藥理學第十一章腎上腺素受體阻斷藥

藥理學第十一章腎上腺素受體阻斷藥概念:腎上腺素受體阻斷藥(adrenoceptorblockingdrugs)，又稱腎上腺素受體拮抗劑(adrenoceptorantagonists)，對腎上腺素受體有較強的親和力，但缺乏或僅有微弱的內(nèi)在活性，能阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質或腎上腺素受體激動藥的作用。在整體動物，其作用強度取決于機體的去甲腎上腺素能神經(jīng)張力分類:按對

和

腎上腺素受體選擇性的不同，分為

受體阻斷藥、

受體阻斷藥及

、

受體阻斷藥三大類第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

腎上腺素受體阻斷藥

受體阻斷藥(

-adrenoceptorblockingdrugs):能選擇性地與

腎上腺素受體結合，其本身不激動或較弱激動腎上腺素受體，卻能妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質或腎上腺素受體激動藥與

受體結合，拮抗

受體激動效應腎上腺素作用的翻轉(adrenalinereversal)：指能將腎上腺素的升壓作用翻轉為降壓作用。

受體阻斷藥選擇性地阻斷了與血管收縮有關的

受體，但不影響與血管舒張有關的

受體，故Adr的血管收縮作用被取消，而激動

2受體所致的血管舒張作用得以充分地表現(xiàn)出來第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1.非選擇性

受體阻斷藥短效類（競爭性

受體阻斷藥）

酚妥拉明、妥拉唑啉長效類（非競爭性

受體阻斷藥）酚芐明2.選擇性

1受體阻斷藥哌唑嗪(prazosin)3.選擇性

2受體阻斷藥育亨賓(yohimbine)分類：第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天酚妥拉明(phentolamine)，瑞支亭或利其丁(rigitine)妥拉唑啉(to1azoline，妥拉蘇林；priscoline，芐唑啉)短效α-R阻斷藥，為咪唑啉(imidazoline)衍生物體內(nèi)過程酚妥拉明F低(20％)，po后達峰時間(tmax)=30min，作用維持約3～6h；im則作用維持30～45min；iv后2～5min起效，被迅速代謝，作用維持時間短。多以無活性的代謝物從尿中排泄妥拉唑啉注射給藥，口服吸收慢，多以原形經(jīng)腎排出一、非選擇性

受體阻斷藥第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥理作用酚妥拉明和妥拉唑啉與

受體(通過氫鍵、離子鍵、范德華引力)結合較疏松，易于解離，競爭性地阻斷

受體，可使激動藥(與受體的親和力降低)的量效曲線平行右移，但增加激動藥的劑量仍可達最大效應，對

1、

2受體有相似的親和力，拮抗腎上腺素的型作用妥拉唑啉作用稍弱第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1.血管對靜脈和小靜脈的

受體阻斷作用比對小動脈作用強，靜注能使血管舒張，血壓下降，舒張小動脈使肺動脈壓下降，外周血管阻力降低，血壓尤其肺動脈壓下降明顯機制：①阻斷血管平滑肌

1受體；②直接舒張血管；③組胺樣作用2.心臟(1)興奮心臟(心肌收縮力↑、心率↑、心輸出量↑)機制：①反射性興奮交感神經(jīng)；②阻斷神經(jīng)末梢突觸前膜

2受體，促進NA釋放；③內(nèi)在擬交感活性，激動心臟

1受體，偶致心律失常(2)酚妥拉明尚能阻滯K+通道(延長動作電位時程)第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3.其他(1)二者皆激動M膽堿受體，使胃腸平滑肌興奮，妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。(2)酚妥拉明尚能阻斷5-HT受體,激動H1、H2受體，并促進肥大細胞釋放組胺，產(chǎn)生組胺樣作用→胃酸分泌↑,皮膚潮紅等臨床應用1.外周血管痙攣性疾病，如肢端動脈痙攣性疾病(雷諾氏綜合征)、血栓閉塞性脈管炎、凍傷后遺癥2.NA靜脈滴注外漏(皮膚缺血、蒼白、疼痛、壞死)，可用酚妥拉明或妥拉唑啉作皮下浸潤注射第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3.腎上腺嗜鉻細胞瘤：1)鑒別診斷；2)驟發(fā)高血壓危象控制；3)手術前準備使嗜鉻細胞瘤所致的高血壓下降鑒別診斷試驗時，可引起嚴重低血壓4.抗休克用于感染性、心源性和神經(jīng)源性休克對休克癥狀改善不佳而左室充盈壓增高者療效好擴張血管、降低外周及肺循環(huán)阻力，增加心輸出量，防止肺水腫，解除微循環(huán)障礙和改善組織血流灌注；用前補足血容量合用NA,可拮抗NA激動受體，不影響β1受體激動，增加脈壓

5.急性心肌梗死(其他藥物無效時)和頑固性充血性心力衰竭(擴張血管、降低外周阻力→心臟后負荷↓↓、心排出量增加，左室舒張末壓與肺動脈壓下降)第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天6.藥物引起的高血壓：Adr等擬交感胺類過量所致高血壓；突然停用可樂定或用MAO抑制藥患者食用富含酪胺食物后出現(xiàn)的高血壓危象7.其他妥拉唑啉治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓癥酚妥拉明：1)用于男性勃起功能障礙(陰莖海綿體內(nèi)注射→陰莖海綿竇平滑肌松弛、擴張而勃起，但長期療效不確定,且可致纖維變)2)診斷和治療陽痿(口服或直接陰莖海綿體注射)第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天不良反應常見：體位性低血壓，胃腸平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、嘔吐和誘發(fā)潰瘍病(與激動膽堿受體有關)靜脈給藥可致嚴重心律失常和心絞痛→慢妥拉唑啉上述不良反應發(fā)生率較高禁忌癥：胃炎，胃、十二指腸潰瘍病，冠心病患者慎用第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天化學結構屬氯化烷基胺體內(nèi)過程口服20％～30％吸收；iv,但不im或sc(因局部刺激性強)脂溶性高，大劑量用藥可積蓄于脂肪組織→緩慢釋放轉化后才阻斷

-R→起效慢，1h后達到最大效應一次用藥，作用可維持3～4天主要經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎及膽汁排泄緩慢藥理作用起效慢，作用強大、持久酚芐明(phenoxybenzamine)(苯芐胺,dibenzyline)第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天酚芐明分子中的氯乙胺基須環(huán)化形成乙撐亞胺基，才能與

受體形成牢固的共價鍵結合，阻斷

受體；離體實驗時，即使加入高濃度的兒茶酚胺，也難與之競爭，達不到最大效應，屬于長效非競爭性

受體阻斷藥(酚芐明在體內(nèi)消除后，受體阻斷作用才消失)舒張血管，降低外周阻力，引起舒張壓下降和血壓顯著降低，作用強度與交感神經(jīng)興奮性有關；心率加快(機制：血壓下降的反射作用；阻斷突觸前膜

2受體→抑制負反饋；抑制攝取-1、攝取-2→抑制兒茶酚胺的滅活)，交感神經(jīng)張力高、血容量低或直立時上述作用明顯高濃度酚芐明有抗5-HT、抗組胺和抗膽堿作用第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1.外周血管痙攣性疾病2.抗休克用于感染性休克3.嗜鉻細胞瘤不宜手術或惡性嗜鉻細胞瘤患者，可持續(xù)應用；嗜鉻細胞瘤術前準備4.良性前列腺增生用于前列腺增生引起的阻塞性排尿困難，可明顯改善癥狀，與阻斷前列腺和膀胱底部的

受體有關臨床應用第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天常見：直立性低血壓、反射性心動過速、心律失常及鼻塞口服可致惡心、嘔吐、思睡及疲乏等注意事項：靜脈注射或用于休克時必須緩慢給藥和密切監(jiān)護不良反應第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天選擇性

1受體阻斷藥對動脈和靜脈

1受體有較高的選擇性阻斷作用，對去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜上

2受體無明顯作用，不促進神經(jīng)末梢釋放NA，主要經(jīng)肝代謝常用藥：哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、坦洛新(tamsulosin)及多沙唑嗪(doxazosin)哌唑嗪F=50%,t1/2=3h，對

1A、

1B、

1D受體有相似作用，對

1的親和力為對

2的1000倍，還能抑制磷酸二酯酶，在擴張血管時心率加速效應弱，用于高血壓、慢性心功能不全、良性前列腺增生特拉唑嗪的作用稍弱，但對

1受體有較高選擇性，F(xiàn)>90%,t1/2=12h，用于高血壓病、頑固性心功能不全二、選擇性

1受體阻斷藥第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天結構與其他

1受體阻斷藥不同，F(xiàn)高，t1/2=9-15h對

1A受體(主要存在于前列腺)的阻斷作用明顯強于對

1B受體(主要存在于血管)的阻斷作用，對良性前列腺肥大療效好，

1A受體亞型可能是控制前列腺平滑肌最重要的

受體亞型區(qū)別：酚芐明可降低血壓和引起心悸，哌唑嗪降低血壓，坦洛新對心率和血壓無明顯影響，雖皆能治療良性前列腺肥大，改善排尿困難不良反應:昏厥、直立性低血壓等，多沙唑嗪控釋劑較普通劑型的不良反應輕坦洛新(tamsulosin)第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天育亨賓(yohimbine)為吲哚烷胺(indolealkylamine)生物堿，選擇性

2受體阻斷藥阻斷外周突觸前膜

2受體，可促進去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，增加交感神經(jīng)張力→血壓↑,心率↑易通過血腦屏障，進入CNS，阻斷中樞

2受體5-HT拮抗劑主要用作工具藥；也用于精神性勃起障礙、糖尿病神經(jīng)病變、體位性低血壓咪唑克生(idazoxan),選擇性高的

2受體阻斷藥，用于治療抑郁癥三、選擇性

2受體阻斷藥第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥β腎上腺素受體阻斷藥(β-adrenoceptorblockingdrugs)選擇性地和β受體結合，競爭性地阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質或腎上腺素受體激動藥與β受體結合，從而拮抗其β型擬腎上腺素作用。在治療高血壓、缺血性心臟病、心律失常及充血性心力衰竭方面有重要作用。與激動藥呈典型的競爭性拮抗分類：據(jù)選擇性分為非選擇性的(β1、β2受體阻斷藥)和選擇性的(β1受體阻斷藥)兩類；又分為有內(nèi)在擬交感活性及無內(nèi)在擬交感活性第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天與其脂溶性有關，脂溶性高的藥物如普萘洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但通過肝臟時有明顯的“首關效應”→F低，且容易進入血腦屏障→產(chǎn)生CNS的作用；增大劑量，使血藥濃度劇增，F(xiàn)提高，t1/2延長，大劑量時藥物屬零級消除動力學；個體間存在明顯的差異脂溶性高的藥物主要在肝臟代謝，少量以原形從尿排泄，多數(shù)t1/2為2～5h；肝臟疾病、肝血流量減少或肝藥酶被抑制時，藥物消除減慢，t1/2延長；普萘洛爾和美托洛爾經(jīng)肝羥化代謝存在著快代謝型和慢代謝型；納多洛爾t1/210～12h，屬長效β受體阻斷藥脂溶性小者如阿替洛爾、納多洛爾以原形從腎臟排泄肝、腎功能不良者致藥物蓄積，應調整劑量或慎用普萘洛爾須從小劑量開始，劑量個體化體內(nèi)過程第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1.β受體阻斷作用(1)心血管系統(tǒng)：阻斷多種器官組織的β受體，與激動藥呈典型的競爭性拮抗β受體；整體動物，β受體阻斷藥的作用取決于機體去甲腎上腺素能神經(jīng)張力及對β受體亞型的選擇性心臟阻斷心臟β1受體，使心率減慢、心肌收縮力減弱、心排出量減少、心肌耗氧量下降，血壓略降；延緩心房和房室結傳導，延長P-R間期藥理作用第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2血管和血壓非選擇性β受體阻斷藥普萘洛爾，通過阻斷血管β2受體和(抑制心臟功能)反射性地興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加，使肝、腎、骨骼肌、冠狀血管等血流量減少，以心外膜下血流減少較為明顯對正常人血壓無影響，對高血壓患者具有降低血壓作用，對多種器官組織β受體阻斷作用的結果(2)支氣管平滑?。鹤钄嘀夤芷交〉摩?受體而使之收縮，張力增加，增加呼吸道阻力，對正常人的作用較弱，但對支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病患者，可誘發(fā)或加重哮喘；選擇性β1受體阻斷藥的此作用較弱，仍應慎用第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天控制甲亢癥狀：甲亢時體內(nèi)β受體數(shù)目增加且對兒茶酚胺的敏感性增高，β受體阻斷藥通過β受體阻斷作用和抑制甲狀腺素(T4)轉變?yōu)槿饧谞钕僭彼?T3)(4)其他阻斷腎小球旁器細胞的β1受體而抑制腎素釋放，影響心血管系統(tǒng)和水鹽代謝阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜的β2受體，抑制其正反饋，使NA釋放減少腦室內(nèi)注射β受體阻斷藥可拮抗isop所致心率加快，使血壓降低；普萘洛爾和美托洛爾全身用藥可透過血腦屏障阻斷中樞β2受體，產(chǎn)生有效的降壓作用以上作用與其抗高血壓的效應，但有爭議第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2.內(nèi)在擬交感活性吲哚洛爾、阿普洛爾和氧烯洛爾等在阻斷β受體的同時，尚具有不同程度的β受體激動作用，表現(xiàn)出部分的擬交感作用，稱為部分激動作用(partialagonisticaction)，也稱內(nèi)在擬交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity，ISA)，因這種作用較弱，通常被其β受體阻斷作用所掩蓋（如先用利血平耗竭體內(nèi)兒茶酚胺，使藥物的β受體阻斷作用無從發(fā)揮，再用有ISA的β受體阻斷藥，即可表現(xiàn)出其激動β受體的作用)ISA較強的藥物，抑制心肌收縮力、減慢心率和收縮支氣管的作用較不具ISA的藥物弱；增大藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平狀態(tài)時，可致心率加快和心輸出量增加等第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3.膜穩(wěn)定作用有些β受體阻斷藥能降低細胞膜對離子的通透性，表現(xiàn)為局部麻醉作用和奎尼丁樣作用(使心肌動作電位0相上升速度和振幅明顯降低，降低竇房結自律性，抑制房室結傳導和延長有效不應期)，稱為膜穩(wěn)定作用此在常用量時與其治療作用的關系不大(對離體心肌細胞的膜穩(wěn)定作用需高于臨床有效血藥濃度的50-100倍，無膜穩(wěn)定作用的β受體阻斷藥對心律失常仍有效)4.其他阻斷睫狀肌β-R,降低眼內(nèi)壓作用(減少房水形成)普萘洛爾有抗血小板聚集作用(與膜穩(wěn)定作用有關)第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天臨床應用1.心律失常對多種原因引起的快速型(室上性和室性)心律失常有效，尤對運動或情緒緊張激動、心肌缺血、強心苷中毒所致心律失常療效好2.心絞痛和心肌梗死對冠心病心絞痛有良效(減少發(fā)作和改善運動耐力)；對心肌梗死，早期應用普萘洛爾、美托洛爾及噻嗎洛爾可降低復發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的大3.高血壓治療高血壓的基礎藥物，普萘洛爾、阿替洛爾及美托洛爾可控制原發(fā)性高血壓，單用或與其它抗高血壓藥合用可提高療效、減輕不良反應第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.充血性心力衰竭

β受體特別是選擇性β1阻斷藥對此有良效，在心肌狀況嚴重惡化之前早期應用；對擴張型心肌病的心衰治療作用明顯改善心臟舒張功能；緩解兒茶酚胺引起的心臟損害；使β受體上調，恢復心肌對內(nèi)源性兒茶酚胺的敏感性；抑制前列腺素和腎素所致的縮血管作用5.甲狀腺功能亢進普萘洛爾用于甲亢及甲狀腺中毒危象，能控制激動不安、心動過速和心律失常等癥狀；降低基礎代謝率6.其他

(1)用于焦慮狀態(tài)(2)用于嗜鉻細胞瘤和肥厚性心肌病(3)普萘洛爾治偏頭痛、酒精中毒、肌震顫、肝硬化上消化道出血(4)噻嗎洛爾(或左布諾洛爾、美替洛爾)降低眼內(nèi)壓，局部用藥治療原發(fā)性開角型青光眼第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天不良反應及禁忌證1一般不良反應：惡心、嘔吐、輕度腹瀉等，偶見過敏性皮疹和血小板減少等2嚴重不良反應：與應用不當有關(1)抑制心臟功能阻斷心臟β1受體，抑制心臟功能，心功能不全、竇性心動過緩和房室傳導阻滯的病人對其敏感性提高，病情加重，可引起重度心功能不全、肺水腫、房室傳導完全阻滯及心臟驟停等。具有ISA的β受體阻斷藥較少引起心功能抑制。同服維拉帕米或用于抗心律失常時應注意緩慢型心律失常第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天(2)

外周血管收縮和痙攣因阻斷血管平滑肌β2受體，使外周血管收縮、痙攣，導致四肢發(fā)冷、皮膚蒼白或發(fā)紺，出現(xiàn)雷諾癥狀或間歇跛行、腳趾潰爛、壞死(3)誘發(fā)或加劇支氣管哮喘非選擇性β受體阻斷藥阻斷支氣管平滑肌β2受體，使呼吸道阻力增加，誘發(fā)或加劇哮喘，應禁用選擇性β1受體阻斷藥及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，一般不引起上述不良反應，但對哮喘病人仍應慎用第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天(4)反跳現(xiàn)象長期應用β受體阻斷藥時如突然停藥，可引起原來病情加重，與受體上調和增敏有關。長期用藥者應逐漸減量至停藥(5)眼-皮膚粘膜綜合征,偶見(6)其他:個別患者有幻覺、失眠和抑郁癥狀；少數(shù)人可見低血糖及加強降血糖藥的降血糖作用，掩蓋低血糖的癥狀而出現(xiàn)嚴重后果禁忌證：嚴重左室心功能不全、竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯和支氣管哮喘心肌梗死病人及肝功能不良者應慎用第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天一、非選擇性β受體阻斷藥普萘洛爾(propranolol,心得安)用其消旋品，僅左旋體有阻斷β受體的活性體內(nèi)過程口服吸收率大于90%，主要經(jīng)肝代謝，F(xiàn)僅30%，代謝產(chǎn)物4-羥普萘洛爾仍有一定活性。口服后血漿高峰時間為1～3h，t1/2為2～5h，老年人肝功能減退，t1/2可延長。血漿蛋白結合率大于90%。易通過血腦屏障和胎盤屏障，可從乳汁分泌。代謝產(chǎn)物90%以上經(jīng)腎排泄。不同個體口服相同劑量的普萘洛爾，血藥濃度相差25倍，小量開始漸增至適量第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥理作用及臨床應用普萘洛爾β受體阻斷作用較強，對β1和β2受體的選擇性很低，無內(nèi)在擬交感活性。用藥后心率減慢、心肌收縮力和心排出量減低、冠脈血流量下降、心肌耗氧量明顯減少，對高血壓病人可使其血壓下降，支氣管阻力也增高用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天納多洛爾(nadolol)對β1和β2受體的親和力大致相同，阻斷作用持續(xù)時間長，t1/2達10～12h，無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定性其他作用與普萘洛爾相似，但強6倍增加腎血流量，腎功能不全且需用β受體阻斷藥者可首選此藥以原形從腎臟排泄，t1/2長,可每天給藥一次腎功能不全時可在體內(nèi)蓄積，需調整劑量第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天噻嗎洛爾(timolol，噻嗎心安)已知作用最強的β受體阻斷藥無內(nèi)在擬交感活性，無膜穩(wěn)定作用其滴眼劑降低眼內(nèi)壓治療青光眼，主要是減少房水的生成。本品0.1%～0.5%溶液的療效與毛果蕓香堿1%～4%溶液相近或較優(yōu)，可每日滴眼2次，無縮瞳和調節(jié)痙攣等副作用發(fā)生于易感患者，如哮喘或心功能不全者第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天吲哚洛爾(pindolol，心得靜)作用類似