【骨質(zhì)疏松發(fā)病及治療探究文獻(xiàn)綜述12000字】

骨質(zhì)疏松發(fā)病及治療研究國內(nèi)外文獻(xiàn)綜述TOC\o"1-2"\h\u22911.1文獻(xiàn)綜述 1184191.1.1骨質(zhì)疏松癥的概述 120261.1.2骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 258441.1.3骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展 5278011.1.4遺傳學(xué)在骨質(zhì)疏松中的作用 8222551.1.5骨質(zhì)疏松癥治療現(xiàn)狀 9152091.1.6骨質(zhì)疏松癥的藥物發(fā)展現(xiàn)狀 1212346參考文獻(xiàn)： 131.1文獻(xiàn)綜述1.1.1骨質(zhì)疏松癥的概述骨質(zhì)疏松癥是一種以單位體積骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨皮質(zhì)變薄、骨小梁數(shù)量減少、骨髓腔擴(kuò)張、骨脆性、骨折風(fēng)險增加為特征的全身性和全身性骨病[1]。在臨床上骨質(zhì)疏松的癥狀表現(xiàn)為骨密度降低、身長縮短、脛膝酸軟、腰背疼痛、駝背等，嚴(yán)重時甚至?xí)霈F(xiàn)脆性骨折（骨質(zhì)疏松性骨折）、骨質(zhì)疏松性骨質(zhì)，給患者的生命健康帶來了嚴(yán)重的危害，明顯提升了病殘率以及死亡率[2]。隨著我國經(jīng)濟(jì)及生活水平的提高，人類預(yù)期壽命的延長，我國已進(jìn)入了老齡化社會，流行病學(xué)資料顯示，我國約有8800萬人患有不同程度的骨質(zhì)疏松癥，老年人菜單成分和代謝改變、生活習(xí)慣和運(yùn)動量減少、骨吸收和骨合成失衡可能導(dǎo)致骨密度降低，導(dǎo)致老年人骨質(zhì)疏松。該病是一種代謝性骨病，單位體積骨量減少，骨骼微結(jié)構(gòu)被骨骼吸收過多破壞[3-5]。2021年5月11日，國家統(tǒng)計局公布了第七次人口普查的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，老齡化程度進(jìn)一步加深，60歲以上的人為2億6,402萬人，占18.70%(其中65歲以上的1億9,064萬人，占13.50%)[6]。與2010年相比，60歲以上人群的比例增加了5.44個百分點(diǎn)。老齡化社會的到來使得眾多老年疾病接踵而至，嚴(yán)重影響老年人群生活質(zhì)量，增加社會公共醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[7]。尤其是社會經(jīng)濟(jì)水平及生產(chǎn)力的發(fā)展，老年人生活方式出現(xiàn)了各種改變，使得其飲食、生活、運(yùn)動、休閑方式均表現(xiàn)出同以往不同的改變，而既往大量研究發(fā)現(xiàn)，老年人骨質(zhì)疏松發(fā)生的影響因素包括年齡、性別、BMI、運(yùn)動情況、營養(yǎng)素、生活方式、飲食習(xí)慣等，故而這些因素增加了老年患者骨質(zhì)疏松發(fā)生幾率[8-9]。影響老年骨折住院患者骨質(zhì)疏松的危險因素有很多，控制因素包括吸煙、飲酒，不控制因素如遺傳、既往骨折史、閉經(jīng)等[10]。老年女性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于老年男性。高?；颊甙?5歲以上女性、有危險因素的年輕絕經(jīng)后女性和所有有骨折史的絕經(jīng)后女性，應(yīng)進(jìn)行骨密度檢查，及時確定骨丟失情況，進(jìn)行科學(xué)防治干預(yù)，避免住院老年骨折患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生[11]。段克友[12]等人納入364例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行調(diào)查研究后發(fā)現(xiàn)，年齡、脊柱骨折均會對骨質(zhì)疏松的發(fā)生起到一定的促進(jìn)作用，進(jìn)而誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展。張俊湘[13]等人在對114例骨質(zhì)疏松患者及進(jìn)行危險因素分析時指出高齡是骨質(zhì)疏松發(fā)生的高危因素。LouS[14]等人通過臨床研究表明，骨密度是判斷骨質(zhì)疏松的有效方式，影響骨密度變化的指標(biāo)均會對骨質(zhì)疏松的發(fā)生產(chǎn)生影響。另外有報道說[15]，骨質(zhì)疏松性骨折在地理環(huán)境、種族、生活方式的發(fā)生中起著重要作用。例如，非美國女性骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率是白人的一半。美國婦女更年期骨密度高，絕經(jīng)后骨質(zhì)流失少，是骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生率低的原因。此外，跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的主要危險因素，髖部骨折90%伴有跌倒。老年人因身體或非身體因素導(dǎo)致的跌倒，有可能是因?yàn)樽藙莸牟环€(wěn)定或者無法恢復(fù)平衡，盡管有些跌倒是由于單一的因素，如突然喪失意識或在冰上滑倒，但是大多數(shù)還是多因素的，以前已經(jīng)論證過的身體因素包括慢性或急性的疾病、藥物的副作用和環(huán)境中所存在危險因素和一些危險行為。然而它們獨(dú)立作用于身體的因素還不是很明確[16-18]。1.1.2骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)疼痛作為骨質(zhì)疏松癥較為常見表現(xiàn)，可包括肌肉疼痛和骨痛，其中骨痛可延緩至全身，使得患者出現(xiàn)全身性的不適，而腰背部是最先受到疼痛影響的部位。骨吸收增加是骨質(zhì)疏松疼痛的最初原因[19]。骨吸收增加，骨量明顯喪失，骨小梁變薄、變薄、穿孔，甚至斷裂，出現(xiàn)微骨折，骨皮質(zhì)變薄，髓腔擴(kuò)張，骨內(nèi)壓升高，影響微循環(huán)，引起充血、骨膜應(yīng)力等。椎體內(nèi)緊張、微骨折可導(dǎo)致椎體壓縮變形，脊柱失去原穩(wěn)定性，肌張力需要代償，引起肌肉痙攣性疼痛[20]。組織損傷后產(chǎn)生的前列腺素等疼痛因子也會引起炎癥性疼痛[21]。另外，由骨質(zhì)疏松癥引起，誘發(fā)的疾病也會引起疼痛。慢性疼痛、腫脹、隱痛、深度疼痛為主要癥狀[22]。如果發(fā)生骨折，可以引起急性疼痛，但如果發(fā)生椎體壓縮性骨折，約一半的患者可能會感到疼痛或疼痛[23]。脊柱變形或高度下降是骨質(zhì)疏松癥的另一重要表現(xiàn)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見的生命體征是駝背的軀體縮短和脊柱變形。骨質(zhì)疏松癥一旦發(fā)生，椎體骨小梁首先破壞，骨小梁數(shù)量、形狀、結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，骨強(qiáng)度顯著降低[24]。在重疊載荷下，微骨折可導(dǎo)致椎體壓縮和椎間盤退變，椎體壓縮可降低高度[25]。椎體長時間受壓，椎體長度縮短更為明顯，部分嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者脊柱長度可縮短1015cm[26]。椎體受壓時，前中柱高度降低，隨后功能單位(椎板、椎弓根、棘突等)高度降低。這樣的話，就會變成“駝背”或脊梁骨駝背。這是因?yàn)?，骨質(zhì)疏松癥時椎體的骨吸收變得不均勻，在外力的影響下會引起椎體的脊柱側(cè)凸[27]。骨折也是骨質(zhì)疏松癥最常見的表現(xiàn)。過度的骨吸收是骨質(zhì)疏松癥的本質(zhì)，可導(dǎo)致骨量、骨結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性的衰減[28]。在此慢性過程中，骨微損傷不斷積聚，導(dǎo)致骨重建與修復(fù)成本失衡，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低、脆性增加，這是骨質(zhì)疏松性骨折的病理基礎(chǔ)[29]。骨折不僅見于骨質(zhì)疏松癥，有時也見于初診骨質(zhì)疏松癥患者[30]。骨質(zhì)疏松與骨折之間存在明顯的因果關(guān)系。此外，這類患者多為老年人，視力、平衡能力、肌力、注意力不集中。他們在日常生活中容易跌倒，這是骨質(zhì)疏松性骨折的主要外因[31]。骨質(zhì)疏松性骨折通常發(fā)生在骨頭的干端、胸椎和腰椎。此外，還有胸悶、通氣障礙、便秘、腹脹等不適也可能由骨質(zhì)疏松引起，故而需要引起患者關(guān)注。骨質(zhì)疏松的診斷則需要依靠詳盡的病史、體格檢查、生化檢查及影像學(xué)檢查等進(jìn)行證實(shí)，更重要的是還需要采取骨密度定量測量。骨密度是診斷骨質(zhì)疏松、預(yù)測骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險、監(jiān)測自然病程、評估藥物干預(yù)療效的最佳指標(biāo)。這也是預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折所有危險因素的最重要和唯一的可量化指標(biāo)[32]。傳統(tǒng)上，骨折干預(yù)閾值的確定也是基于骨密度值的判定標(biāo)準(zhǔn)。盡管在全世界范圍內(nèi)廣泛地使用骨密度值進(jìn)行骨折高低風(fēng)險的評估，但是仍然可以發(fā)現(xiàn)，在一些骨密度正常的人群中，不能保證不發(fā)生骨折，而僅僅是骨折的風(fēng)險下降了；相反，如果骨密度值是在骨質(zhì)疏松的范圍內(nèi)，那么發(fā)生骨折的可能性是非常大的，并不是不變的[33]。認(rèn)為骨的強(qiáng)度取決于其材料特性和結(jié)構(gòu)特性。在決定骨強(qiáng)度的幾個因素中，骨礦物質(zhì)含量或骨密度直接反映骨組織的數(shù)量，骨密度對骨強(qiáng)度的貢獻(xiàn)約為58%~70%[34]。定量超聲是近10年來出現(xiàn)的新方法。不僅可以測量反映骨量的骨組織聲學(xué)參數(shù)(BUA)，還可以測量反映骨量的SOS（聲速）和BUB（寬帶超聲背向散射)，與雙能x線吸收法(DEXA)具有良好的相關(guān)性。骨代謝生化指標(biāo)作為評估骨質(zhì)量的動態(tài)指標(biāo)，及時、敏感、特異，能早期反映骨轉(zhuǎn)化水平，預(yù)測骨折風(fēng)險，監(jiān)測藥物療效，廣泛應(yīng)用于臨床[35]。因此，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)聯(lián)合檢測有利于骨折高危人群的發(fā)現(xiàn)，必須綜合評估骨質(zhì)才能全面準(zhǔn)確診斷骨質(zhì)疏松癥。。另外FRAX評估工具也可用于骨質(zhì)疏松的診斷，盡管骨密度值是評估骨折風(fēng)險的一個重要組成部分，但是各種各樣非骨骼的因素例如易跌倒和年齡、性別也是影響骨折風(fēng)險的原因之一。因此，理論上，為了準(zhǔn)確評估骨折風(fēng)險，需要考慮其他可測因素和個人骨密度。近幾年，基于一系列薈萃分析(原始數(shù)據(jù)為北美、歐洲、亞洲、澳大利亞等世界9個隊(duì)列的研究結(jié)果，驗(yàn)證了地理上相似的11個獨(dú)立隊(duì)列。共有超過100萬人包括:某些臨床風(fēng)險因素：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、父母髖關(guān)節(jié)骨折史、目前吸煙、每日酒精攝入量、長期使用糖皮質(zhì)激素、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥疾病)、是否進(jìn)行骨密度測定因此，英國謝菲爾德的世界衛(wèi)生組織代謝性骨病聯(lián)合研究中心，產(chǎn)生了臨床風(fēng)險因素權(quán)重和骨密度d值兩者相結(jié)合的計算方法FRAX(骨折風(fēng)險評估工具)。傳真在線工具(www)。廚師。交流電。英國/FRAX)利用計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)可以計算出40~90歲個體在未來10年內(nèi)主要部位骨折(脊柱、前臂、肱骨近端)和髖部骨折(股骨頸和股骨粗隆之間)的概率值。在世界不同的地區(qū)，計算出的概率值有很大的差異。特別是髖部骨折，因?yàn)槊總€地區(qū)都基于不同的骨折發(fā)生率和死亡率。在世界上，F(xiàn)RAX工具可使用的有34個國家和地區(qū)，并且有更多的國家正在發(fā)展，那些沒有FRAX工具的國家，可以選擇與它相似國家的FRAX工具[37]。圖1X線片，顯示T12椎體楔形壓縮骨折，椎體密度下降圖2MRI圖像，顯示T1WI不均勻低信號，脂肪抑制序列高信號圖3MRI圖像，椎體后緣骨皮質(zhì)后上交后翹圖4橫軸位顯示椎體臨近軟組織影，厚度比較均勻1.1.3骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展在機(jī)體中，骨骼是一種堅固的器官，它起著支撐和保護(hù)其他各種器官的作用，與此同時，骨骼也是一個動態(tài)器官，骨量堆積和骨吸收的動態(tài)平衡使骨骼得到不斷更新，這一過程即為“骨重塑”，而在這一過程中破骨細(xì)胞扮演著極其重要的角色[38]。骨重塑的失衡常導(dǎo)致一些列嚴(yán)重疾病的發(fā)生，其中大多數(shù)骨骼疾病是由于破骨細(xì)胞的過度激活所引起，促使機(jī)體的骨量不同程度的丟失，主要包括：骨質(zhì)疏松，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，假體周圍骨溶解，骨科Paget病，骨巨細(xì)胞瘤及惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移等諸多疾病。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率最高。目前，世界上有2億多患者患有不同程度的骨質(zhì)疏松癥，且隨著人口老齡化，患者數(shù)量逐年增加，已成為僅次于危害全人類的心腦血管疾病的疾病。絕經(jīng)后婦女常見的骨質(zhì)疏松癥，主要表現(xiàn)為骨丟失和骨微環(huán)境惡化，骨折風(fēng)險明顯增加。其發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)破骨細(xì)胞過度活躍有關(guān)。破骨細(xì)胞是骨髓中髓系祖細(xì)胞分化的單核巨噬細(xì)胞融合體，是人體內(nèi)唯一負(fù)責(zé)骨吸收的細(xì)胞[39]。在人體內(nèi)，核因子-κb受體激活配體(RANKL)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)是促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞融合的兩個重要細(xì)胞因子。主要由體內(nèi)成骨細(xì)胞分泌，通過刺激局部的破骨細(xì)胞激活活化來參與骨吸收，這反過來又刺激臨近的成骨細(xì)胞的骨質(zhì)合成，共同完成骨骼的重新塑形。在機(jī)體內(nèi)，RANKL以劑量依賴性的方式激活破骨細(xì)胞的成熟分化，骨保護(hù)素(OPG)能與其競爭爭奪破骨前體細(xì)胞膜表面的RANK受體，阻斷RANKL和RANK受體相結(jié)合，從而發(fā)揮著骨保護(hù)的作用。M-CSF是迄今為止發(fā)現(xiàn)的另一種直接參與破骨細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，主要由間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）和激活的巨噬細(xì)胞所合成分泌，當(dāng)M-CSF與破骨前體細(xì)胞膜上的c-fms受體結(jié)合后，能夠明顯的促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化及其存活，破骨細(xì)胞數(shù)量明顯增加[40]。目前破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞有兩條經(jīng)典的信號通路，為NF-κB信號通路和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路。RANKL在與細(xì)胞膜表面的RANK受體結(jié)合后，進(jìn)一步刺激細(xì)胞膜內(nèi)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）,從而激活下游一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)。1）RANK介導(dǎo)的NF-κB信號通路：TRAF接收到上游的信號后，通過NF-κB可誘導(dǎo)性激酶（NIK）和NF-κB激酶誘導(dǎo)劑(IKK)活化NF-κB，使得抑制蛋白(IκB)與NF-κB脫離，NF-κB釋放并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與核內(nèi)的相關(guān)靶基因結(jié)合，從而啟動調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化和功能，促使其發(fā)揮破骨功能[26]。2）RANK介導(dǎo)的MAPK信號通路：MAPK家族主要包括：c-Jun氨基末端激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和P38三種激酶，分別對應(yīng)著JNK、ERK和P38三類信號通路，RANKL分別通過激活mmk4/7、mkk3/6和MEK1/2激活JNK、ERK和P38信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞下游靶點(diǎn)的激活從而控制破骨細(xì)胞的分化、功能和凋亡。骨質(zhì)疏松是一種全身性的骨骼疾病，是一種全球范圍內(nèi)日益增長的公共健康問題，在歐美等西方國家有大約7千多萬名患者，在我國有將近9千萬名患者受到此疾病的困擾，每年在全世界范圍內(nèi)造成近9百萬名患者出現(xiàn)不同程度的骨折，給全球經(jīng)濟(jì)、家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[41]。骨質(zhì)疏松疾病的發(fā)生主要是由于破骨細(xì)胞過度激活或成骨細(xì)胞功能收到明顯抑制，從而導(dǎo)致骨吸收和骨生成失衡所導(dǎo)致的。該疾病的特點(diǎn)是骨密度和骨骼強(qiáng)度的下降，骨骼微結(jié)構(gòu)的損害，從而誘發(fā)全身不同部位的骨折，常見骨折的部位包括胸椎、腰椎、前臂和髖部周圍的骨折。骨質(zhì)疏松可以初步分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松又可以進(jìn)一步細(xì)分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松和特發(fā)性骨質(zhì)疏松三大類。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松則由其他疾病或藥物引起，如患有內(nèi)分泌性疾?。ㄈ缣悄虿?、甲狀腺功能亢進(jìn)、腺垂體功能減退）、慢性腎病或結(jié)締組織疾病，或者患者因骨折長期制動、服用激素類和免疫抑制類藥物等[42]。骨質(zhì)疏松癥中以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松最為常見，主要與婦女絕經(jīng)后雌激素分泌水平的急劇降低有關(guān)。雌激素的缺乏會導(dǎo)致體內(nèi)的白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）和M-CSF水平的升高，同時OPG也相應(yīng)的升高[43]。IL-1和IL-6不僅可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化并將其激活以發(fā)揮破骨功能，還可以刺激破骨細(xì)胞分泌大量的膠原酶，從而促進(jìn)骨基質(zhì)的降解。而M-CSF通過與破骨細(xì)胞前體上的特異受體（c-Fms）結(jié)合,對破骨細(xì)胞前體的存活并發(fā)育成為成熟的破骨細(xì)胞極其重要。RANK/RANKL/OPG通路對破骨細(xì)胞的分化成熟也同樣重要，絕經(jīng)后雌性激素水平的下降，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)破骨細(xì)胞的功能活躍，骨吸收明顯增加，骨量丟失加速，從而刺激機(jī)體內(nèi)OPG水平的升高，OPG通過與RANKL競爭與破骨細(xì)胞前體上的RANK受體，抑制RANKL/RANK通路的激活，從而發(fā)揮著抗骨質(zhì)疏松的作用[44]。破骨細(xì)胞作為目前人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的唯一負(fù)責(zé)介導(dǎo)骨質(zhì)吸收的細(xì)胞，它的異常激活在一些列疾病中的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，包括骨質(zhì)疏松（最常見）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨溶解、骨科的Paget病、骨巨細(xì)胞瘤和惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。RANKL/RANK/OPG信號通路在破骨細(xì)胞的激活和分化中起重要作用。RANKL特異性結(jié)合破骨細(xì)胞前體細(xì)胞膜表面的RANKL受體，激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB信號通路和MAPK(ERK、JNK、p38)信號通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟。破骨細(xì)胞分泌蛋白酶，起到骨吸收的作用。目前常用的破骨細(xì)胞抑制劑有雙磷酸鹽和地舒單抗，他們在治療骨質(zhì)疏松、骨巨細(xì)胞瘤和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移反面取得了顯著的效果，但是長期使用也存在一些列不良反應(yīng)，包括常見的胃腸道不適、急性期反應(yīng)、非典型性骨折、頜骨壞死和腎功能衰竭等[45]。雌激素及雌激素選擇性受體激動劑主要適用于女性群體，雌激素的大量使用會增加乳腺癌和血栓疾病的患病風(fēng)險。而我國有著豐富的中藥資源和長久的中藥使用歷史，近些年來陸續(xù)從中藥中提取有效的中藥單體用于抑制破骨細(xì)胞的分化和功能，為破骨細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)疾病提供一種新的治療方式。圖5骨質(zhì)疏松患者骨小梁疏松明顯（HE×100）1.1.4遺傳學(xué)在骨質(zhì)疏松中的作用骨質(zhì)疏松易感基因的多態(tài)性和骨密度是密切相關(guān)的，其中維生素D受體、雌激素受體、甲狀旁腺素及受體、降鈣素受體等與骨代謝密切相關(guān)的候選基因均可能對骨質(zhì)疏松產(chǎn)生明顯的影響。維生素D對于骨質(zhì)鈣磷代謝、骨骼礦化等發(fā)揮重要作用，維生素D受體基因在12q13.11定位，當(dāng)前臨床對于Bsml、Taql、Apal和FokI多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性的研究已被眾多學(xué)者所關(guān)注，但是對其基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松間的確切影響機(jī)制缺乏準(zhǔn)確認(rèn)知，且研究結(jié)論存在明顯不一致[46]。雌激素對于骨骼正常生長起著較為重要的作用，當(dāng)前一般認(rèn)為雌激素包含α和β兩種受體，基因位點(diǎn)主要在6q25和14q23-24，除了7個內(nèi)含子外，還包括有外顯子，α受體在成骨、軟骨及破骨細(xì)胞中均有表達(dá)，故而對于雌激素和骨骼的作用有明顯的調(diào)控，而β受體則發(fā)揮其對于骨骼成熟和骨量維持的作用。臨床對雌激素兩類受體進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)下其在骨質(zhì)疏松患者中均發(fā)揮了一定作用，因而其基因多態(tài)性也是骨量的重要影響因子[47]。甲狀旁腺素及受體基因在人體鈣磷代謝中發(fā)揮重要作用，甲狀旁腺激素的基因位點(diǎn)在12p12.1-p11.2，其收益基因位點(diǎn)則在3p22-p21.1，既往學(xué)者早有關(guān)于骨質(zhì)疏松患者甲狀旁腺激素基因與甲狀旁腺激素關(guān)系的闡述，認(rèn)為甲狀旁腺激素對于骨質(zhì)疏松的發(fā)生有重要意義[48]。此外，還有降鈣素受體基因、Ⅰ型膠原基因、骨鈣素基因、轉(zhuǎn)化生長因子基因、骨形態(tài)發(fā)生蛋白基因等均在骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制中擔(dān)任重要角色，需要引起臨床學(xué)者的關(guān)注。1.1.5骨質(zhì)疏松癥治療現(xiàn)狀雙磷酸鹽是應(yīng)用于各類破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨疾患及骨代謝異常疾病的一類藥物，主要通過與骨質(zhì)中的羥膦灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞骨吸收的降低和骨礦化活性的升高，直接抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，起到抗骨吸收的作用。二磷酸鹽廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥和以骨丟失、高鈣血癥和由惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛為特征的骨質(zhì)疏松癥，特別是骨量減少和骨破壞[49]。目前市場上開發(fā)的第一代雙磷酸鹽（依替膦酸鈉）和第二代雙磷酸鹽（氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉）能防止骨量丟失，第三代雙膦酸藥物目前在臨床上得到廣泛的使用，主要包括阿侖膦酸鈉和唑來膦酸等，其中唑來膦酸尤其適用于骨轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的骨溶解。長期使用雙磷酸鹽會導(dǎo)致一些列不良反應(yīng)，如頜骨壞死、非典型性骨折、食管癌和急性腎功能衰竭等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。服用藥物的急性期不良反應(yīng)包括發(fā)熱、流感樣癥狀、頭痛、頭暈肌肉酸痛、乏力和骨痛等，通常發(fā)生在首次輸注藥物后的數(shù)小時或數(shù)天之后觀察到，常常具有自限性，此外靜脈注射用的雙磷酸鹽（唑來膦酸和帕米膦酸鹽）也可能導(dǎo)致房顫、瘙癢、蕁麻疹、低鈣血癥和腎功能不全等諸多不良反應(yīng)[50]。目前地舒單抗是首個用于臨床的RANKL抑制劑，近期被批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨溶解相關(guān)事件和原發(fā)腫瘤中的骨巨細(xì)胞瘤。地舒單抗通過特定的阻止RANKL活化破骨細(xì)胞表面的RANK，從而抑制RANKL/RANK/OPG信號通路的激活，阻止體內(nèi)破骨細(xì)胞的分化和成熟，達(dá)到減少骨質(zhì)吸收、增加皮質(zhì)骨、骨小梁的骨密度和骨骼強(qiáng)度的目的，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松和促使腫瘤病灶局部鈣化、阻斷惡性腫瘤誘導(dǎo)的骨溶解的“惡性循環(huán)”過程。與此同時，臨床的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與唑來膦酸治療相比，地舒單抗治療惡性腫瘤相關(guān)事件的發(fā)生率明顯的降低。地舒單抗的使用也存在諸多的不良反應(yīng)。過敏：臨床上有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報道，癥狀包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、面部和氣道的水腫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血壓。非典型性骨折：發(fā)生的概率較低，主要與地舒單抗的長期使用有關(guān)，臨床上發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松或骨轉(zhuǎn)移瘤的病人長期接受地舒單抗治療后，部分患者會出現(xiàn)股骨轉(zhuǎn)子下或股骨干部位的骨折，在骨折發(fā)生前的數(shù)周可有疼痛等前驅(qū)癥狀，目前導(dǎo)致這種非典型性骨折的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。低鈣血癥：由于該藥物具有抗骨質(zhì)吸收的作用，患者在注射該藥物時可能出現(xiàn)低鈣血癥，出現(xiàn)全身抽搐、乏力等癥狀，嚴(yán)重腎功能不全患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險顯著增加，故在治療前需監(jiān)測患者的血鈣。頜骨壞死：在接受地舒單抗治療的患者中有患有頜骨壞死的風(fēng)險，且與地舒單抗的治療時間和治療劑量直接相關(guān)，患者出現(xiàn)下顎疼痛、牙齒感染、牙齦侵蝕和牙痛等癥狀。地舒單抗治療的惡性腫瘤發(fā)生頜骨壞死的機(jī)率明顯高于用于治療骨質(zhì)疏松的患者，因而出現(xiàn)牙齒健康問題的患者應(yīng)禁用地舒單抗治療惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移[51]。雌激素是一種全身性激素，通過刺激破骨細(xì)胞產(chǎn)生OPG和下調(diào)骨髓細(xì)胞RANKL水平直接影響骨代謝，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用。因此雌性激素是治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥物之一。然而，長期的使用該激素會引起一些列不良事件，如增加乳腺癌和血栓性疾病的風(fēng)險并禁用于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥的患者。因此更加建議采用雌激素替代療法來預(yù)防破骨細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)疾病。目前，選擇性雌激素受體調(diào)劑劑已被廣泛用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。三苯氧胺及其氯化衍生物托瑞米芬被廣泛用于治療乳腺癌，雷莫昔芬主要用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松等疾病[52]。天然化合物因其獨(dú)特的治療效果和輕微的副作用而被廣泛認(rèn)可，近些年來從植物中提取了大量用于治療炎癥、抗病毒和部分腫瘤的藥物。在新冠肺炎期間，我國豐富的中草藥資源也為我國在抗擊新冠病毒中發(fā)揮了巨大的作用。因此，挖掘我國豐富的中草藥資源，從中草藥中提取活性單體用于抑制破骨細(xì)胞來治療骨質(zhì)疏松受到越來越廣泛的重視。近幾十年來從中藥中提取出數(shù)種中藥單體通過抑制破骨細(xì)胞來治療其介導(dǎo)的相關(guān)疾病[53]。從蛇床子中提取的主要活性成分蛇床子素通過抑制NF-κB信號通路的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞的激活，從補(bǔ)骨脂提取的補(bǔ)骨脂素通過作用于CD4+細(xì)胞促使破骨細(xì)胞分化受到明顯抑制，從牛膝根部提取的牛膝多糖能減弱RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞的分化，從而達(dá)到治療相關(guān)疾病的效果。骨質(zhì)疏松癥的治療包括多種方式，除了常用的藥物治療外，物理治療也是治療該癥狀的重要方式。盡管當(dāng)前認(rèn)為藥物治療有明確效果，然而由于治療周期過長，患者依從性差、費(fèi)用較高以及藥物不良反應(yīng)的現(xiàn)象的存在，使得物理療法的作用逐漸顯現(xiàn)，其中脈沖電磁場、高壓氧、超聲波、體外沖擊波等是對估值樹洞有明顯治療作用的物理治療方法[54]。脈沖電磁場屬于生物物理干預(yù)，其作用機(jī)制主要是基于破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)骨局部調(diào)節(jié)因子表達(dá)等機(jī)制實(shí)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的減緩[55]。而近年研究也通過證實(shí)認(rèn)為成骨細(xì)胞的增殖和分化也可以由脈沖電磁場干擾而形成，故而通過此種方法進(jìn)行干預(yù)能明顯對破骨作用進(jìn)行抑制，從而減少骨量丟失，并對疼痛進(jìn)行快速緩解[56]。高壓氧屬于一類將病人置于高壓氧氣環(huán)境中的重要方法，通過高壓氧質(zhì)量能明顯對骨彈性載荷產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響其應(yīng)力、應(yīng)變等力學(xué)性能，從而實(shí)現(xiàn)對于患者骨質(zhì)疏松的治療[57]。當(dāng)前臨床通過不少研究，發(fā)現(xiàn)高壓氧緩解疼痛的機(jī)制可能在于高壓氧可對血氧張力進(jìn)行提升從而增強(qiáng)血氧水平、增加血氧彌散量和彌散率，使得組織內(nèi)氧含量、氧氣出量等得到明顯改善，進(jìn)而增強(qiáng)組織新陳代謝和米丹過程，加快酸性代謝產(chǎn)物及致痛物質(zhì)的排除。超聲波屬于機(jī)械能，聲波的一種，可對皮膚進(jìn)行明顯傳統(tǒng)，從而使得新生骨痂內(nèi)骨小梁數(shù)量增加，促進(jìn)新生骨結(jié)構(gòu)在形態(tài)學(xué)和生物學(xué)上更接近于正常骨組織，從而獲取一定療效。電針療法主要基于中醫(yī)理論，通過電針對相關(guān)的穴道進(jìn)行刺激，從而實(shí)現(xiàn)對于骨質(zhì)疏松的治療，盡管電針療法能促進(jìn)人體對于鈣質(zhì)的吸收，實(shí)現(xiàn)機(jī)體對于鈣質(zhì)的利用，使得骨形成能被明顯促進(jìn)。另外也有研究認(rèn)為電針疏密波能對內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，使得人體血流更為通暢，而局部骨組織獲取豐富的營養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)對于病人疼痛的減輕。1.1.6骨質(zhì)疏松癥的藥物發(fā)展現(xiàn)狀有關(guān)骨質(zhì)疏松癥的藥物治療近年來一直處于持續(xù)的更新狀態(tài)，美國內(nèi)分泌學(xué)會指南建議雙磷酸鹽及迪諾單抗藥物治療應(yīng)作為骨質(zhì)疏松患者首選被應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的首選治療，而正在接受治療的患者除了上述治療外，還有必要增加維生素D和鈣質(zhì)的補(bǔ)充。當(dāng)前臨床針對骨質(zhì)疏松癥藥物的治療類型包括骨礦化促進(jìn)劑、骨吸收抑制藥、骨形成促進(jìn)劑及其他機(jī)制等，骨礦化促進(jìn)劑主要包含鈣劑和維生素D，近年來越來越多的研究認(rèn)為維生素D對于改善骨質(zhì)疏松性骨折有重要意義，而鈣劑的攝入對于補(bǔ)充骨生長活性，改善骨吸收有重要意義。骨吸收抑制藥物包括雙磷酸鹽、降鈣素、雌激素等，對于改善骨質(zhì)疏松癥，減少骨丟失均有一定效果。雙膦酸酯是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征在于含有P-C-P基團(tuán)。這些是國內(nèi)外許多指南推薦的首選藥物，也是目前應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物。臨床常用藥物有阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鈉、利塞膦酸鈉、依班膦酸二鈉、乙基膦酸二鈉、氯磷酸二鈉等。雙膦酸鹽具有良好的臨床安全性，胃腸刺激是臨床常見的藥物不良反應(yīng)[58]。值得注意的是2011年《藥品不良反應(yīng)信息通報》(第37期)報道了雙膦酸鹽類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)、頜骨壞死、筋骨痛、食管癌、腎功能衰竭。降鈣素是一種血鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞生物活性，有效減少破骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨丟失，增加骨量”，具有鎮(zhèn)痛作用。臨床常用藥物有鮭魚降鈣素和鮭魚降鈣素類似物。降鈣素在臨床上用于防治骨質(zhì)疏松，起到鎮(zhèn)痛作用；可用于治療高骨轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、危象、退行性骨炎。降鈣素有鼻劑和注射劑兩種劑型，臨床安全性好，不良反應(yīng)輕微。雌激素在早期就有應(yīng)用，盡管能減少骨丟失，降低骨質(zhì)疏松性椎體，但是當(dāng)前已不作為首選方法了[59]。骨形成促進(jìn)劑包括氟制劑、甲狀旁腺激素類藥物等，其主要作用機(jī)制是通過作用于促骨形成激素對患者骨骼正常發(fā)育和生長進(jìn)行促進(jìn)，從而幫助患者逐漸恢復(fù)丟失的骨量，并進(jìn)一步形成骨細(xì)胞的改善，減少骨質(zhì)流失。此外中藥、他汀類藥物、Evenity等治療藥物也在近年骨質(zhì)疏松的治療中發(fā)揮重要作用，Evenity屬于結(jié)合櫻花蛋白的單克隆抗體，能明顯對脊柱和髖部的骨密度都進(jìn)行改善，屬于一類行性藥物，具有提高骨形成和降低骨吸收的雙重作用，但是對于其臨床應(yīng)用效果仍有待臨床采取進(jìn)一步的研究來證實(shí)。參考文獻(xiàn)：[1]ChenJL,XuY,WanL,etal.Surgicalchoiceofposteriorosteotomywayforsenileosteoporoticthoracolumbarfracturewithkyphosis[J].Zhongguogushang=Chinajournaloforthopaedicsandtraumatology,2020,33(2):121-126.[2]OuyangX,YDing,YuL,etal.ComparisonoftheclinicaleffectofDHSandPFNAonsenileosteoporoticfractureandtheirsignificanceofchangesinBALPexpressionlevel[J].JournalofMusculoskeletal&NeuronalInteractions,2020,20(4):556-562.[3]YaoX,LiuM,JinF,etal.ComprehensiveAnalysisofDifferentiallyExpressedCircularRNAsinPatientswithSenileOsteoporoticVertebralCompressionFracture[J].BioMedResearchInternational,2020,2020(3):1-13.[4]ParraM,RomeroI,OlateS.AnálisisDescriptivodeunModelodeOsteoporosisInducidaenRatas(Rattusnorvegicu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