藥物不良反應(yīng)岳正剛

藥物不良反應(yīng)岳正剛藥物不良反應(yīng)的背景和定義

內(nèi)容簡介藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測一二三第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天托馬斯夸斯托夫ThomasQuasthoff是目前國際音樂界公認的一位杰出的演唱藝術(shù)歌曲和清唱劇的低男中音歌唱家。

背景第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天導致出現(xiàn)數(shù)以萬計的海豹兒。反應(yīng)停事件

thalidomidedisaster第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容和分類WHO：為了預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)人體的生理功能，人在正常用法用量下服用藥物所出現(xiàn)的非期望的有害反應(yīng)。我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)AdverseDrugReaction，ADR第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天治療作用不良反應(yīng)藥物具有兩重性合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)藥品不良反應(yīng)第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥物不良事件AdverseDrugEvent，ADEWHO：治療期間所發(fā)生的任何不良醫(yī)學事件，不一定與藥物治療有因果關(guān)系。包括ADR、藥品標準缺陷、藥品質(zhì)量問題、用藥失誤、藥物濫用。ADE可以揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對象。第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天治療失敗藥物過量藥物濫用不依從用藥用藥差錯藥物不良反應(yīng)

藥物不良事件第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二、藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容及分類（一）按照藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容（二）藥物不良反應(yīng)的傳統(tǒng)分類（三）藥物不良反應(yīng)的新分類第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（一）按照藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容

1）副作用（sideeffect）藥物在治療劑量時產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。隨用藥目的的不同，副作用可轉(zhuǎn)換。

原因：藥物的選擇性低，作用廣泛。

副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異性反應(yīng)、藥物依賴性、撤藥反應(yīng)和三致作用。第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2）毒性作用（toxiceffect）藥物劑量過大、用藥時間過長或機體敏感性增加所造成的功能或器質(zhì)性損害。急性毒性多發(fā)生在循環(huán)、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)。慢性毒性多發(fā)生在肝臟、腎臟、骨髓、和內(nèi)分泌系統(tǒng)。減少劑量或縮短給藥時間可以防止毒性反應(yīng)的發(fā)生。第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天3）后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。4）首劑效應(yīng)（firstdoseeffect）某些患者在初服某種藥物時，由于機體對其作用尚未適應(yīng)而引起的強烈反應(yīng)。多為一過性。第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天5）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryeffect)

由藥物的治療作用所引起的間接后果，又稱治療矛盾。6）變態(tài)反應(yīng)（allergyreaction)

藥物或藥物的代謝產(chǎn)物作為抗原刺激機體而發(fā)生的不正常免疫反應(yīng)。與藥物的效應(yīng)或用藥劑量無關(guān)。第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天7）特異性反應(yīng)（idiosyncraticreaction)

由于遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的有害反應(yīng)。多與機體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻有關(guān)。第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天8）依賴性（dependence)

反復(fù)用藥所造成的人體心理上或生理上或兩者兼有的對藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為或其他反應(yīng)。精神依賴性（psychicdependence)身體依賴性（physicaldependence)第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天9）撤藥反應(yīng)（withdrawalresponse)

機體對長期應(yīng)用的藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，如突然停藥或減量過快，致機體調(diào)節(jié)功能失調(diào)，出現(xiàn)癥狀反跳。第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天10）致癌作用（carcinogenesis)

致畸作用（teratogenesis)

致突變作用（mutagenesis)為藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)在細胞的表達發(fā)生相互作用的結(jié)果。發(fā)生延遲，早期不易發(fā)現(xiàn)，需要特別關(guān)注。第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天具有致癌作用的藥物：

環(huán)磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁環(huán)磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁環(huán)磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁環(huán)磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁環(huán)磷酰胺氮芥阿霉素己烯雌酚苯妥英甲硝唑氯霉素硝基呋喃溶肉瘤素非那西丁第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天已經(jīng)證實或高度懷疑有致畸作用的藥物：環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥白消安己烯雌酚巰嘌呤甲氨喋呤氯霉素四環(huán)素秋水仙堿苯妥英鈉孕酮類雄激素類異維A酸己烯雌酚丙戊酸丙卡巴嗪卡那霉素ACEI香豆素類他汀類第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天已確認有致突變作用的藥物，有抗癌藥烷化劑、咖啡因等。第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物不良反應(yīng)的傳統(tǒng)分類藥物不良反應(yīng)，按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)A類反應(yīng)B類反應(yīng)C類反應(yīng)第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天A類反應(yīng)又稱與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，是藥物藥理學作用相對增強的結(jié)果，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的毒性作用，可根據(jù)病人的治療需要和耐受程度，調(diào)整劑量防治?？衫^續(xù)用藥。特點：①與用藥劑量有關(guān)，量效關(guān)系密切型；

②可在動物毒理學研究中發(fā)現(xiàn),臨床可以預(yù)見和預(yù)防；

③發(fā)生率高(>1%)，死亡率低。

副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、撤藥反應(yīng)屬此類。第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天B類反應(yīng)又稱與劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)，病人敏感性增高，對藥物反應(yīng)發(fā)生質(zhì)的改變，與遺傳藥理學變異或獲得性藥物變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停止并避免再次使用。

特點：①與用藥劑量無關(guān)，量效關(guān)系不密切型；

②常規(guī)的毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，只有在病人接觸藥物后才能發(fā)現(xiàn)，難以預(yù)測；

③發(fā)生率較低(<1%)，但死亡率高。變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、三致作用屬此類。第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天C類反應(yīng)又稱為遲現(xiàn)性不良反應(yīng)，長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期長，藥品和不良反應(yīng)間無明確時間關(guān)系。與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)。特點：①遲現(xiàn)型，非特異性(指藥物)，潛伏期較長；②沒有明確的時間關(guān)系，發(fā)生機制不清；③背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜，難以實驗重復(fù)。如非那西丁引起的間質(zhì)性腎炎、抗瘧藥的視覺毒性、婦女妊娠期服用己烯雌酚，子代女嬰至青春期后患陰道腺癌。第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天常見(>1%)劑量相關(guān)時間關(guān)系較明確可重復(fù)性在上市前?？砂l(fā)現(xiàn)如，感冒藥-嗜睡罕見(<1%)非預(yù)期的較嚴重時間關(guān)系明確青霉素鈉-過敏性休克背景發(fā)生率高非特異性(指藥物)沒有明確的時間關(guān)系潛伏期較長不可重現(xiàn)機制不清A類反應(yīng)B類反應(yīng)C類反應(yīng)第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天1.A類反應(yīng)（augmentedreaction，增強反應(yīng)）藥理作用增強引起的反應(yīng)，與劑量有關(guān)，可預(yù)知，停藥或減量可改善。2.B類反應(yīng)（bugsreaction，微生物反應(yīng)）藥物促進某些微生物生長所致。如二重感染。3.C類反應(yīng)（chemicalreaction，化學反應(yīng)）由藥物或賦形劑的化學性刺激引起。如靜脈炎、注射部位疼痛、胃粘膜損傷等。（三）藥物不良反應(yīng)的新分類第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天4.D類反應(yīng)（deliveryreaction，給藥反應(yīng)）由特定的給藥方式引起，與劑型有關(guān)。改變給藥方式即止。如植入藥周圍的炎癥或纖維化、注射液中微粒引起的血管栓塞。5.E類反應(yīng)（exitreaction,撤藥反應(yīng)）停藥或突然減量時發(fā)生，再次給藥可改善。6.F類反應(yīng)（familialreaction，家族性反應(yīng)）由遺傳家族疾病決定。如G6PD缺乏致溶血性貧血。第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天7.G類反應(yīng)（genetotoxicityreaction，基因毒性反應(yīng)）藥物損傷基因而致癌或致畸。8.H類反應(yīng)（hypersensitivityreaction，過敏反應(yīng)）常見，類多、無法預(yù)測、需停藥。9.U類反應(yīng)（unclassifiedreaction，未分類反應(yīng)）機制不明，如味覺障礙、橫紋肌損傷等。第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天三、藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因（一）藥物方面藥物的選擇性不高藥理作用延伸藥物的質(zhì)量用藥時間長第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（二）機體方面種族差異性別、年齡個體差異：遺傳異常、免疫異常病理狀態(tài)：慢支者易發(fā)阿司匹林哮喘其他：生活習慣、飲食習慣、煙酒第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（三）其他因素給藥途徑聯(lián)合用藥職業(yè)道德第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天四、常見藥物的不良反應(yīng)(一）抗菌藥物的不良反應(yīng)1.β-內(nèi)酰胺類抗生素胃腸道反應(yīng)過敏反應(yīng)：交叉過敏腎損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)二重感染第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2.

氨基糖苷類抗生素耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過敏反應(yīng)第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天3.喹諾酮類關(guān)節(jié)軟骨毒性：圍生期婦女及12歲以下的兒童禁用。中樞神經(jīng)毒性肝、腎、心毒性變態(tài)反應(yīng)：光感性皮炎喹諾酮類基本結(jié)構(gòu)第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（二）非甾體抗炎藥（NSAIDs）的不良反應(yīng)胃腸道損害腎損害肝損害對心血管系統(tǒng)的影響其他：過敏、阿司匹林哮喘、瑞夷綜合征、出血傾向。第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（三）糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能紊亂引起高血壓、糖尿病誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重潰瘍病骨質(zhì)疏松、肌萎縮、傷口愈合遲緩庫興綜合征『腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征』第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（四）中藥的不良反應(yīng)消化性出血、腎損害、藥物性肝炎、心律失常等。丹參、魚腥草、板藍根、穿心蓮、雙黃連等中藥注射劑一旦使用不當，均可誘發(fā)過敏性休克。2006年國家食品藥品監(jiān)督管理局作出決定，暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請。

2008年云南6名患者使用完達山刺五加注射液出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，3例死亡。

第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天五、藥源性疾病藥源性疾病（drug-induceddisease)又稱藥物誘發(fā)性疾病，是以藥物作為致病因子，引起人體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，并具有相應(yīng)臨床過程的疾病。是藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的較嚴重的后果。是醫(yī)源性疾?。╥atrogenicdisease)的主要組成部分。第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一、藥源性疾病的分類根據(jù)受損害的組織器官分類藥源性肝臟疾病藥源性腎臟疾病藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥源性消化系統(tǒng)疾病藥源性血液系統(tǒng)疾病藥源性呼吸系統(tǒng)疾病藥源性變態(tài)反應(yīng)??????第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（一）藥源性肝病肝是解毒及藥物轉(zhuǎn)化的主要器官，易受藥物或毒物損害，機制為過敏和中毒。異煙肼、保泰松、酮康唑、氟烷等可引起急性肝炎性損害；甲基多巴、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶等可引起慢性肝炎性損害；甲氨喋呤、長期大量維生素A可引起肝纖維化和肝硬化；壯骨關(guān)節(jié)丸、雷公藤、消銀片也損傷肝臟。肝臟解剖圖第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（二）藥源性腎病

數(shù)百種藥物可通過多種機制損傷腎臟，抗生素最多見（39%～54%）：藥物作為抗原沉積于腎間質(zhì)，誘發(fā)免疫反應(yīng)，導致炎癥：β-內(nèi)酰胺類致急性間質(zhì)性腎炎。腎小管細胞毒性：氨基糖苷類致非少尿型腎衰。結(jié)晶型腎?。夯前匪?、抗病毒藥。萬古霉素、四環(huán)素類、兩性霉素、利福平等可引起腎損害。NSAIDs、ACEI可改變腎小球內(nèi)血流動力學，降低腎小球壓和腎小球濾過率。第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（三）藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病氨基糖苷類抗生素可損害第8對腦神經(jīng)，其中慶大霉素所致者在兒童聾啞病因中占50%以上，尤以2歲以內(nèi)兒童多見。呋塞米、利尿酸、萬古霉素等也致耳聾。能引起中毒性腦病的藥物有巴比妥類、嗎啡、哌替啶、美沙酮、苯妥英鈉、鋰鹽、青霉素類、異煙肼、阿托品、環(huán)絲氨酸、環(huán)孢素、順鉑、環(huán)磷酰胺等。第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天引起錐體外系反應(yīng)的藥物有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五氟利多、碳酸鋰等。引起周圍神經(jīng)炎的藥物有呋喃唑酮、呋喃妥因、鏈霉素、卡那霉素、甲硝唑、異煙肼、吲哚美辛、長春新堿等。第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（四）藥源性消化道系統(tǒng)疾病NSAID、糖皮質(zhì)激素、利血平、胍乙啶、氯化鉀能誘發(fā)消化道潰瘍或出血。氯丙嗪、丙咪嗪、多慮平、氯氮平、阿托品、東莨菪堿、抗組胺藥等可引起腸麻痹或腸壞死。氨芐西林、阿莫西林、頭孢菌素、林可霉素、四環(huán)素類、氯霉素類可引起偽膜性腸炎。第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（五）藥源性造血系統(tǒng)病引起粒細胞減少的藥物有氯霉素、磺胺類、氨基比林、安乃近、異煙肼、甲基（丙基）硫氧嘧啶、吲哚美辛、氯氮平等。引起再生障礙性貧血的藥物有環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、巰嘌呤、白消安、阿糖胞苷、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英鈉。再生障礙性貧血死率可達50%，氯霉素素最嚴重。第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天引起血小板減少的藥物有阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、巰嘌呤、白消安、長春新堿、奎尼丁、奎寧、氯霉素、磺胺類、氨芐西林、頭孢菌素、利福平、阿司匹林、保泰松、非那西丁、氨基比林、安乃近、巴比妥類、呋塞米、撲爾敏等。第48頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（六）藥源性循環(huán)系統(tǒng)疾病引起心律失常的藥物有強心苷、胺碘酮、奎尼丁、普魯卡因胺、普羅帕酮、氟卡尼、麻黃堿、多巴胺、異丙腎上腺素、腎上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、特非那定、阿司咪唑等。選擇性COX-2抑制劑增加心梗，腦卒中發(fā)病率。第49頁,共54頁，2024年2月25日，星期天可引起TdP的藥物抗心律失常藥