Ⅰ型心腎綜合征的發(fā)病機制及診斷標(biāo)志物的研究進展

1流行病學(xué)心腎綜合征(cardiorenalsyndrome,CRS)這一術(shù)語最早由美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺血液研究所于2004年首次提出，但其概念及內(nèi)容一直在演變，并不統(tǒng)一。直至2008年，由急性透析質(zhì)量倡議(acutedialysisqualityinitiative,ADQI)機構(gòu)于意大利召開了首屆CRS相關(guān)的國際研討會，才制定出了有failure,AHF)與急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome,ACS)導(dǎo)致不僅院內(nèi)病死率升高，遠期再發(fā)心力衰竭(hartfailure,HF)加重、慢性腎臟患者中AKI發(fā)生率高達16.1%~26.0%,合并AKI患者預(yù)后更差[3-5]?？梢哉J(rèn)為某種形式的心腎綜合征[6]。HF患者伴有慢性腎功能不全(chronicease,CKD)具有高的發(fā)病率和病死率，在HF患者中估算腎小球濾過率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)每降低10mL/min全因死亡風(fēng)險增加7%,CKD患者因HF住院治療的全因死亡風(fēng)險增加3~7倍[7-9]。I型CRS是以急cutedecompensatedheart多種并發(fā)癥，腎功能不全可能是最常見的一種，患病率約為25%~40%[10-11]。有研究表明腎功能受損是AHF患者死亡、住院時間延長和HF再住院等不良事件2發(fā)病機制2.1血流動力學(xué)失衡傳統(tǒng)觀點認(rèn)為心排出量減少所導(dǎo)致的腎灌注不足是CRS-1中腎功能惡化(w致腎皮質(zhì)缺血或梗死直接誘發(fā)AKI,還可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)進一步加重AKI[13-14]。然而，這一機制只能解釋部分CRS-1中的腎功能惡化，特別是左心室收惡化已在相關(guān)研究中得到證實[16-17]。動物模型研究顯示，當(dāng)犬的CmmHg(1mmHg=0.133kPa)時，尿量減少30%[18];而豬的腎靜脈壓升高后，腎動生理情況下，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RA的相關(guān)介質(zhì)及血管加壓素等收縮血管潴鈉的神經(jīng)激素與舒張血管排鈉的神經(jīng)激2.3炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷炎癥因子不僅可通過激活多種調(diào)亡信號受體通路誘導(dǎo)AKI[14],亦可引起內(nèi)皮功2.4纖維化化軸的新型小分子)來減輕纖維化進而減緩疾病進展。究者致力于急性心血管病患者早期診斷AKI的研究與探索。然而，根據(jù)2012年藥物等多種因素影響，且在晚期HF患者中，肌肉消耗和心源性惡病質(zhì)可能導(dǎo)致 標(biāo)志物，也是臨床常規(guī)開展項目，可用于HF高危人群的識別、疾病診斷及預(yù)后評估[29]。BNP主要來源于心肌細胞，受心臟容量和/或壓力負(fù)最近的證據(jù)表明，在HF中既存在對BNP作用的抵抗，又存在BNP活性形式的缺5來模擬BNP的血液動力學(xué)效應(yīng)，這意味著HF可能存在利鈉肽脫敏狀態(tài)。在確件。在2500多名腎功能受損的HF患者中，NTproBNP升高與2.3倍的死亡和/或主要不良心血管事件風(fēng)險相關(guān)[33]。Zhao等[34]研究發(fā)現(xiàn)血漿腦啡肽和尿NT-p3.2心肌損傷相關(guān)生物標(biāo)志物cTN(cardiactroponin,cTn)心肌肌鈣蛋白對HF高危人群篩查、鑒別診在急性HF約占17%~75%,在慢性HF約占10%~60%,使用hs-cTn法檢測時檢出率均超過90%。在臨床穩(wěn)定、無明顯心肌損害的慢性腎蛋白中度升高占，高達73%的慢性血液透析患者cTnT高于正常范圍[35]。被腎小管細胞分泌，循環(huán)濃度主要受GFR影響。此外CysC血清水平對年齡、體急性HF住院患者的一個有前景的風(fēng)險標(biāo)志物，是急性HF患者12個月預(yù)后的一并且在與其他生物標(biāo)志物如NT-proBNP和肌鈣價值[39]。有研究發(fā)現(xiàn)CysC與急性冠脈綜合征(ACS)的不良預(yù)后風(fēng)險相關(guān)[40-43.4腎小管損傷標(biāo)志物中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(Neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)是在中性粒細胞顆粒中發(fā)現(xiàn)的一種相對分子質(zhì)量為25000薈萃分析，涉及約2000例CRS患者的10項研究表明早期血清和尿液NGAL含量水平是患者透析和死亡的預(yù)測因子[45]。VanDeurs可預(yù)測HF(伴有或不伴有腎功能障礙)患者的病死率且血漿NGAL比常用的生物腎損傷分子-1(kidneyinjurymolecule,KIM-1)是相對分子質(zhì)量為90000的一種跨膜蛋白，主要由腎臟近曲小管上皮細胞[49]。Solkoski等[5脂肪酸結(jié)合蛋白(fattyacid-bindingprotein,FABP)是一類低分子量腎臟、肌肉和其他組織[51]。FABP通過與不同親和力的疏水配體(通常是脂肪3.5纖維化和重塑標(biāo)志物半乳糖凝集素-3(Galectin-3,Gal-3)是一種水溶性、非糖基化的球狀蛋過程，促進器官纖維化，包括心臟和腎臟[58-59]。Gal-3具有非常低的基線表達，但在心臟損傷期間，其表達會迅速增加。Gal-3可溶性生長刺激表達基因2蛋白(suppressoroftumorigenicity2,ST2)是IL-1受體家族中的一員，是左心室和主動脈流出道內(nèi)皮細胞在生物力學(xué)應(yīng)變sST2水平明顯升高，升高水平與HF程度顯著相關(guān)?？深A(yù)測HF患者的入院和病血管生成素(angiopoietin,Ang)gpt-2為主要亞型，在血管發(fā)育和生成中活內(nèi)皮細胞受體Tie-2維持血管穩(wěn)定，防止血管滲漏，并促進內(nèi)皮細胞存活。Angpt-2則競爭性抑制Angpt-1對腎臟的保護作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡、血管稀定性[66-67]。因此抑制血管生成素2可能作為抗纖維化的治療靶點。血栓調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin,TM)是一種凝血酶結(jié)合蛋白，表達的一種單鏈跨膜糖蛋白。TM與凝血酶結(jié)合后，可抑制纖維蛋白形成、激活蛋白C系統(tǒng)，發(fā)揮抗凝、抗炎等作用。可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(solublethrombomodulin,sTM)由內(nèi)皮細胞膜型TM水解后釋放到血漿3.6炎癥及氧化應(yīng)激標(biāo)志物健康人群和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血漿鈣保護素蛋白濃度的增加可骨橋蛋白(osteopontin,OPN)是一種分泌型糖蛋白，可作為促炎細胞因子等[77]在小鼠腎缺血再灌注損傷模型中的研究表明阻斷OPN可以減輕腎缺血再Lorenzen等[80]在一項納入109例需要腎替代治療的AKI危重患者的研究表明，MicroRNAs(miRNAs)是內(nèi)源性非編碼的單鏈RNA,由18~24個核苷酸組成。參與動脈粥樣硬化和動脈重塑來促進心臟纖維化，肥大和HF的發(fā)展miRNAs作為心血管疾病特異度生物標(biāo)志物的測定已經(jīng)進行了相關(guān)研塑的潛在生物標(biāo)志物[82-83],Wang等[84]研究表明CRS患者中miRNA-21水平[1]HouseAA,AnandI,BellomoonsensusConference[J].NephrolDial420.DOI:10.1093/ndt/gfq136.[2]UdumanJ.EpidemiologyofcardiorenalsyndneyDis,2018,25(5):391-399.DOI:10.1053/j.ackd.2018.08.009.[3]PeiYY,ChenW,MaoX,etal.SerumcystatinC,klotho,andophilgelatinase-associatedlipocalinintheriskpr 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