遺傳代謝病的診斷與治療

遺傳代謝病的診斷與治療主要內(nèi)容12遺傳代謝病的診斷3遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)4遺傳代謝病的治療5幾種遺傳代謝病診療1遺傳代謝病概述第2頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天遺傳代謝性疾?。篒MD/IEM？遺傳性代謝疾病inheritedmetabolicdisorders，IMD先天性代謝異常

inbornerrorsofmetabolism,IEM

第3頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM的定義IMD/IEM:由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存等方面出現(xiàn)的各種異常（代謝異常和能量缺失等）的總稱。代謝異常:可引起腦神經(jīng)系統(tǒng)中毒性損傷、體內(nèi)某些生化物質(zhì)堆積或缺乏；能量缺失:可導(dǎo)致智力低下和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,腦損傷腦癱和腦功能障礙;第4頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM的種類

遺傳代謝病的種類（按生化物質(zhì)分類）氨基酸苯丙酮尿癥、同型半胱氨酸尿癥、酪氨酸血癥碳水化合物半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥有機(jī)酸甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素尿素循環(huán)障礙（鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、瓜氨酸血癥）蛋白質(zhì)家族性高脂蛋白血癥、無(wú)白蛋白血癥、轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥脂質(zhì)高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Fabry病金屬離子肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes病激素先天性甲狀腺功能低下、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥溶酶體病粘多糖病、神經(jīng)鞘脂病、神經(jīng)節(jié)腦苷脂病過(guò)氧化小體病腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、Zellweger氏病線粒體病線粒體腦肌病、亞急性壞死性腦脊髓病第5頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM的病理生理能量代謝障礙代謝性酸中毒血管栓塞其它異常代謝產(chǎn)物堆積低血糖發(fā)作高氨血癥遺傳代謝病第6頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天能量合成障礙高氨血癥低血糖發(fā)作血管栓塞有機(jī)酸中毒β脂肪酸氧化障礙鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷癥(OTC)糖原累積病(Ⅰ型)同型半胱氨酸血癥甲基丙二酸尿癥線粒體病Citrin缺陷癥甲基丙二酸尿癥Fabry病丙酸尿癥呼吸鏈異常精氨琥珀酸尿癥半乳糖血癥酪氨酸血癥(I型)瓜氨酸血癥果糖不耐受異戊酸血癥有機(jī)酸血癥或丙酮酸羧化酶缺陷癥楓糖尿癥IMD/IEM常見(jiàn)發(fā)作類型第7頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM早期診療的意義發(fā)病年齡越早，病情越重，死亡率越高，是NICU患兒死亡的重要原因之一。發(fā)病后常呈進(jìn)行性加重，常導(dǎo)致早期夭折或終身殘疾，給造成家庭、社會(huì)和國(guó)家造成沉重負(fù)擔(dān)。早期診斷、早期治療對(duì)患兒預(yù)后意義重大，可降低致殘率和死亡率。第8頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天

瘁死嬰兒中，5%由于遺傳代謝病所致

8個(gè)因代謝病死亡兒童中，如果應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，其中7個(gè)可避免死亡。研究報(bào)道(3)第9頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM猝死機(jī)制低血糖發(fā)作：脂肪酸β氧化障礙、糖原累積癥、有機(jī)酸尿癥可導(dǎo)致低血糖發(fā)作?；颊叱Ｓ诔科鹂崭箷r(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖而死亡，許多患兒在死亡后才得到病因診斷。代謝產(chǎn)物累積：在代謝紊亂狀態(tài)下,體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物蓄積中毒,如尿素循環(huán)障礙導(dǎo)致嚴(yán)重高氨血癥,脂肪酸β氧化障礙和有機(jī)酸尿癥導(dǎo)致代謝性酸中毒,腦、心、肝、腎等多臟器細(xì)胞中毒,功能衰竭。能量衰竭：由于能量合成障礙,一些脂肪酸β氧化障礙、有機(jī)酸尿癥、線粒體病患兒急性發(fā)作時(shí)腦、肝、腎等組織壞死。血管栓塞：同型半胱氨酸血癥、高脂血癥和Fabry病等,由于血管栓塞常導(dǎo)致心腦血管意外,患者猝死發(fā)生率很高。

第10頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容12遺傳代謝病的診斷3遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)4遺傳代謝病的治療5幾種遺傳代謝病診療1遺傳代謝病概述第11頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天常見(jiàn)臨床表現(xiàn)具體描述神經(jīng)系統(tǒng)異常最常見(jiàn)，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩/倒退，智力低下，驚厥，共濟(jì)失調(diào)，錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙等代謝性酸中毒主要見(jiàn)于小分子有機(jī)酸代謝病；發(fā)病早，病情危重，表現(xiàn)為嗜睡，喂養(yǎng)困難，發(fā)作性嘔吐，呼吸異常等；嚴(yán)重嘔吐常與進(jìn)食蛋白質(zhì)有關(guān)，常見(jiàn)于氨基酸病、有機(jī)酸代謝病、尿素循環(huán)障礙等肝臟腫大或肝功能不全見(jiàn)于糖原累積癥、半乳糖血癥、粘多糖病、神經(jīng)鞘脂病、肝豆?fàn)詈俗冃缘热菝补之惗嘁?jiàn)于粘多糖病和神經(jīng)鞘脂病，可見(jiàn)于過(guò)氧化物酶體病IMD/IEM的臨床表現(xiàn)（1）第12頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天特殊氣味主要見(jiàn)于氨基酸和有機(jī)酸代謝異常?！笆竽蛭丁保≒KU，尿、汗排出苯乙酸增多）；“楓糖漿味”（楓糖尿癥，尿支鏈α-酮酸增多）；“汗腳味”（異戊酸血癥，血異戊酸增多）；“貓尿味”（多種羧化酶缺乏癥）等。皮膚和毛發(fā)異常色素減少（PKU、白化病、同型胱氨酸尿癥等）；皮膚粘膜色素加深（腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良）；脫發(fā)（多種羧化酶缺乏）；脆發(fā)（Menkes?。?；皮膚血管角質(zhì)瘤或皮下結(jié)節(jié)（Fabry?。?。眼部異常角膜混濁（粘多糖病、粘脂病、Fabry?。?；白內(nèi)障（半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥、腦腱黃色瘤病、Lowe綜合征）；青光眼和晶體半脫位（同型胱氨酸尿癥、Lowe綜合征）；眼底黃斑部櫻桃紅點(diǎn)（GM1和GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病、尼曼-皮克病等）

耳聾見(jiàn)于粘多糖病，某些神經(jīng)鞘磷脂病，Menkes病，先天性甲狀腺功能低下，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良IMD/IEM的臨床表現(xiàn)（2）第13頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)指標(biāo)（3）

原因不明的代謝性酸中毒高氨血癥陰離子間隙增大酮中毒、酮尿癥低血糖、低酮性低血糖乳酸性酸中毒高尿酸血癥、血清尿酸降低高甘油三酯血癥中性粒細(xì)胞減少血小板減少癥巨幼細(xì)胞性貧血B12和葉酸水平降低原因不明的肝功能異常血清和尿肌酐降低骨密度異常（X線）視力異常聽(tīng)力異常腦白質(zhì)發(fā)育不良（MRI）腦皮質(zhì)發(fā)育不良（MRI）基底節(jié)受損（MRI）光滑腦（MRI）腎囊腫、腎結(jié)石（B超）脂肪肝（B超）高直接膽紅素血癥腦電圖、肌電圖異常AFP增高（數(shù)千甚至數(shù)萬(wàn)倍）電鏡檢查異常（細(xì)胞空泡化，線粒體受損等）第14頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn)一般病情嚴(yán)重，常需NICU監(jiān)護(hù)；神經(jīng)系統(tǒng)：吸允、喂養(yǎng)困難或拒食，呼吸異常，心率緩慢，低體溫，驚厥、嗜睡或昏迷，肌張力異常；消化系統(tǒng)：進(jìn)食后嘔吐、腹瀉、漸進(jìn)性腹脹，原因不明的肝大和肝功能異常；血液系統(tǒng)：原因不明的貧血、溶血或高直接膽紅素血癥；循環(huán)系統(tǒng)：不易解釋的心力衰竭；體液異常：低血糖，高血氨，代謝性酸中毒，尿酮體陽(yáng)性及異常氣味；不能解釋的同胞新生兒死亡。

新生兒期IMD/IEM第15頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天危重IMD/IEM的臨床表現(xiàn)新生兒期(一般在生后數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi))即出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn);大多數(shù)患兒病情重，進(jìn)展快，死亡率高，易猝死；無(wú)法解釋、難以糾正的持續(xù)性代謝性酸中毒；高乳酸血癥，濃度持續(xù)增高并超過(guò)3mmol/L；頑固性低血糖；原因不明的心力衰竭；原因不明的肝功能障礙；急性代謝性腦??；其他:黃疸、凝血功能障礙、非免疫性水腫等。第16頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天急性代謝性腦病許多IEM典型表現(xiàn)為急性的危及生命的腦病癥狀。這些癥狀是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中累積的代謝產(chǎn)物的毒性效應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)的此類代謝產(chǎn)物在孕期可以通過(guò)胎盤(pán)被母體清除，患兒在出生時(shí)多表現(xiàn)正常。出生后代謝產(chǎn)物逐漸堆積導(dǎo)致臨床癥狀出現(xiàn)，出現(xiàn)時(shí)間可為數(shù)小時(shí)、數(shù)天甚至數(shù)月。早期的表現(xiàn)通常是那些可見(jiàn)于幾乎所有疾病患兒的癥狀，如嗜睡、納差等，最終驚厥和昏迷。不易診斷，極易死亡，需要緊急檢測(cè)和治療。第17頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容12遺傳代謝病的診斷3遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)4遺傳代謝病的治療措施5幾種遺傳代謝病的診療1遺傳代謝病概述第18頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天

減少IMD/IEM致殘率和死亡率之關(guān)鍵

早診斷！

早診斷又是早治療的基礎(chǔ)

IMD/IEM的早期診斷第19頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天

依靠醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)的積累？×依賴實(shí)驗(yàn)室檢查手段的進(jìn)步？√如何才能早診斷？第20頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天

IMD/IEM的診斷路徑step3step3step2step1

基因診斷

酶學(xué)診斷

生化診斷

臨床診斷

第21頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天家族史在IMD/IEM診斷中的意義遺傳代謝病患者所生子女；家族中有遺傳代謝病者；患者父母近親結(jié)婚；父母所生的前一胎或數(shù)胎中有上述臨床表現(xiàn)或早期死亡者；母親有多次不良妊娠/生育史者。第22頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室診斷

專項(xiàng)檢查新生兒篩查(PKU、G-6-PD)、GC-MS/MS-MS測(cè)定血/尿有機(jī)酸、氨基酸、脂肪酸、脂酰肉堿譜及水平

一般檢查血/尿分析、CSF常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、血?dú)夥治?AG、血乳酸、丙酮酸、酮體、血糖、乳酸鹽、血氨、尿酮體、腦電圖、腦CT、MRI

確診項(xiàng)目酶學(xué)分析、基因分析、家系研究123第23頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)檢測(cè)方法細(xì)菌抑制法免疫螢光法氧化-還原法

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法：傳統(tǒng)技術(shù)

缺點(diǎn)

-檢測(cè)項(xiàng)目少-敏感度與特異性較低-易出現(xiàn)假陽(yáng)性/假陰性第24頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天GC-MS和MS-MS技術(shù)IMD/IEM革命性檢測(cè)新技術(shù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法：新技術(shù)第25頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天◆極高的分析效率和廣泛的篩查范圍

GC/MS能在十幾分鐘內(nèi)完成檢測(cè)分析出250種代謝物，檢測(cè)診斷出超過(guò)100種遺傳代謝病，24-48小時(shí)出結(jié)果?！魷?zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果

精密儀器對(duì)體內(nèi)生化物質(zhì)精確無(wú)誤的分析，可重復(fù)性高。

◆充裕的采樣時(shí)間和極強(qiáng)的抗干擾能力

嬰兒出生后即可開(kāi)始采樣，飲食、補(bǔ)液、糾酸等因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果均無(wú)影響。

檢測(cè)方法:GC-MS/MS-MS第26頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天GC-MS尿液/濾紙尿標(biāo)本尿液代謝物譜分析定性/定量診斷氣相色譜/質(zhì)譜(gaschromatography-massspectrometry,GC-MS)

第27頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天左手將濾紙片帶紅點(diǎn)端捏住，右手捏住對(duì)側(cè)外端移動(dòng)表面塑料膜使濾紙暴露出。

123尿標(biāo)本收集步驟

左手捏住塑料膜兩端和濾紙左端，將暴露出來(lái)的濾紙部分在尿液中充分浸濕。

取出濾紙并使尿液不滴為止。

第28頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天將塑料膜恢復(fù)到原位。

456

標(biāo)本收集步驟

使帶字的一面面向外側(cè)裝入組裝口袋里。

將組裝袋上的不干膠條揭去后封口。

第29頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天將填好的申請(qǐng)單后面的不干膠條揭去后貼在干燥袋后面

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標(biāo)本收集步驟

通過(guò)快遞公司將采尿袋裝入快遞信封中快遞送檢郵寄地址：廣州市天河區(qū)員村二橫路26號(hào)中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院遺傳代謝病實(shí)驗(yàn)室；電話020-38777850；傳真聯(lián)系人：方曉露。第30頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天血樣本留取第31頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室、人員及其設(shè)備第32頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天GC-MS檢測(cè)報(bào)告GC-MS檢測(cè)報(bào)告1.12h內(nèi)E-mail發(fā)送報(bào)告,36h內(nèi)送達(dá)紙質(zhì)報(bào)告；2.負(fù)責(zé)解釋報(bào)告結(jié)果和提出治療建議;3.中日雙方實(shí)驗(yàn)室審核分析結(jié)果。第33頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天地址：廣州市天河區(qū)員村二橫路26號(hào),中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院遺傳代謝病實(shí)驗(yàn)室電話020-38777850傳真聯(lián)系人：方曉詢醫(yī)師：郝reehaotiger@126.com咨詢專家：肖/p>

txiaoxin1049@163.com聯(lián)系方式第34頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容12遺傳代謝病的診斷及診斷技術(shù)3遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)4遺傳代謝病的治療5幾種遺傳代謝病的診療1遺傳代謝病概述第35頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝危象（失代償）誘因–“Triggers”觸發(fā)因素疾病禁食、感染、發(fā)熱、接種、手術(shù)蛋白質(zhì)、能量和碳水化合物代謝障礙攝入高蛋白氨基酸病、有機(jī)酸尿癥、尿素循環(huán)障礙迅速吸收過(guò)多碳水化合物高胰島素血癥、線粒體病果糖、蔗糖果糖不耐受乳糖、乳制品半乳糖血癥高脂飲食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等藥物（磺胺、非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥）卟啉病、G6PD、脂肪酸氧化缺陷代謝危象：Triggers極易導(dǎo)致患兒猝死！第36頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天緊急治療IMD/IEM的實(shí)施原則氨基酸和有機(jī)酸分析可以確診IMD/IEM,但須在24～72小時(shí)內(nèi)完成。對(duì)擬似IMD/IEM患兒：不要一味等待分析結(jié)果,應(yīng)立即實(shí)施適當(dāng)?shù)母深A(yù)，可以降低死亡率或減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率。危重新生兒被懷疑為IMD/IEM（如有機(jī)酸血癥或尿素循環(huán)缺陷）時(shí)，即使最終診斷可能被排外，也應(yīng)該立即開(kāi)始治療，及時(shí)有效的干預(yù)可能是救命的。第37頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM的治療目前對(duì)于多數(shù)遺傳代謝病仍無(wú)特殊治療方法,但通過(guò)相應(yīng)的支持或?qū)ΠY治療,許多IMD/IEM可得到有效控制。IMD/IEM治療原則：減少蓄積、補(bǔ)充需要、促進(jìn)排泄。氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、糖代謝異常多以飲食治療為主,部分疾患可通過(guò)維生素、輔酶等進(jìn)行治療。近年來(lái),分子生物學(xué)技術(shù)也開(kāi)始用于IMD/IEM的治療領(lǐng)域,并已在一些病種取得了成功。第38頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM的治療

飲食治療→限制前驅(qū)物的攝入苯丙酮尿癥低苯丙氨酸飲食高氨血癥低蛋白、高熱量飲食半乳糖血癥無(wú)乳糖、無(wú)半乳糖飲食家族性高膽固醇血癥限制膽固醇飲食肝豆?fàn)詈俗冃缘豌~飲食有機(jī)酸血癥低蛋白、高熱量飲食脂肪酸代謝病低脂肪飲食,預(yù)防饑餓第39頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM的治療

藥物→補(bǔ)充缺乏物質(zhì)或輔酶,促進(jìn)蓄積物的排泄

異型苯丙酮尿癥四氫生物蝶呤、左旋多巴酪氨酸血癥NTBC甲基丙二酸血癥(維生素B12反應(yīng)型)維生素B12同型半胱氨酸血癥(維生素B6反應(yīng)型)維生素B6同型半胱氨酸血癥(維生素B6不反應(yīng)型)甜菜堿異戊酸血癥甘氨酸、左旋肉堿生物素酶缺乏癥生物素、左旋肉堿全羧化酶合成酶缺乏生物素、左旋肉堿肝豆?fàn)詈俗冃訢-青霉胺鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTC）瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸血癥精氨酸、苯丁酸糖原?、裥推咸烟歉呷樗嵫Y左旋肉堿、二氯乙酸鈉第40頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天IMD/IEM的治療

糾正酶缺陷、基因治療高雪氏病骨髓移植Citrin缺陷癥肝移植Fabry病補(bǔ)充α半乳糖苷酶第41頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天首先是去除累積的代謝產(chǎn)物，如有機(jī)酸中間代謝產(chǎn)物或血氨等積累的代謝產(chǎn)物。若懷疑某病與乳糖、果糖、蛋白質(zhì)攝入有關(guān)，如半乳糖血癥，果糖1,6-DP酶缺乏，苯丙酮尿癥等，對(duì)攝入的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)該立即停止。高氨血癥的危重患兒血液透析、連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)必須立即進(jìn)行，沒(méi)有必要等著那些飲食調(diào)整、藥物治療或其它輔助的治療措施。對(duì)嚴(yán)重酸中毒的有機(jī)酸血癥新生兒，不管有無(wú)高氨血癥，都應(yīng)考慮血液透析或CRRT。對(duì)不伴酸中毒的明顯高氨血癥（尿素循環(huán)障礙）的患兒，可持續(xù)靜脈滴注（90分鐘以上）10%的鹽酸精氨酸6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血癥和精氨琥珀酸尿的病人，這樣處理常可使血氨水平迅速降低。對(duì)出現(xiàn)呼吸衰竭、腦功能衰竭患兒應(yīng)及早實(shí)施機(jī)械通氣。有機(jī)酸血癥/高氨血癥的緊急治療（1）第42頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天懷疑為有機(jī)酸血癥，應(yīng)肌注維生素B121mg,以期證實(shí)B12敏感的甲基丙二酸血癥。多種羧化酶缺乏患兒對(duì)生物素敏感,應(yīng)口服或鼻飼生物素10mg。有機(jī)酸血癥和脂肪酸氧化缺陷癥常常伴發(fā)肉毒堿缺乏，疑診患兒在等待結(jié)果期間應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充肉毒堿（100mg/Kg/d，分4次）。患兒存在明顯持續(xù)性酸中毒，常規(guī)應(yīng)用碳酸氫鹽對(duì)此類患兒是不夠的，應(yīng)大劑量靜脈給予碳酸氫鹽。應(yīng)用期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)酸堿狀態(tài)并做出相應(yīng)的調(diào)整。有機(jī)酸血癥的緊急治療（3）第43頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天第44頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天第45頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天放棄治療？交流-知情-同意！治療后幾天內(nèi)臨床改善不明顯，患兒就不太可能恢復(fù)正常的腦功能。此時(shí)，應(yīng)該同家屬討論停止積極的生命支持等放棄措施。如果診斷明確，預(yù)后較為肯定，決定是否干預(yù)和解釋工作并不困難。即使診斷不明，告訴患兒父母其孩子可能患的一組疾?。ㄈ绫岽x或呼吸鏈缺陷性疾病），使其有所了解也很有必要。有時(shí)候，一個(gè)危重患兒在不抱任何希望的情況下撤掉所有積極治療措施后，也有可能存活下來(lái)，但易出現(xiàn)急性頻繁發(fā)作并進(jìn)行性加重，對(duì)此情況也應(yīng)向家長(zhǎng)說(shuō)明。此外，根據(jù)患兒腦損害的程度和潛在的疾病，也應(yīng)同家長(zhǎng)討論決定在下次發(fā)作時(shí)使采取的策略（放棄還是繼續(xù)治療）。第46頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容12遺傳代謝病的診斷3遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)4遺傳代謝病的治療5幾種遺傳代謝病的診療1遺傳代謝病概述第47頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)重度智力低下；精神行為異常、癲癇、頭??；頭發(fā)出生時(shí)黑，逐漸變黃，皮膚白；身體鼠尿異味。第48頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿癥（PKU）第49頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天PKU苯丙尿癥（Phenylketonuria,PKU）一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因在第12號(hào)染色體的12q22-q24.1區(qū)域?；颊邽榧兒献?，其父母均為致病基因的攜帶者。第50頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天PKU遺傳譜系圖雜合子雜合子純合子正常雜合子雜合子第51頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯丙氨酸（Phe）代謝途徑

蛋白質(zhì)|Phe羥化酶,BH4（輔酶）

Phe———————酪氨酸|

|苯丙酮酸尿黑酸||苯乙酸、苯乳酸延胡索酸、草酰乙酸第52頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)重度智力低下；精神行為異常、癲癇、頭??；頭發(fā)出生時(shí)黑，逐漸變黃，皮膚白；身體鼠尿異味。第53頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天經(jīng)典型PKU：Phe≧1200umol/L(20mg%)中度PKU:Phe≧360umol/L(6mg%)輕度PKU:Phe≧120umol/L(2mg%)惡性PKU：四氫生物喋呤（BH4）缺乏常見(jiàn)的臨床類型第54頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Phe測(cè)定（MS-MS、GC-MS尿三氯化鐵試驗(yàn)苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)酶學(xué)及基因分析其它：腦電圖、CT、MRI檢查智力測(cè)試PKU的實(shí)驗(yàn)室診斷第55頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天

治療目標(biāo)：嚴(yán)格控制Phe血濃度。0-3歲：2-4mg/dl；4-9歲：3-6mg/dl。特殊飲食治療：低或無(wú)苯丙氨酸飲食是目前治療經(jīng)典型PKU最有效方法，供給Phe20-30mg/d或更低；補(bǔ)足蛋白質(zhì)（2-4g/kg·d）和熱能，供生長(zhǎng)發(fā)育所需。藥物輔助治療：護(hù)肝藥物應(yīng)用。定期監(jiān)測(cè)血Phe：根據(jù)血Phe濃度，調(diào)整食譜。PKU的干預(yù)第56頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天新生兒高氨血癥

THAN

有機(jī)酸血癥

尿素循環(huán)障礙

第57頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天氨的代謝①排氨生物：水生動(dòng)物；排尿酸生物：鳥(niǎo)和陸生爬行動(dòng)物；排尿素生物：陸生脊椎動(dòng)物。②在人類，氨（NH3）在肝臟經(jīng)尿素循環(huán)合成尿素，然后分泌至血流，最終經(jīng)腎小管吸收由尿排出。③尿素循環(huán)任何酶缺陷都會(huì)導(dǎo)致血氨含量升高，即所謂高氨血癥（Hyperammonemia）。④新生兒出生后不久即可出現(xiàn)癥狀，如不及時(shí)治療可造成大腦不可逆損傷。⑤大腦損傷機(jī)制：過(guò)量氨可導(dǎo)致谷氨酸和谷氨酰胺增加，一方面直接損害大腦，另一方面使檸檬酸循環(huán)中間產(chǎn)物α-酮戊二酸耗竭，能量產(chǎn)生障礙。第58頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天尿素循環(huán)途徑第59頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天新生兒高氨血癥診斷思路出生24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)出生24小時(shí)后出現(xiàn)早產(chǎn)兒足月兒THAN遺傳性代謝病(有機(jī)酸血癥)酸中毒無(wú)酸中毒有機(jī)酸血癥尿素循環(huán)障礙血氨基酸無(wú)瓜氨酸瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸瓜氨酸顯著增高無(wú)精氨琥珀酸尿乳清酸測(cè)定精氨琥珀酸尿癥瓜氨酸血癥低下增高氨甲酰磷酸合成酶缺陷(CPSD)鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷(OTCD)BurtonB.K.Pediatrics1998

第60頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷癥

第61頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天OTCD①鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（Ornithinetrans-carbamylase

deficiency，OCTD）為X連鎖顯性遺傳，OTC基因定位在Xp21.1。②OTC是參與氨甲?；?、鳥(niǎo)氨酸合成瓜氨酸的重要活性物質(zhì)。③OTC缺陷將導(dǎo)致瓜氨酸合成障礙，尿素循環(huán)中斷，導(dǎo)致血氨升高、低瓜氨酸/精氨酸血癥、高谷氨酸血癥、尿乳清酸排泄增加等一系列生化異常。第62頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天OTCD的基本特征①臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，無(wú)明顯特異性；臨床表現(xiàn)與血氨濃度密切相關(guān)，發(fā)熱、饑餓、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可急性發(fā)作。②急性期主要以神經(jīng)、精神癥狀改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)；③生化示血氨濃度增高，且與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)；④血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、精氨酸降低；⑤UP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高；⑥經(jīng)皮肝穿刺活檢測(cè)OTC酶活性降低或喪失及DNA分析發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)，為確定診斷、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后的依據(jù)。第63頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天OTCD的干預(yù)①早期診斷和治療是挽救患兒生命的關(guān)鍵。②對(duì)癥支持治療：③特殊飲食治療：低蛋白飲食，防止高氨血癥的急性發(fā)作。④生命支持治療：血液透析、CRRT或機(jī)械通氣第64頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天GA升高的代謝性酸中毒

有機(jī)酸血癥

脂肪酸氧化障礙

甲基丙二酸血癥

糖原積累病

丙酮酸代謝障礙第65頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳酸循環(huán)途徑第66頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖酵解和異生途徑第67頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝性酸中毒伴GA增高乳酸正常乳酸增高有機(jī)酸異常有機(jī)酸正常有機(jī)酸血癥有機(jī)酸異常丙酮酸正常或降低乳酸/丙酮酸增高丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常二羧酸尿癥脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血癥丙酸血癥多種羧化酶缺陷低血糖癥血糖正常丙酮酸羧化酶缺陷？糖原累積病I型果糖1,6-二磷酸酶（糖異生作用途徑）缺陷丙酮酸羧化酶缺陷

第68頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血癥第69頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天MMA①甲基丙二酸血癥（Methylmalonicacidemia，MMA）是一種常見(jiàn)的有機(jī)酸血癥,屬常染色體隱性遺傳；②確診依靠MS-MS檢測(cè)出血?；鈮A和GC/MS分析出尿甲基丙二酸。第70頁(yè),共80頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血癥（MMA）蛋氨酸，纈氨酸蘇氨酸，異亮氨酸奇數(shù)鏈脂肪酸膽固醇側(cè)鏈丙酰CoA(L)甲基丙二酰CoA琥珀酰CoACo2+ATP丙酰CoA羧化酶ADP+P丙酸(D)甲基丙二酰CoA甲基丙二酰CoA消旋酶甲基丙二酸甲基丙二酰CoA變位酶腺苷鈷胺素