藥理學(xué)課件第二十章抗帕金森病藥

藥理學(xué)課件第二十章抗帕金森病藥第2頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗帕金森病藥帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在60歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。繼發(fā)性（帕金森綜合癥）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。第3頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要癥狀：（三方面）靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。第4頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天病因?qū)W說(shuō)：多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）支持此學(xué)說(shuō)大體三方面①死亡的帕金森病人黒質(zhì)紋狀體中多巴胺含量?jī)H是正常人的5-10%（形態(tài)學(xué)證據(jù)）②給PD補(bǔ)充DA或采用DA受體激動(dòng)劑使病人癥狀緩解和減輕，從治療學(xué)得到肯定。③采用神經(jīng)毒性物質(zhì)，如甲苯四氫吡啶或兒茶酚胺包括多巴胺在內(nèi)的這些藥物可以復(fù)制出帕金森病的動(dòng)物病理模型。因此，DA學(xué)說(shuō)是一個(gè)比較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)。從藥物的選擇和經(jīng)典治療方面如何采用藥物增強(qiáng)多巴胺的功能。興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)（谷氨酸，天冬氨酸以及它們受體介導(dǎo)下中樞產(chǎn)生疾病）氧化應(yīng)激和自由基學(xué)說(shuō)（抗氧化物GSH,O2-，·OH）線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)（線粒體呼吸連復(fù)合酶）第5頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天病變部位及發(fā)病機(jī)制大腦基底神經(jīng)節(jié)（80%多巴胺神經(jīng)元在此部位）黑質(zhì)紋狀體

DA能神經(jīng)元變性壞死

DA(5-HT、GABA)

維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡→DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（帕金森病）DA↑

Ach

↓

不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病Ach(包括組胺能神經(jīng))（—）（+）第6頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天一.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能（擬DA類藥）

1.補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）

2.激動(dòng)多巴胺受體（溴隱葶、培高力特）

3.促進(jìn)多巴胺釋放（金剛烷胺）、多巴胺增效藥（卡比多巴、芐絲肼、司來(lái)吉米）等二.阻斷中樞膽堿受體（本海索）總體目標(biāo)是恢復(fù)DA能和膽堿能神經(jīng)功能的平衡狀態(tài)

除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路經(jīng)典治療思路第7頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、擬多巴胺藥左旋多巴（L-dopa)L-dopa是酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體，L-多巴多巴脫羧酶(DD)多巴胺進(jìn)入機(jī)體在神經(jīng)元

為什么不直接補(bǔ)充多巴胺呢？

第8頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過(guò)程

L-DOPA——DA

口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。通過(guò)門脈進(jìn)入肝臟，首關(guān)效應(yīng)，進(jìn)入中樞量不到1－3%，

99%在外周經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。

脫羧酶第9頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天生成多巴胺的轉(zhuǎn)軌

①被神經(jīng)末梢再攝?、诒籑AO或COMT代謝，這些代謝產(chǎn)物在腎臟代謝L-DOPA發(fā)揮作用的前提？

①黑質(zhì)紋狀體殘存的多巴胺有儲(chǔ)存多巴胺的能力②多巴胺脫羧酶有活性如果病人神經(jīng)元遭到嚴(yán)重破壞效果不會(huì)太好

第10頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天

左旋酪氨酸（來(lái)自血液）MAO和COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶）左旋多巴多巴脫羧酶多巴胺高香草酸酪氨酸羥化酶第11頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥理作用與機(jī)制

臨床上主要用于抗帕金森病。1967年首先用于臨床，左旋多巴的使用是帕金森病藥物治療的一次重大革命。左旋多巴可使80％的病人癥狀明顯改善，其中20％的病人可正常運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。特別初期用藥療效更為顯著，能使帕金森病人延長(zhǎng)壽命10-20年，用藥后患者感覺良好，抑制和淡漠癥狀改善，服藥后先改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩，后改善肌陣顫。由于情緒好轉(zhuǎn)，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。第12頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天機(jī)制

L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。第13頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用廣泛用于各種類型PD病人，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用。對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效（禁忌抗精神病藥解決？）病人長(zhǎng)期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。第14頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)

①奏效慢，用藥2-3周后才出現(xiàn)體征的改善，1-6個(gè)月后獲得最大療效。②對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及年老體弱患者療效差。③對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好（多巴胺能神經(jīng)功能減低），對(duì)肌肉震顫（膽堿能受體亢進(jìn)）療效差。④抗精神病藥引起的帕金森無(wú)效，為什么？用另一種藥物苯海索治療原因：氯丙嗪阻斷DA受體。第15頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．肝昏迷輔助治療偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)正常人—蛋白質(zhì)代謝—苯乙胺、酪胺—在肝氧化解毒轉(zhuǎn)化掉肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，通過(guò)另外途徑—神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶—苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)）代替NA（鵲巢鳩占）

提供L-DOPA

DA

NANA恢復(fù)活性蘇醒（但不改善肝功功能）多巴胺羥化酶第16頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。早期1．胃腸道反應(yīng)

80%患者厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。2．心血管反應(yīng)

30%病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）可用β1受體阻斷劑普萘洛爾對(duì)抗。長(zhǎng)期治療帶來(lái)問(wèn)題（2年以上）3．不自主異常運(yùn)動(dòng)如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)生率約40~80%，多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過(guò)度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長(zhǎng)期用藥后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動(dòng)不安（開），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機(jī)制尚無(wú)完滿解釋。4．精神障礙

其機(jī)制與DA過(guò)度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。第17頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的相互作用VB6降低L-dopa

療效，VB6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)L-dopa的外周不良反應(yīng)?？咕癫∷幝缺鹤钄嘀袠卸喟桶肥荏w引起帕金森綜合癥。第18頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天增效劑卡比多巴（Carbidopa）（80年代）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）第19頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抑制多巴脫羧酶

抑制左旋多巴胺在外周的脫羧

血左旋多巴腦組織左旋多巴腦組織DA外周左旋多巴脫羧酶抑制劑

第20頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）第21頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天溴隱亭（bromocriptine）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑。培高利特（pergolide）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑（D1、D2受體），作用比溴隱亭強(qiáng)10倍第22頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）

司來(lái)吉蘭（Selegiline）為特異性MAO—BI。MAO1.抑制MAO—B，減少腦內(nèi)DA的降解增加DA在腦內(nèi)的濃度2.阻滯DA氧化過(guò)程中氧自由基的形成保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。與L-DOPA合用療效、不良反應(yīng)、后者用量。評(píng)價(jià)：司來(lái)吉蘭的問(wèn)世成為防治帕金森病的又一次重大革命。A型（外周腸道）B型（中樞）第23頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、中樞抗膽堿藥

苯海索（benzhexol)，又稱安坦Artane）機(jī)制：中樞抗膽堿作用特點(diǎn)：抗肌肉震顫效果好，動(dòng)作遲緩僵直療效差適應(yīng)癥：

1.輕度患者或不能用L-DOPA的患者。

2.苯海索與L-DOPA合用是半數(shù)患者癥狀進(jìn)一步改善。

3.對(duì)抗精神病藥引起的錐體外系癥狀帕金森綜合癥有效。第24頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天注意：傳出神經(jīng)系統(tǒng)中M受體阻斷藥阿托品山莨菪堿能否用于治療帕金森??？它們對(duì)外周平滑肌腺體作用強(qiáng)，對(duì)中樞M受體作用很弱，選擇性差，療效差，不良反應(yīng)多。

東莨菪堿抗暈動(dòng)病，可治療帕金森病。因?yàn)闁|莨菪堿有部分可通過(guò)血腦屏障作用于中樞。不良反應(yīng)少口干，散瞳，尿儲(chǔ)留，便秘，其外周抗膽堿作用僅為阿托品的（1/10）第25頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、其他

金剛烷胺（amantadine）最初作為抗感冒藥發(fā)現(xiàn)能緩解PD的癥狀，療效：＜L-DOPA，＞抗膽堿藥特點(diǎn)：起效快，48小時(shí)達(dá)最大療效，但作用不持久，連續(xù)用藥5-12周，療效逐漸下降，所以在治療PD中階段性使用，停用一段時(shí)間后在使用恢復(fù)療效。與左旋多巴有協(xié)同作用機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)—紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。第26頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療阿爾茨海默病藥老年癡呆癥原發(fā)性癡呆（Alzheimer’sdiseas