比較好的α-芳基丙酸類抗炎藥物，對于α-芳基丙酸類藥物不管他取代什么樣的芳環(huán)，都是一個2位芳基取代的丙酸，這樣就引入了一個手性的碳原子，它有2個光學(xué)活性異構(gòu)體，一個是S構(gòu)型（+），一個是R構(gòu)型的（-）左旋體，通常S構(gòu)型右旋體比R構(gòu)型的左旋體要強(qiáng)得多，如布洛芬S構(gòu)型活性比R構(gòu)型強(qiáng)28倍，萘普生S構(gòu)型比R構(gòu)型活性強(qiáng)35倍。。氟比洛芬舒洛芬第38頁,共40頁，2024年2月25日，星期天四、苯并噻嗪類是昔康類的藥物（Oxicams），一類新型的非甾體抗炎藥，半衰期較長，作用較持久，副作用小，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療、骨關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)等的治療。鍘鏈上，吡羅昔康中是吡啶