藥物相關(guān)基因檢測(cè)與臨床藥物治療治療

藥物相關(guān)基因檢測(cè)與臨床藥物治療治療據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)，各國(guó)住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10%至20%，其中5%的患者會(huì)因?yàn)閲?yán)重的藥品不良反應(yīng)而死亡。目前全世界死亡的病人中，約有1/3的患者死于用藥不當(dāng)，藥品不良反應(yīng)致死占社會(huì)人口死因的第4位。藥物毒性或不良反應(yīng)的發(fā)生往往是因?yàn)樗幬锓磻?yīng)的個(gè)體差異所致；個(gè)體差異使藥品的效果差異顯著。藥物相關(guān)基因研究第2頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物有效率三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥50-80%

阻滯藥65-85%ACE抑制藥70-90%5-HT1

抑制藥55-80%HMGCoA還原酶抑制藥70-90%干擾素30-70%抗惡性腫瘤藥30-80%

藥物劑量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200卡托普利6.25-25異喹胍20-400纈沙坦80-320維拉帕米80-480利血平0.125-1降壓藥的劑量范圍各類(lèi)常用藥物的有效率藥物相關(guān)基因研究第3頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

器官功能基因型遺傳結(jié)構(gòu)藥物相關(guān)基因研究第4頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%基因環(huán)境因素II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用藥物相關(guān)基因研究第5頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因是載有特定生物遺傳信息的DNA分子片斷，人類(lèi)基因包括兩大區(qū)域:1.編碼區(qū)(占5%);2.側(cè)翼序列第6頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天

DNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鳥(niǎo)嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA專(zhuān)有）和尿嘧啶（U，RNA專(zhuān)有）堿基排列組成,每個(gè)人都存在差異，將其稱(chēng)為多態(tài)性。人類(lèi)的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬(wàn)由單一的堿基變換而形成的位點(diǎn)既SNP，它意味著個(gè)人間最小的遺傳差異。

A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥(niǎo)嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……藥物相關(guān)基因研究第7頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...A/A野生型純合子單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型XXXA/a野生型雜合子a/a突變純合子高活性中活性低活性第8頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人WildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450

相同的劑量不同的血漿濃度藥物相關(guān)基因研究第9頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天吸收-慢

-快受體-缺失-豐富代謝

-慢速-中等-快速-超快速排泄

-緩慢-正常藥物體內(nèi)過(guò)程)吸收藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)分布藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝藥物代謝酶排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物相關(guān)基因研究第10頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異藥物相關(guān)基因藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物相關(guān)基因研究第11頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天CYP450

主要存在于肝微粒體中,它的活性決定藥物的代謝速率,與藥物的清除率有著直接關(guān)系。CYP450酶系的基因主要有CYP1,CYP2,CYP3三家族,有以下幾種重要的P450酶:CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。藥物代謝酶第12頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量3839米帕明多慮平馬普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均劑量第13頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍曲林嗎氯貝胺%ofstandarddose三環(huán)抗憂(yōu)郁藥選擇性5羥色胺再吸收抑制藥%平均劑量根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整TCAs和5SRIs劑量第14頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天Β1受體基因突變藥物計(jì)量調(diào)整Β1受體野生純合子高敏感性美托洛爾25mg/次，bid100%阿替洛爾50mg/次，qd100%比索洛爾5mg/次，qd100%雜合子中度敏感性美托洛爾25mg/次，bid150%阿替洛爾50mg/次，qd150%比索洛爾5mg/次，qd150%突變純合子低敏感性美托洛爾25mg/次，bid建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，qd建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，qd建議改用其他藥物第15頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天項(xiàng)目類(lèi)別檢測(cè)基因相關(guān)藥物檢測(cè)意義高血脂用藥基因檢測(cè)

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1他汀類(lèi)降脂藥基因突變者降低總膽固醇作用顯著減弱。硝酸甘油用藥基因檢測(cè)

ALDH2硝酸甘油基因突變導(dǎo)致硝酸甘油難以發(fā)揮有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片當(dāng)作救命之舉。高血脂藥物及硝酸甘油第16頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天遺傳性耳聾約70%的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2是導(dǎo)致遺傳性耳聾最常見(jiàn)的基因，在我國(guó)約有21%的先天性耳聾患者與該基因相關(guān)；其次為PDS基因（即大前庭導(dǎo)水管，在我國(guó)接近20%）和線(xiàn)粒體DNA

A1555G

突變（1%～2%）。攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%的風(fēng)險(xiǎn)?；蚨鄳B(tài)性與耳聾第17頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天耳聾家族對(duì)傳統(tǒng)的氨基糖甙類(lèi)抗生素如慶大霉素、鏈霉素等已有警惕，臨床上一些新型氨基糖甙類(lèi)藥物如：愛(ài)大（硫酸依替米星）、奈特（奈替米星）、依克沙（硫酸異帕米星）、小兒利寶（硫酸慶大霉素）、諾達(dá)（硫酸奈替米星）等名稱(chēng)具有一定的迷惑性，可能造成臨床上醫(yī)生的誤用?；蚨鄳B(tài)性與耳聾第18頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天本世紀(jì)，腫瘤的藥物治療取得了巨大成就。但腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性和腫瘤藥物治療的個(gè)體差異常造成腫瘤化療的失敗，且引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。個(gè)體藥物治療的藥效和毒性的差異在很大程度上受到遺傳因素如藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物作用靶點(diǎn)等藥物相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性的影響。所以抗惡性腫瘤藥臨床有效率為30-80%腫瘤個(gè)體化治療與基因檢測(cè)第19頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)病人的遺傳特征,選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進(jìn)展甚至預(yù)防疾病的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)最佳的醫(yī)學(xué)治療效果。

在合適的時(shí)間(RightTime)給合適的病人(RightPatient)施行合適的治療(RightTreatment),達(dá)到腫瘤個(gè)體化治療腫瘤個(gè)體化治療與基因檢測(cè)第20頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤個(gè)體化治療包括靶向治療和化療兩部分:靶向治療:通過(guò)實(shí)時(shí)定量、基因測(cè)序、FISH等技術(shù)檢測(cè)腫瘤患者基因拷貝及基因突變信息，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行靶向治療。個(gè)體化化療：通過(guò)實(shí)時(shí)定量、基因分型、mRNA定量等技術(shù)，檢測(cè)患者腫瘤標(biāo)本或血液標(biāo)本的mRNA表達(dá)、DNA的SNP分型，確定患者對(duì)化療藥物的敏感性和毒性反應(yīng)并確定化療劑量。腫瘤個(gè)體化治療與基因檢測(cè)第21頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天類(lèi)型藥物檢測(cè)項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)基因體細(xì)胞突變厄洛替尼（特羅凱）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小細(xì)胞肺癌等血清、血漿、全血、石蠟、手術(shù)/穿刺樣本等突變用藥KRAS野生用藥帕尼單抗（維克替比）西妥昔（愛(ài)必妥）KRAS結(jié)直腸癌等野生用藥BRAFPIK3CA伊馬替尼（格列衛(wèi)）C-kitPDGFRA胃腸道間質(zhì)瘤等野生用藥靶向藥物及檢測(cè)基因第22頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天類(lèi)型藥物檢測(cè)項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)mRNA表達(dá)卡鉑（碳鉑、卡波鉑）順鉑（順氯氨鉑，順式鉑）奧沙利鉑（樂(lè)沙定、奧正南、草鉑等）ERCC1非小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌肝癌卵巢癌等石蠟、手術(shù)/穿刺樣本、全血（抗凝）等低表達(dá)用藥BRCA1低表達(dá)用藥吉西他濱（鹽酸吉西他濱）RRM1非小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌乳腺癌卵巢癌等低表達(dá)用藥厄洛替尼（特羅凱）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小細(xì)胞肺癌等高表達(dá)用藥帕尼單抗（維克替比）西妥昔（愛(ài)必妥）結(jié)直腸癌等高表達(dá)用藥腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)與化療藥物第23頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天類(lèi)型藥物檢測(cè)項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)基因多態(tài)性檢測(cè)阿那曲唑（艾達(dá)、瑞斯意、瑞婷、瑞寧得）/來(lái)曲唑（芙瑞）CYP19A1乳腺癌等全血、血漿、血清、石蠟、手術(shù)/穿刺樣本等突變用藥顯著（純合/雜合）伊立替康（開(kāi)普拓）UGT1大腸癌等野生型純合子用藥顯著他莫昔芬（枸櫞酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等野生純合子用藥顯著5FU藥物（5氟尿嘧啶等）MTHFR胃腸道乳腺癌等突變純合用藥顯著DPD乳腺癌胃癌腸癌等野生純合用藥顯著卡鉑（碳鉑、卡波鉑）順鉑（順氯氨鉑，順式鉑）奧沙利鉑（樂(lè)沙定、奧正南、草鉑等）ERCC1肺癌胃癌腸癌等野生純合用藥顯著GSTP1突變用藥顯著（純合/雜合）XRCC1突變用藥顯著（純合/雜合）突變基因與化療藥物第24頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤治療的分子靶向藥物主要有兩類(lèi):★一類(lèi)作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的小分子TKIs（EGFR酪氨酸激酶抑制劑）,包括吉非替尼、厄洛替尼、伊馬替尼和拉帕替尼等;★另外一類(lèi)是作用于細(xì)胞外的單克隆抗體,主要是西妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗和帕尼單抗等它們都作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通道,影響腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成。腫瘤的分子靶向治療第25頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天K-Ras參與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)的傳導(dǎo)過(guò)程；二者維持細(xì)胞存活,促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的存在下促進(jìn)新生血管生成。腫瘤的分子靶向治療EGFR、西妥昔單抗與K-ras基因突變第26頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗EGFR單抗作用機(jī)制

西妥昔單抗與EGFR具有較強(qiáng)的親合力，可結(jié)合EGFR抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)從而干擾腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞修復(fù)和血管生成。腫瘤的分子靶向治療EGFR、西妥昔單抗與K-ras基因突變第27頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天西妥昔單抗可抑制包括人非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、前列腺癌等腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)及腫瘤細(xì)胞株裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)。西妥昔單抗與多種細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用，對(duì)放射治療有增敏作用。是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用用于結(jié)直腸癌的靶向藥物。腫瘤的分子靶向治療第28頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天隨著西妥昔單抗的推廣應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中靶向EGFR治療的效果與K-ras基因狀態(tài)密切相關(guān)，即抗EGFR治療僅對(duì)K-ras基因野生型有效，而對(duì)突變型無(wú)效。K-ras基因功能正常時(shí)(野生型)，抗EGFR單抗與EGFR結(jié)合，抑制EGFR二聚體，阻斷信號(hào)通路，阻斷腫瘤生長(zhǎng)；K-ras基因突變后可旁路激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致抗EGFR單抗喪失抗癌活性，即治療失敗。腫瘤的分子靶向治療第29頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天KRAS基因突變致抗EGFR單抗失效

KRAS基因突變可從旁路激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),從而導(dǎo)致抗EGFR單抗喪失抗癌活性腫瘤的分子靶向治療EGFR、西妥昔單抗與K-ras基因突變第30頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天2008年ASCO公布的結(jié)直腸癌治療指南,K-ras基因有無(wú)突變與西妥昔單抗的療效明確相關(guān)。K-ras野生型患者從西妥昔單抗或聯(lián)合化療中獲得明顯的療效和生存優(yōu)勢(shì)；K-ras突變型患者則不能從靶向藥物聯(lián)合化療中獲益。這一研究使K-ras成為第一個(gè)結(jié)直腸癌靶向治療療效預(yù)測(cè)的重要分子標(biāo)志物。腫瘤的分子靶向治療第31頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天值得注意的是：1.K-ras基因野生型患者約60%，僅有22%的患者能夠獲益，另約5%的患者需通過(guò)增加劑量才能獲益。2.在K-ras基因?yàn)橐吧偷慕Y(jié)直腸癌患者如出現(xiàn)BRAF、PI3K的突變或PTEN的缺失，也不能從抗EGFR治療中獲益。提示單個(gè)基因的檢測(cè)還不能精確的預(yù)測(cè)靶向治療的效果，需要多個(gè)基因的聯(lián)合檢測(cè)腫瘤的分子靶向治療第32頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤的分子靶向治療第33頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天K-RAS與與EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)療效的關(guān)系K-RAS是EGFR下游的重要分子,K-RAS突變和EGFR突變互相排斥,K-RAS突變與原發(fā)性EGFR-TKIs耐藥相關(guān)

。

１．NCSLC中EGFR突變是EGFR-TKIs治療敏感性最有效的分子預(yù)測(cè)指標(biāo),如突變者對(duì)EGFR-TKIs吉非替尼或厄羅替尼的客觀(guān)反應(yīng)率大約75%。腫瘤的分子靶向治療第34頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天２．K-RAS野生型者EGFR-TKIs一線(xiàn)治療的緩解率64%,中位總生存2318月,而K-RAS突變者沒(méi)有獲益，如另60例肺腺癌用吉非替尼或厄羅替尼治療,耐藥者的K-RAS突變率為24%(9/38),而22例敏感者中有21例沒(méi)有K-RAS突變．腫瘤的分子靶向治療第35頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.K-Ras基因突變與肺癌患者對(duì)TKI藥物的原發(fā)耐藥有關(guān),利用K-Ras基因檢測(cè)可以為T(mén)KI藥物治療病人的篩選提供重要參考?，F(xiàn)在已有許多大型醫(yī)療中心正在采用EGFR檢測(cè)進(jìn)行TKI藥物治療病人的選擇,實(shí)踐證明,通過(guò)EGFR檢測(cè)可使TKI的有效率提高到80%以上。K－RAS檢測(cè)可篩選合適的患者進(jìn)行EGFR－TKIs治療

。腫瘤的分子靶向治療第36頁(yè),共41頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.在肺癌中,K-ras被認(rèn)為是“啟動(dòng)”癌變的關(guān)鍵的基因之一,K-ras癌基因表達(dá)的癌細(xì)胞增生和浸潤(rùn)能力增強(qiáng),是肺癌惡性程度增高的表現(xiàn)。K-ras基因突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，并且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的K-ras基因高度保持一致。一般認(rèn)為，K-ras