藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥主要內(nèi)容藥物劑型設(shè)計(jì)的原則藥物劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)可能引起安全問題的劑型/工藝因素劑型設(shè)計(jì)的一般程序質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）:新概念第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天藥物劑型設(shè)計(jì)的原則四大基本原則

Safety：血濃/分布改變，ADME/TEfficacy：血濃/分布改變，PK/PDControllability：可控性（透徹理解）（Stability）：穩(wěn)定性/有效期Compliance：途徑/用法用量/大小形狀/色/味/價(jià)格根本目的：安全、有效、質(zhì)量可控、方便藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)1.藥物生物學(xué)性質(zhì)吸收的速度和程度：藥物的治療窗：消除速度：GI中不穩(wěn)定性;體內(nèi)分布情況等:毒性或刺激性等:藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)1.藥物的生物學(xué)性質(zhì)：劑型因素對吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物→崩解→溶出→吸收→體內(nèi)→靶點(diǎn)→療效液體制劑>固體制劑水溶液>油溶液溶液型>膠體型>乳劑型>混懸型口崩片>膠囊劑>片劑(速溶>普通>包衣)>SR/CRiv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射給藥？）藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)藥物的生物學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）溶出度好，生物膜透過性好：

溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度好，生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度差，生物膜透過性差：

*體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）：體外溶出與體內(nèi)吸收藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固體制劑占70%溶解度：溶出速率：難溶性/溶出慢，取決于制劑手段分子量：pKa：未解離型易吸收；藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)分配系數(shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖斩嗑停喝芙?、溶出、穩(wěn)定、吸收（可的松5種晶型）揮發(fā)性：微囊化/軟膠囊/乳劑型等粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動(dòng)性，可壓性，吸濕性等熔點(diǎn):藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥Yalkowsky-Valvani溶解度方程：logSw=0.5—0.01×(MP—25)—logKo/w藥物熔點(diǎn)(MP)越高，油水分配系數(shù)(K)越大，溶解度越小。第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)：穩(wěn)定性對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定：首過性代謝問題：化學(xué)穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑生物穩(wěn)定性：配伍問題(復(fù)方、輔料)：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)3.臨床治療的需要全身起效/局部起效急癥、重癥速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種：治療腫瘤時(shí)對安全性要求可能適當(dāng)降低藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)3.臨床治療的需要：用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：栓劑/眼部用藥不包衣以白色為好藥物的外觀；性價(jià)比？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)4.其它方面：市場因素等市場需求，市場容量開發(fā)難度，可行性，創(chuàng)新性開發(fā)成本主要依據(jù)：藥物生物學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)、臨床需求

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇普通制劑-DDS給藥途徑-具體劑型口服給藥（占70%以上）：溶出度較高：口服吸收好：口服吸收不太，長期用藥：用于胃腸道給藥：使用方便、安全、自然：盡可能首選藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇注射給藥：水溶性好/同時(shí)？口服吸收不好：在胃腸道中不穩(wěn)定：急救（搶救）：重癥（如腫瘤）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：長效（如微球）：特殊情況（如植入劑）：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇皮膚/粘膜給藥用于不同的局部：作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）：使用方便、安全：口服給藥首過作用強(qiáng)（舌下、直腸等）：發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）：其它給藥途徑不方便時(shí)（如小兒直腸給藥）：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天劑型設(shè)計(jì)的問題舉例

頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？紅霉素可制成普通固體制劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，有胃刺激性，做成普通片劑？喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？塞克硝唑口服吸收近100%，做成靜脈給藥？劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天可能引起安全問題的劑型因素

輔料的種類（性質(zhì)）/用量/來源/型號：藥物的溶出行為（疏水變?yōu)橛H水輔材料）釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質(zhì)，致孔劑等）藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料）透皮吸收（吸收促進(jìn)劑）藥物的安全性（牛海綿狀腦病BSE的動(dòng)物源輔料，乳糖）抑菌劑的抑菌效果制劑的其它特性：可壓性，流動(dòng)性等

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天可能引起安全問題的劑型因素

其它常見劑型因素

結(jié)藥途徑：局部/口服/全身劑型的規(guī)格，形狀，尺寸等：主藥/輔料的比例，重量，體積主藥：性狀，理化性質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)地，儲存條件，有效期，生產(chǎn)原料藥的溶劑，試劑和中間體及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑量/多劑量，普通/預(yù)填式，安瓿/帶塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/輸液袋，干燥劑，封口系統(tǒng)，生產(chǎn)商藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

可能引起安全問題的工藝因素制備工藝滅菌工藝：滅菌方法，條件，步驟，設(shè)備，潔凈要求，交叉污染：制備工藝：制粒方法，干燥方法，制備設(shè)備：類型，型號，操作原理，生產(chǎn)過程的質(zhì)控方法

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天制劑設(shè)計(jì)的一般程序Preformulation1.文獻(xiàn)/現(xiàn)狀調(diào)查上市？專利？研究進(jìn)展？生物學(xué)特性、理化特性、市場、生產(chǎn)成本，等等臨床需求，用藥順應(yīng)性檢索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS2.生物學(xué)特性測定：BCS？對生物膜的通透性（細(xì)胞、在體、離體、整體）在GI中的吸收是否存在部位物異性在GI中的穩(wěn)定性，等等

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天制劑設(shè)計(jì)的一般程序2.理化性質(zhì)的測定結(jié)晶性/顯微鏡等：結(jié)晶、無定形；晶型（針、方、片）多晶型/熔點(diǎn)、熱分析、IR、X衍射、顯微技術(shù)等溶解度/平衡溶解度：飽和-過濾-測定溶出速率/恒定表面法、懸浮法等分配系數(shù)/搖瓶法：水/正辛醇-振搖-分出水相-測定：P=（C-CW）/CWpKa/電位滴定、分光光度法、溶解度法吸濕性/吸濕曲線、CRH粉體學(xué)/粉體物性測定儀：粒度大小、分布、密度、流動(dòng)性、壓縮性、潤濕性等穩(wěn)定性/影響因素試驗(yàn)：含量、有關(guān)物質(zhì)（破壞性試驗(yàn)）藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天制劑設(shè)計(jì)的一般程序4.主藥與輔粒與相互作用一般是針對創(chuàng)新藥物試驗(yàn)方法：HPLC、DSC等常規(guī)試驗(yàn)：藥/1種輔料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不同T/光-不同時(shí)間-分析加速試驗(yàn)（高溫、高濕）：藥/1種輔料一定比例-混合-不同T/RH-不同時(shí)間-分析多種輔粒試驗(yàn)：藥/多種輔料-多個(gè)處方-（加水20%）-不同T/光-不同時(shí)間-分析藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》1996年第02期以撲熱息痛為模型藥物對片劑生產(chǎn)量化控制的研究王洪光，張汝華(沈陽藥科大學(xué)藥劑教研室，遼寧110015)摘要選擇撲熱息痛作模型藥物，用均勻設(shè)計(jì)法，采用微機(jī)程序處理，篩選出最佳處方和制備工藝，并建立了片劑質(zhì)量與原料、中間體的關(guān)鍵物理性質(zhì)、處方組份及工藝條件等相關(guān)的非線性多元回歸方程，可據(jù)其進(jìn)行量化調(diào)節(jié)，以保證片劑質(zhì)量始終被控制在最佳范圍之內(nèi)。用6個(gè)廠家的撲熱息痛原料經(jīng)量化調(diào)節(jié)均可制成滿意的片劑，且15min即可使溶出度達(dá)到100%。第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天《中國新藥雜志》

1996年06期口服固體制劑制備過程的定量化控制王洪光

張汝華

【摘要】:在固體制劑研究中引入粉體學(xué)、粉末冶金、物理化學(xué)、力學(xué)和材料力學(xué)的方法和理論，可使制劑的處方和工藝設(shè)計(jì)過程從傳統(tǒng)的方式發(fā)展到科學(xué)化、定量化的階段。本文闡述了對原、輔料性質(zhì)的控制標(biāo)準(zhǔn);確定了關(guān)鍵的工藝參數(shù)和處方因素;探討了影響緩釋制劑質(zhì)量問題的重要因素。認(rèn)為將其他相關(guān)學(xué)科的理論和量化研究手段應(yīng)用到緩釋制劑的處方設(shè)計(jì)和生產(chǎn)中是解決緩釋制劑批量生產(chǎn)時(shí)質(zhì)量波動(dòng)性大的基本途徑。【作者單位】:

沈陽藥科大學(xué)

第25頁,共28頁，2024年2月25日，星期天《青島科技大學(xué)》2010年碩士論文導(dǎo)師王洪光離心法制備微丸工藝參數(shù)的量化控制孟祥磊

【摘要】：本文以MCC為材料,考察了離心法制備微丸過程中處方工藝因素對微丸性能的影響,并以二甲雙胍為模型藥物,通過溶液層積法和粉末層積法對微丸進(jìn)行了上藥操作,最后嘗試制備了骨架緩釋丸。第26頁,共28頁，2024年2月25日，星期天試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法優(yōu)化設(shè)計(jì)的方法學(xué)SimplexmethodLagrangian’smethodResponses