藥物過敏患者的麻醉管理

藥物過敏患者的麻醉管理圍術(shù)期過敏反應(yīng)的特殊性圍術(shù)期用藥

——復(fù)雜主要臨床特征

——需要鑒別快速診斷方法

——臨床上尚缺乏第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天麻醉前病情評估時，常有患者被標明對“多重藥物過敏”。不同藥物之間、藥物和食物之間潛在的交叉過敏反應(yīng)常被視為患者發(fā)生圍術(shù)期超敏反應(yīng)的危險因素。由于潛在的超敏反應(yīng)可能是致命的，因此了解圍術(shù)期藥物之間、藥物與食物之間存在的過敏反應(yīng)非常重要?？赡苁孤樽矸桨傅闹朴?、圍術(shù)期管理更加困難。第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天觀點介紹一、過敏反應(yīng)的定義二、過敏反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)三、多重藥物過敏反應(yīng)四、藥物之間的交叉過敏反應(yīng)五、過敏反應(yīng)的診斷、治療、預(yù)防第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天一、過敏反應(yīng)的定義

1902年，諾貝爾獎獲得者Portie和Richet首先提出了“過敏反應(yīng)”（anaphylaxis）一詞。用來描述狗在注射海葵萃取物以拮抗水母毒素時出現(xiàn)的明顯休克、支氣管痙攣、最終導(dǎo)致死亡的臨床癥狀。Anaphylaxis是希臘文“保護”（prophylaxis）的反義詞，意為“與保護相對立的、抗保護的”。過敏反應(yīng)的提出第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天Ⅳ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)細胞毒型變態(tài)反應(yīng)免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)超敏反應(yīng)也稱變態(tài)反應(yīng)，是指機體對某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時，發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

2004年和2005年，美國國家過敏、感染性疾病研究所與食物過敏和過敏性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)協(xié)會共同發(fā)起了一個多學(xué)科的“過敏反應(yīng)定義和管理研討會”。這個會議將治療過敏反應(yīng)的各醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師聚集起來，回顧現(xiàn)有知識，討論定義，治療策略，以及未來需要研究的領(lǐng)域。第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天過敏反應(yīng)的定義過敏反應(yīng)是指某些物質(zhì)觸發(fā)的威脅生命的全身反應(yīng)，多為突發(fā)和偶發(fā)，難于預(yù)測，病情變化迅速，重者死亡率為3%-6%。

—圍術(shù)期過敏反應(yīng)診治指南中華醫(yī)學(xué)會麻醉分會2012年第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天二、過敏反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)由IgE介導(dǎo)的反應(yīng)過敏反應(yīng)非IgE介導(dǎo)的反應(yīng)2008版第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天Non-allergicanaphylaxisAllergicanaphylaxis第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ型超敏反應(yīng)分為三個階段發(fā)敏階段效應(yīng)階段致敏階段變應(yīng)原初次進入機體，刺激B細胞產(chǎn)生IgE抗體，IgE抗體以其Fc片段與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgEFc受體結(jié)合，使機體呈致敏狀態(tài)。當同一種變應(yīng)原再次進入致敏機體后，與兩個以上IgE分子結(jié)合，引起IgE分子的構(gòu)象改變，介導(dǎo)橋聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，使細胞脫顆粒并釋放介質(zhì)。生物活性介質(zhì)（組胺、激肽原酶、白三烯、前列腺素、蛋白多糖、蛋白酶、血小板活化因子等）作用于效應(yīng)器官，導(dǎo)致局部或全身性超敏反應(yīng)的發(fā)生。第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天常見過敏反應(yīng)的病因食物1藥物、化學(xué)制劑2寄生蟲、昆蟲叮咬3環(huán)境抗原4第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天病例匯報（一）M，21歲，出生因脊柱裂并發(fā)腦脊膜膨出和腦積水接受了多次手術(shù)和全身麻醉，并且都是安全麻醉，未出現(xiàn)麻醉并發(fā)癥，最后一次手術(shù)在三個月前。15歲時被發(fā)現(xiàn)對乳膠過敏。本次手術(shù)采取全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)和維持采用異丙酚、瑞芬太尼和羅庫溴胺，洗必泰消毒，布比卡因局麻，林格液輸液。在鋪單時，患者突然出現(xiàn)嚴重低血壓（44/23mmHg），心律125次/分，麻黃素和苯腎上腺素均無效，由于出現(xiàn)面色潮紅，麻醉醫(yī)師推測出現(xiàn)過敏反應(yīng)，給予容量復(fù)蘇和三次靜脈注射腎上腺素0.02mg后患者循環(huán)恢復(fù)穩(wěn)定。過敏反應(yīng)是由什么因素誘發(fā)的？第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天可能過敏反應(yīng)的致敏原觸發(fā)物質(zhì)：肌肉松弛藥：如羅庫溴胺、阿曲庫胺；抗生素乳膠（天然橡膠）液體制劑異種蛋白：內(nèi)分泌素（如胰島素、加壓素）、酶類、抗血清（如疫苗等）、生物異種蛋白（如魚精蛋白等）、生物蛋白膠血制品局部麻醉藥全身麻醉藥阿片類藥物消毒劑：如含碘制劑、洗必泰、環(huán)氧乙烷等；維生素抗心律失常藥：如胺碘酮；多糖類：如右旋糖酐鐵；診斷性制劑：如放射碘顯影劑；高分子聚合物：如骨粘和劑；第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天病例匯報（二）

在該事件發(fā)生后80min，測定患者的血清類胰蛋白酶為57.2ug/L（6周后的基礎(chǔ)值為16.9ug/L），因此推斷該事件為過敏反應(yīng)?；颊叩倪^敏反應(yīng)最初被認為可能是由含有乳膠的腳墊所引發(fā)的。患者后來接受了皮膚試驗、IgE抗體測定、組胺釋放試驗，以及各種抗原的單個激發(fā)試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：IgE抗體輕度增加（0.63kUA/L），乳膠試驗陽性，令人意想不到的是環(huán)氧乙烷（EO）的IgE抗體顯著升高（35.8kUA/L），其他試驗也都證實了EO反應(yīng)陽性?；颊叽嬖诙嘀厮幬镞^敏反應(yīng)第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天既往病史危險因素對雞蛋/大豆乳劑過敏明膠過敏既往全身麻醉后過敏史多種藥物過敏綜合征既往全麻史全麻過敏的家族史對化妝品過敏

LiccardiG,LobefaloG,DiFlorioE,etal.Strategiesforthepreventionofasthmatic,anaphylacticandanaphylactoidreactionsduringtheadministrationofanesthticsand/orcontrastmedia.InvestigAllergolClinImmunol2008;18:1-11.可能過敏原丙泊酚人工代血漿制品所有藥物所有藥物肌松藥所有藥物肌松藥第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

概念多重藥物過敏綜合征：是指患者對多種不相關(guān)的不同化學(xué)制劑出現(xiàn)過敏反應(yīng)傾向。交叉性過敏反應(yīng)：特定的抗體對其他結(jié)構(gòu)相似（如在某些氨基酸序列上）的變態(tài)原（即高度同源性）均可發(fā)生反應(yīng)?？稍谑褂孟嗤易寤蛳盗械乃幬飼r發(fā)生。例如：在對西妥昔單抗（cetuximab，是用于結(jié)、直腸和頭頸部鱗壯細胞癌治療的特異性單克隆抗體）過敏的患者體內(nèi)以及發(fā)現(xiàn)了半乳酸α-1,3乳糖抗體；而這一抗體在美國南部對牛肉過敏的患者體內(nèi)也被發(fā)現(xiàn)。提示該抗體可能導(dǎo)致西妥昔單抗和牛肉之間發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的原因。第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天福爾可定假說現(xiàn)象對挪威的獻血者和遺傳性過敏癥的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，存在銨離子IgE抗體攜帶者肌松藥過敏率較高，而源于瑞典同類人群的結(jié)果則不然。兩國居民對環(huán)境化學(xué)制劑暴露的唯一不同在于，挪威患者使用含福爾可定的止咳糖漿。建議研究者認為，可應(yīng)用福爾可定的“多克隆增強效應(yīng)”來解釋IgE升高的原因。提出曾應(yīng)用福爾可定，是患者發(fā)生肌松藥過敏反應(yīng)的危險因素。結(jié)果挪威政府于2007年3月將含有福爾可定的止咳藥取締退市。隨后，該國患者體內(nèi)的IgE水平顯著下降，大大減少了疑似肌松藥引發(fā)的過敏反應(yīng)的發(fā)生。從而提出了“福爾可定猜想”這一概念。第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天圍術(shù)期藥物之間的交叉過敏反應(yīng)肌肉松弛藥是麻醉過程中引發(fā)過敏反應(yīng)的最常見原因。所有肌肉松弛藥均有可能引發(fā)過敏反應(yīng)。所有肌肉松弛藥都含有季銨離子，季銨離子與銨基結(jié)合是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的變態(tài)原決定簇。不同的肌肉松弛藥均存在交叉過敏反應(yīng)。新斯的明和嗎啡含有銨離子，可能與肌肉松弛藥發(fā)生交叉反應(yīng)。許多非處方藥、食品中含有銨離子，會使機體致敏?？赡苁够颊呤状谓佑|肌肉松弛藥即發(fā)生過敏反應(yīng)?；瘖y品中也含有銨離子，可能是圍術(shù)期女性患者發(fā)生過敏反應(yīng)多于男性患者的原因之一（女性發(fā)生率為男性的2-2.5倍）。肌肉松弛藥第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天由抗生素引起的過敏反應(yīng)主要與青霉素和頭孢菌素類相關(guān)。其他常用的抗生素很少引起過敏反應(yīng)，個別（如克林霉素）可引起接觸性皮炎。青霉素、阿莫西林與第一代頭孢菌素、頭孢孟多都含有β-內(nèi)酰胺環(huán)和結(jié)構(gòu)相似的側(cè)環(huán)，上述藥物之間可發(fā)生交叉反應(yīng)，但幾率較低，低于通常被引用的8%-10%。青霉素、阿莫西林與第二代頭孢菌素或第三代頭孢菌素之間很少發(fā)生交叉反應(yīng)。5%-14%的成人使用萬古霉素后會發(fā)生典型的“紅人綜合征”，表現(xiàn)為面紅、紅斑伴瘙癢和低血壓，此反應(yīng)多由非免疫性組胺釋放引起?？股氐?0頁,共44頁，2024年2月25日，星期天乳膠是一種環(huán)境抗原，是圍術(shù)期過敏反應(yīng)的重要原因。天然橡膠制乳膠為從橡膠樹中提取的白色乳狀液體，含有植物蛋白，可引發(fā)Ⅰ型IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。遺傳性過敏病史是乳膠過敏的一個重要的危險因素。醫(yī)護工作者、脊柱裂和泌尿生殖系統(tǒng)異常兒童、長期留置導(dǎo)尿或經(jīng)歷多次手術(shù)的患者及某些食物過敏的患者被認定為乳膠過敏反應(yīng)的高危人群。乳膠第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天乳膠-水果綜合征有熱帶水果（如香蕉、芒果、鱷梨和新西蘭果）和核果類水果（如帶核水果）過敏的患者，對乳膠過敏的風險增加。與乳膠存在交叉反應(yīng)第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天乳膠可通過胃腸外途徑如粘膜接觸、皮膚接觸或空氣吸入進入體內(nèi)成為變應(yīng)原。已經(jīng)有被視為金標準的皮試抗原供臨床使用。應(yīng)用RAST和ELISA技術(shù)可以檢測出患者血清中的乳膠特異性IgE。避免使用乳膠制品是目前解決乳膠過敏的唯一有效方法。對于乳膠過敏的患者建議安排在第一臺進行手術(shù)，以避免吸入空氣中過多的乳膠致敏原。乳膠第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

靜脈麻醉藥丙泊酚乳劑中包括10%大豆油、2.25%甘油和1.2%卵磷脂。其中卵磷脂（該詞來源于希臘語lekithos，即雞蛋黃）是在雞蛋黃中高度提存的磷脂。對蛋類過敏常見于兒童，并于成人后消失。對蛋類過敏的患者通常對來自蛋清的蛋白可表現(xiàn)為速發(fā)型超敏反應(yīng)。目前在對蛋類過敏的患者中，尚無通過過敏試驗驗證丙泊酚誘導(dǎo)過敏的案例。丙泊酚對蛋類過敏的患者沒有理由禁用丙泊酚第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

靜脈麻醉藥對大豆過敏在兒童中非常常見（約0.4%），偶爾在成年后依然存在。丙泊酚乳劑中為精練的大豆油，大豆油中存在的致敏的蛋白質(zhì)在精練的過程中被剔除后含量極低，不足以引起過敏反應(yīng)?；ㄉ痛蠖雇瑢俣箍浦参?，花生和大豆之間存在交叉過敏反應(yīng)，基于上述理由，丙泊酚不足以引起對花生過敏的患者發(fā)生過敏反應(yīng)。丙泊酚對大豆、花生過敏的患者沒有必要禁用丙泊酚第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天其他靜脈麻醉藥依托咪酯和氯胺酮引起的過敏反應(yīng)非常罕見。依托咪酯可能是最具免疫安全性的麻醉藥之一。咪唑安定不產(chǎn)生任何活性代謝產(chǎn)物，可安全用于有藥物過敏史患者的麻醉誘導(dǎo)和維持。第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

明膠、右旋糖酐比白蛋白、羥乙基淀粉更易引起過敏反應(yīng)。明膠引起的過敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，應(yīng)用ELISA技術(shù)可檢測出人血漿內(nèi)羥乙基淀粉反應(yīng)性IgG、IgM抗體，由于普通人群中抗羥乙基淀粉IgG抗體很罕見，羥乙基淀粉成為最安全的膠體。有藥物過敏史的患者發(fā)生膠體過敏的機會增加3倍，男性比女性更易發(fā)生。對蛋類過敏并非使用白蛋白的禁忌，因為雞蛋的主要蛋白為卵清蛋白（45kD)，與人類血漿蛋白（67kD）不同源。不同膠體之間未見已知的交叉反應(yīng)，對一種膠體過敏時不必禁止其他膠體的使用。膠體第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

多肽類藥物魚精蛋白從鮭魚或相近魚類的精液或成熟體的睪丸中提出。未發(fā)現(xiàn)因進食鮭魚發(fā)生過敏反應(yīng)患者的血清與魚精蛋白之間發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。盡管不育或接受過輸精管結(jié)扎術(shù)的患者會對精子抗原產(chǎn)生抗體，但尚無報道顯示，這類患者對魚精蛋白發(fā)生過臨床反應(yīng)。一些胰島素制劑中含有魚精蛋白（如魚精蛋白鋅胰島素），應(yīng)用這類胰島素治療的糖尿病患者發(fā)生魚精蛋白過敏的風險增加10-30倍（整體人群中，0.6%-2%的患者有風險）。魚精蛋白對魚類過敏的患者沒有必要禁用魚精蛋白第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

由酯類局麻藥引起的變態(tài)反應(yīng)＜1%。由酰胺類局麻藥引起的過敏反應(yīng)非常罕見。真正由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)，是由酯代謝產(chǎn)生的對氨甲苯酸和羥基甲酯（加入局麻藥的防腐劑）引起的。最常見的局麻藥引發(fā)的過敏反應(yīng)是遲發(fā)型過敏反應(yīng)（接觸性皮炎）。交叉反應(yīng)常見于酯類局麻藥之間，而不常見于酰胺類局麻藥之間。酯類和酰胺類局麻藥之間不存在交叉反應(yīng)，除非過敏源同為防腐劑。局部麻醉藥第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天海鮮過敏和碘化藥物貝類和魚類的變應(yīng)原決定簇是肌蛋白，不是諸如碘的其他成分。貝類引發(fā)的過敏反應(yīng)由原肌球蛋白所致，魚類引發(fā)的過敏反應(yīng)主要由肌蛋白微清蛋白引起。對貝類過敏不會引起對魚類的交叉過敏。聚維碘酮（碘伏）引發(fā)過敏反應(yīng)的決定簇是聚維酮。沒有數(shù)據(jù)支持貝類和聚維碘酮之間存在交叉過敏反應(yīng)。應(yīng)用碘伏的唯一禁忌是，患者有先前使用這一消毒劑發(fā)生超敏反應(yīng)的病史。碘造影劑（ICM）均為2,4,6-三-碘化苯環(huán)的化學(xué)變型物。其變應(yīng)原決定簇雖未確定，但不是碘原子。不同的ICM之間交叉反應(yīng)發(fā)生率似乎很低。

由于碘不是海鮮、聚維酮碘或碘造影劑的變應(yīng)原決定簇，所以這三種藥物之間沒有交叉反應(yīng)。

應(yīng)該廢棄“碘過敏”的概念。第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天過敏反應(yīng)的診斷、治療、預(yù)防

臨床、生物學(xué)、變態(tài)反應(yīng)學(xué)證據(jù)——三要素CAST既往史及臨床表現(xiàn)血清類胰蛋白酶RAST診斷皮膚試驗第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天危險因素圍術(shù)期過敏反應(yīng)既往過敏史哮喘肌松藥-化學(xué)物質(zhì)

圍術(shù)期患者發(fā)生過敏反應(yīng)的主要高危因素為，既往圍術(shù)期曾發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)。乳膠-水果綜合征第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)本病大都猝然發(fā)生，50%-60%的患者在接觸變應(yīng)原后5min內(nèi)出現(xiàn)癥狀，40%在20min內(nèi)出現(xiàn)癥狀，僅10%患者于半小時后發(fā)病。過敏癥狀出現(xiàn)得越早，病情越嚴重。過敏反應(yīng)起病迅速，如發(fā)生過敏性休克可在短時間內(nèi)病情惡化而危及生命，必須及時做出診斷和處理，多數(shù)情況下在治療之前沒有實驗室檢查以幫助確診。診斷主要依靠臨床癥狀和體征第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)皮膚粘膜皮膚潮紅各種皮疹（尤其是大風團樣丘疹）皮下血管神經(jīng)性水腫全身皮膚粘膜水腫注：往往是嚴重過敏反應(yīng)最早且最常（80%）出現(xiàn)的征兆。僅有皮膚表現(xiàn)并不能診斷為嚴重過敏反應(yīng)。第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統(tǒng)唾液及痰液分泌增多喉痙攣支氣管痙攣胸悶、氣促、哮喘、呼吸困難肺內(nèi)出現(xiàn)哮鳴音及濕啰音最多見的表現(xiàn)之一，也是最主要的死因。第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天心血管系統(tǒng)周圍血管擴張導(dǎo)致有效循環(huán)血量不足低血壓心動過速嚴重心律失常循環(huán)衰竭在10.5%病例中，心血管表現(xiàn)為唯一特征。LaxenaireM,etal.Anaphylaxisduringanesthesia.Resultsof2yearssurveyinFrance.BritishJournalofAnesthesia,2001;87:549-556.第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)系統(tǒng)

因腦組織缺氧所致頭暈眼花面及四肢麻木煩躁不安抽搐、昏迷其他癥狀刺激性咳嗽、連續(xù)打噴嚏、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等，可能出現(xiàn)大小便失禁，有時會有短時間的失明狀態(tài)。第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天分級癥狀第一級僅僅出現(xiàn)皮膚黏膜的癥狀；第二級出現(xiàn)明顯的但無生命危險的癥狀：皮膚黏膜癥狀，低血壓（血壓下降30%伴其他不可解釋的心動過速），呼吸困難，胃腸道功能障礙；第三級出現(xiàn)危及生命的癥狀：心動過速，心動過緩，心律失常，嚴重的氣道痙攣；第四級循環(huán)衰竭、心臟停博第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天A-Assessment:評估

呼吸評估：SPO2、呼末CO2、氣道壓力、氣道痙攣、喉水腫、呼吸困難、ABG、肺水腫及缺氧。循環(huán)評估：血壓、心率、血容量、心律失常、心肌缺血、四肢循環(huán)及量。皮膚評估：皮膚潮紅、耳廓水腫增厚，手足腫脹。全身（或局部）出現(xiàn)點、斑、片狀皮丘疹或迅速溶合或血管神經(jīng)性水腫、搔癢。唇、舌或四肢麻木，鼻、眼、咽喉粘膜水腫。少數(shù)病人可能沒有皮膚表現(xiàn)中樞神經(jīng)及其它系統(tǒng)評估：消化系統(tǒng)胃腸粘膜水腫，腸液分泌增加，肝脾充血，可有腹部痛、脹，嘔吐、腹瀉等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)因缺氧、呼吸困難而心慌、煩躁，繼而中樞供血不足，頭暈、黑蒙、意識喪失等。還可發(fā)生抽搐、肢體強直、大小便失禁等。血液系統(tǒng)可出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血，血漿外滲后血液濃縮等。

快速病情評估：第一，要判斷患者是否有或可疑有過敏原；第二，判斷患者是否為急性有呼吸道阻塞癥狀（如窒息、哮喘、氣管痙攣、喘鳴)，第三，判斷患者是否出現(xiàn)血壓降低及有低血容量癥狀(如頭暈、胸悶、心悸、出汗、面色蒼白、口唇紫紺)。第四，判斷患者是否出現(xiàn)有皮膚/粘膜組織癥狀（風團、全身瘙癢），第五，還要判斷患者是否存在意識障礙，輕度過敏性休克患者可有意識模糊表現(xiàn)，重者則出現(xiàn)昏迷或有胃腸道癥狀(如痙攣性腹痛、嘔吐)；第39頁,共44頁，2024年2月2