碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染和死亡的相關因素分析

醫(yī)院2019年1月至2021年12月CRKP感染患者作為病例組，按1:1的比例選取同一時間段內碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌(CSKP)感染患者作為對照組。對研究對象隨訪病死率分別為30.5%(18/59)和5.1%(3/59),差異具有統(tǒng)計學意義(x2=13.034,P<0.001)。感染KP前3個月內手術(OR=17.285,P=0.001),前3個月內使用碳青霉烯類藥物(OR=11.235,P=0.002),抗菌藥物使用種類>3種(OR=7.993,P=0.016),以及感染KP前患者白蛋白<0.001)及糖尿病(OR數(shù)評分較高(OR=1.522,P=0.024)和感染KP前3個月內患者使用碳青霉烯類藥肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,KP)可侵襲多個部位，引發(fā)呼吸埃希菌，在臨床分離的致病菌中占第二位[1]。近年來碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant出率不斷升高[2],給臨床抗感染帶來巨大困難。中國細菌耐藥監(jiān)測報告顯示，2013年CRKP檢出率為4.9%,2021年已增長到了13.3%[3]。替加環(huán)素和多黏治療CRKP感染提供了更多的治療選擇[2],但已出現(xiàn)CRKP對這些抗菌藥物的耐藥性報道[4],并且已有多篇文獻報道感染CRKP可導致患者病死率升高[5-7]。近幾年，有研究報道了CRKP還有獲得高毒力因子的趨勢[8-9],這些高毒力因子包括鐵載體、腸桿菌素蛋白和黏液相關基因rmpA/rmpA2,它們顯著提高了CRKP的毒力和侵襲性[10-12]。本研究通過對KP感染患者的病例對照1.研究對象：以陜西省漢中市三二O一醫(yī)院2019年1月至2021年12月感以1:1比例匹配出的碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌(carbapenem-susceptibleklebsiellapneumoniae,CSKP)感染患者為對照組。對2組患者進行30d的隨訪，根據(jù)是否死亡分別將2組患者分為存活組和死亡組。研究對象納入標準： 斷符合感染標準：患者的體溫>38℃或正常值+2個標準差、C反應蛋白>正常值+80%,以及患者的無菌體液顯示炎性改變，或感染部位出現(xiàn)影像學異常等。(4)痰液連續(xù)2次分離到KP;痰細菌半定量培養(yǎng)分離KP數(shù)3+~4+;經支氣管肺泡灌洗分離到KP數(shù)≥10'cfu/ml;②無菌體液(血液、腦脊液、骨髓等)標本、膿液、 組情況詳見圖1。本研究通過陜西省漢中市三二○一醫(yī)院倫理委員會的審批(批CRKP感染患者CSKP感染患者預后CRKP表示碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌；CSKP表示碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌圖1研究對象納入及分組流程圖2.細菌鑒定及藥物敏感試驗：采用德國布魯克公 (上海星佰生物技術有限公司)。大腸桿菌ATCC25922作為質量控制菌株，結果n合并癥指數(shù)(age-adjustedCharlsoncomorbidityindex,ACCI)來評估合并癥嚴重程度及預后情況[13-15]。長2×250bp,得到細菌的全基因組序列。通過CGE網(wǎng)站的MLST2.0(https://te網(wǎng)站(https://bigsdb.pasteur.fr/)獲得菌株的毒力因子和莢膜血清型(KL型)。量資料以x~±s表示，非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示；計數(shù)資料以例數(shù)或構成比表示，組間比較采用x2檢驗。采用logistic回歸模型對CRKP因素納入多因素logistic回歸模型進行分析。雙側檢驗，檢驗水準a=0.05。1.研究對象基本情況：59例CRKP病例組患者中，男性占57.6%,女性占42.4%,年齡為(55.16±19.79)歲。CRKP菌株分離主要來自于ICU(30.5%,18/59)。CRKP的標本類型中最多的為呼吸道標本(40.7%,24/59)。多數(shù)CRKP感染患者合并有其他細菌感染(72.9%,43/59)。59例CRKP病例組患者中存活組為41例(69.5%),死亡組18例(30.5%)。59例CSKP對照組患者中，男性和女性分別占79.7%和20.3%,年齡為(51.08±24.59)歲，存活組和死亡組分別為56例(56/59,94.9%)和3例(3/59,5.1%)。CRKP病例組和CSKP對照組的30d病死率差異具有統(tǒng)計學意義(x2=13.034,P<0.001)。2.感染CRKP的相關因素：感染KP前3個月內手術(0R=17.285,P=0.001),感染KP前3個月內使用碳青霉烯類藥物(OR=11.235,P=0.002),抗菌藥物使用種類>3種(OR=7.993,P=0.016),以及感染KP前患者白蛋白<0.001)或糖尿病患者(OR=0.076,P=0.011)不易感染CRKP。詳見表1。3.CRKP感染患者死亡的相關因素：較高的ACCI評分(0R=1.522,P=0.024)和感染KP前3個月內使用碳青霉烯類藥物(OR=4.902,P=0.029)為CRKP感染患者死亡的相關因素，詳見表2。表1感染CRKP的相關因素分析[例(%)]因素OR(95%CI)值OR(95%CI)值P值年齡(歲，x±s)腎衰竭ACCI評分(x±s)胃管/腸內營養(yǎng)管引流管β-內酰胺酶抑制劑復合制劑因素年齡(歲，z±s)心血管疾病腎衰竭ACCI評分(x±s)胃管/腸內營養(yǎng)管引流管死亡組(n=18)存活組(n=41)2.476(0.746~8.217)1.636(1.163~2.301)0.902(0.816-0.998)2.244(0.584~8.627)0.0560.475(0.019-11.691)0.0850.380(0.057-2.541)0.0443.423(0.316~37.125)0.312β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑復合制劑三、討論KP可感染多個組織器官，加劇身體狀況惡化、加重患者的心理和經濟負擔 [16]。近年來CRKP的檢出率迅速增長[2],已經成為了全球醫(yī)藥安全的重大威脅[17-19]。分析CRKP感染和死亡的相關因素有利于提高高危患者的識別并予以針對性治療和防護，對CRKP的預防和治療具有重要意義。本研究顯示，CRKP以ICU患者分離株數(shù)居多，在所有標本類型里占比最多的是呼吸道標本，這和既往研究結果相同[20]。本研究顯示，感染KP前3個月內手術，感染KP前3個月內使用碳青霉烯類藥物，抗菌藥物使用種類>3種，以及感染KP前患者白蛋白<30g/L是CRKP感染的獨立危險因素，而男性或糖尿病患者不易感染CRKP。手術過程中需對患者進行大量侵入性操作，容易破壞機體黏膜正常的防御機制，導致機體免疫功能下降，這成為致病菌進入機體組織進而導致感染的可能原因，同時需要進行手術的患者一般病情危重，接受治療時間較長且對日常護理要求嚴格，醫(yī)生查房和檢查頻率更高，更可能導致耐藥菌株在醫(yī)護人員、患者與醫(yī)療環(huán)境中發(fā)生傳播[16],這可能是感染KP前3個月內手[6,16,21-24],可能是因為機體內大部分CSKP被碳青霉烯類抗菌藥物抑制耐藥基因[4],使CRKP進一步大范圍流行，導致感染KP前3個月內患者使用類>3種的患者更容易感染CRKP,可能是因為暴露于多種抗菌藥物使患者攜帶的細菌面臨更大的選擇壓力，從而更易獲得耐藥基因[25],導致耐藥菌株存活下 [26],患者白蛋白<30g/L,相對正常血清白蛋白水平(>35g/L)降低，患者的ntKlebsiellapneumoniae,hvKP)感染的獨立危險因素[27-29],高葡萄糖作用，從而增加細菌毒力和侵入性導致患者易感染hvKP。而高毒力和多重耐藥表型一般不同時表達于同一菌株，hvKP通常表現(xiàn)出較低的抗菌藥物耐藥性，因此hvKP大多數(shù)不對碳青霉烯耐藥[30],這可能是糖尿病患者不易感染CRKP的原因。本研究顯示，男性不易感染CRKP,與既往大部分研究顯示的性別與CRKP感染無關不一致[6,21,31-32]。X染色體攜帶幾個參與先天性和適應性免疫的基因，性激素在調節(jié)免疫分子中起重要作用[33]。因此，男性對各種感染的易感性和死亡率較高[34],男性基因可能存在先天的免疫抑制，這可能導致男性對hvKP的感染風險更高，而hvKP大部分沒有碳青霉烯耐藥性[30],這導致CRKP感染患者死亡的相關因素，這與文獻中所提到的一致[22-23,35]。機體各個器官組織機能較差，機體免疫功能低下[8-10],導致CRKP感染后患者更應嚴格對待，規(guī)范護理。感染KP前3個月內患者使用碳青霉烯類藥物是CR烯酶，該酶可水解滅活大部分β-內酰胺類抗生素使其失效[4],且CRKP能通過可接合轉移的質粒使耐藥基因跨菌種傳播[4],導致體內其他菌種對碳青霉hvKP的毒力高于經典肺炎克雷伯菌，可引起嚴重的侵襲性感染[36],ST23-KL1是典型的hvKP分子分型[37]。有研究表明黏液相關基因rmpA/rmpA2和大量的鐵載體(沙門菌素、氣桿菌素、耶爾森菌素等)都具有鑒定hvKP的作用，且在小鼠敗血癥模型中與嚴重疾病或死亡顯著相關[10]。腸桿菌素是hvKP的另一個顯著特征，此蛋白可以增強細菌定植和穿透黏膜屏障的能力[11],毒力[12]。但本研究顯示，菌株的高毒力相關分子特征與患者感染CRKP后死物，抗菌藥物使用種類>3種，感染KP前患者白蛋白<30g/L,性別及糖尿病是C志，2022,43(7):864-868.DOI:10.3969/J.ISSN.1673-4130.2022.07.021.[2]WangN,ZhanM,LiuJ,etal.Prevalenceofcarbapenem-[J].InfectDrugResist[3]全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng).2020年全國細菌耐藥監(jiān)測報告[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2022,45(2):122-136.DOI:10.3760/114452-20211118-0[4]LiS,FengX,LiM,etanceinklebsiellapneumoniaeduringantibiotictherapy[J].FrontMicrobiol,2023,14:1159912.DOI:10.3389/fmicb.2023.1159912.atientswithcarbapenem-resistantklebsiellapneumoniaeinfectioInfectDrugResist,2022,15:2383-2391.DOI:[6]LiangX,ChenP,DengB,etal.Outcomesandriskfactors022,15:3161-3171.DOI:10.2147/IDR.S367588.[7]RuvinskyS,VotoC,RoelM,etatricreferralhospitalinArgentina[J].FrontPublicHealth,2022,10:983174.DOI:10.3389/fpubh.及臨床特征分析[J].中華預防醫(yī)學雜志，2022,56112150-20210812-00fordifferentiationofhypervirulentklebsiellapneumoniaefromclassicalk.pneumoniae[J].JClinMicrobiol,2018,56(9):e00776-00718.DOI:10.1128/JCM.00776-18.[11]ChenJ,ZhangH,LiaoX.HypervirulentklebsiellapneumInfectDrugResist,2023,16:5243-5249.DOhypervirulenceofpks(+)k1cc23klebsiellapneumoniaengitisinfections[J].FrontCellIn[13]JesusA,OkunoM,Campanharotcomes[J].RevEscEnfermUSP,2022,56:e20200162.DOI:10.1eage-adjustedcharlsoncomorbiditysectedperihilar2023,15(6):1036-1050.DOI:10.4251/wjgo.v15.i6.1036.[16]ChenJ,MaH,Huangapenem-resistantklebsiellartiary-carehospitalinChina:aneight-yearretrospectivesAntimicrobResistInfectControl,2022,11(1):161.DOI:10.1186/s13tedmortalityriskfromCRKPassociatedwithcomorbidities:systematicreviewandMeta-analysis[J].Antibiotics(Basel),2022,11(7):874.DOI:10.3390/antibiotics11070874.[18]WangM,EarleyM,ChenL,etective,multicentre,cohortstudy[J].LancetInfectDis,2022,22(3)401-412.DOI:10.1016/S1473-3099(21)00399-6.emergenceandrapidglobaldisseminationoftheclonalgroup258klebsiellapneumoniaepandemic[J].PLoSOne,2015,10(7):e0133727.DOI:[21]路簡羽，賈會學，趙秀莉等.耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌醫(yī)院感染及定植危險因素[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2022,32(6):830-834.DOI:10.11816/CN.NI.2022-212527.[22]HsuJY,ChuangYC,WangJT,etenem-resistantklebsiellapneumoniaebloodstreaminfecctors,mortality,andantimicrobialsusceptibility,2017—2019[J].JFormosMedAssoc,2021,120(11):1994-2002.DOI:10.1016/j.jfma.202[23]LouT,DuX,ZhangP,etalitycausedbycarbapenem-resistmulticentrecase-controlandcohortstudy[J].JInfect,20posureandcarbapenem-resistantklebsiellapneumoniaeinfysis[J].JGlobAntimicrobResist,2023,33:137-151.DOI:1[25]ZhangF,ChengW.Themechanismofbacterialresistanceandpotentialbacteriostaticstrategies[J].Antibiotics(Basel),2022,11(9):1215.DOI:10.3390/antibi[26]BatoolS,WaheedMD,VuthaluruK,etaalbuminforspontaneoustswithcirrhosis:aMeta-analysisofrandomizedcontroltrials[J].nfectDrugResist,2019,12:1089-1098.DOI:10.2147/IDR.S199642.[28]TianL,TanR,ChenY,etal.Epidemiologyofklebsiellapneumonthecarbapenemresistanceandpatientmortality[J].AntimicrobRtInfectControl,2016,5:48.DOI:10.1[29]ZhangY,ZhaoC,WangQ,etal.HighprevalenceofhyklebsiellapneumoniaeinfectioninChina:geographicdistribution,clinicalcharacteristAgentsChemother,2016,60(10):6115-6120.DOI:10.1128/AAC.O1[30]LeeCH,ChenIL,Chuahcapsularpolysaccharidebiosynthesisandopsonophagocytosisofklebsiellapneumoniae:implicationsforinvasivesyndromeindiabetes