藥物的不良反應(yīng)與藥源性疾病解讀-專業(yè)課件

藥物的不良反應(yīng)與藥源性疾病藥物的不良反應(yīng)與藥源性疾病?重點內(nèi)容提示：任何藥物對機(jī)體都有潛在的危害性，不良反應(yīng)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法帶來的不良后果，盡管人們認(rèn)真進(jìn)行動物和人體試驗，藥物還是會引起不可預(yù)料和不能接受的反應(yīng)。藥源性疾病是藥物引起的疾病，也是藥物不良反應(yīng)的延伸。隨著上市藥物的增多，藥物引起的不良反應(yīng)和藥源性疾病的發(fā)生率逐年上升，這應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)藥工作者高度重視，本章重點介紹藥物不良反應(yīng).定義、分類及常見藥源性疾病。也介紹藥物不良反應(yīng)臨床監(jiān)測和引發(fā)原因。藥物不良反應(yīng)?世界衛(wèi)生組織（world

health

organization）對藥物不良反應(yīng)（adverse

drug

reaction,ADR）定義為:

ADR是指在預(yù)防、診斷、治療或改變生理過程中，在正常劑量下，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的對機(jī)體的有害反應(yīng)。但排除治療失敗，藥物過量，藥物濫用，不配合治療和藥物誤投。?

中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）定義ADR為:藥品在防，診斷，治療或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，

出現(xiàn)有害和意料之外的反應(yīng)，它不包括無意或故意超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。藥源性疾病系指藥物引起的不良反應(yīng)產(chǎn)生的臨床過程的結(jié)果，會引起人體暫時或永久的器官功能損害，嚴(yán)重的會導(dǎo)致死亡，入院或延長住院時間，致殘或先天畸形。?

據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報道，藥物不良反應(yīng)在全世界的發(fā)生率如下：（1）

住院病人：10%~20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%~2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%~5.0%。藥物不良反應(yīng)的分類1.根據(jù)藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)的快慢，ADR可分為急性、亞急性和潛伏性反應(yīng)?急性不良反應(yīng)：給藥后60分鐘內(nèi)觀察到的反應(yīng),包括過敏性休克、哮喘、惡心和嘔吐等。?亞急性不良反應(yīng)：給藥后1-24h之內(nèi)出現(xiàn)的反應(yīng)，包括皮

疹、血清反應(yīng)和胃腸道紊亂等。?潛伏性不良反應(yīng)：給藥2天或者2天以上開始出現(xiàn)的反應(yīng)，

包括皮疹，器官毒性和遲發(fā)行運(yùn)動障礙等。2.根據(jù)藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度不同，可分為輕度、中度和重度不良反應(yīng)，臨床上處理的方法也不同。?輕度不良反應(yīng)：引起患者輕度不適，但不需要改變臨床治療方案；?中度不良反應(yīng)：通常需要改變治療方案或需住院治療；?重度不良反應(yīng)：有致殘或生命攸關(guān)的不良反應(yīng)，需入院或延長住院時間的不良反應(yīng)。3.根據(jù)藥物不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類分為A型和B型?A型不良反應(yīng)（type

A

adverse

reaction）：

由于藥物過量以及

藥物相互之間的作用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。例如，β-R阻斷劑普

萘洛爾引起的低血壓，都屬于A型反應(yīng)。?B型不良反應(yīng)（type

B

adverse

reaction

）：此類藥物不良反應(yīng)

與藥物劑量無關(guān)，是較少見或不可預(yù)測的特殊反應(yīng)，發(fā)生率

低而死亡率高。例如氯霉素引起再生障礙性貧血，青霉素引

起過敏性休克。?還有一些學(xué)者把這種分類系統(tǒng)拓展到C型、D型和E型反應(yīng)，分別來描述“化學(xué)性的，遲發(fā)性的和治療末發(fā)反應(yīng)”

，但這種分類方法還

沒有被廣泛接受。?Gell和Coombs建立了一種分類系統(tǒng)（從Ⅰ型到Ⅳ型）來描述藥物治療中免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。?Ⅰ型反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，

由于釋放組胺或白三烯等免疫介

質(zhì)而引起的明顯過敏癥狀。?Ⅱ型反應(yīng)指首先發(fā)生細(xì)胞毒性抗體（如IgG和IgM）介導(dǎo)的

針對細(xì)胞表面抗原的反應(yīng).細(xì)胞表面抗原-抗體復(fù)合物形成

后，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞或?qū)θ梭w介導(dǎo)的反應(yīng)進(jìn)一步導(dǎo)

致細(xì)胞裂解。例如甲基多巴和喹寧引起溶血性貧血，急性

移植排斥反應(yīng)。?Ⅲ型反應(yīng)是由免疫復(fù)合物造成的組織損傷引起的，抗原-抗體復(fù)合物通常可以被免疫系統(tǒng)清除。但反復(fù)接觸抗原可以引起復(fù)合物在組織沉積，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷。血清病是Ⅲ型反應(yīng)的典型例子。?Ⅳ型反應(yīng)是T細(xì)胞和特殊的抗原結(jié)合時引起細(xì)胞因子釋放

而致。這些反應(yīng)可能超過12h才會發(fā)生。例如局部用藥可導(dǎo)致接觸性皮炎和光敏性皮炎。這些反應(yīng)最初表現(xiàn)為皮疹，

再次接觸抗原也可發(fā)展為全身性反應(yīng)

。藥物不良反應(yīng)的分類1.按反應(yīng)類型分類：在使用常用劑量的藥物防治或診斷疾病過程中，因藥物本身的作用或藥物間相互作用而產(chǎn)生的與用藥

目的無關(guān)而又不利于病人的各種反應(yīng)。包括副作用、毒性反

應(yīng)、反遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)等。2.按機(jī)理分類：通常按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)而分為兩類：

甲型和乙型。1.藥物的副作用藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用。可能給病人帶來不舒適甚至痛苦，一般較輕微，是可以恢復(fù)的功能性變化。產(chǎn)生副作用的原因是藥物作用的選擇性低，作用范圍廣，當(dāng)其中某一作用被用來作為治療目的時，其他作用

就可能成為副作用。

由于副作用是藥物本身所固有的，所以可以預(yù)料到，也可以通過合并用藥避免或減輕。2.毒性反應(yīng)指用藥劑量過大或用藥時間過長，或機(jī)體對藥物過于敏感

而產(chǎn)生的對機(jī)體有損害的反應(yīng)，一般較嚴(yán)重。大多是可以預(yù)知的?？煞譃橐韵骂愋停孩傧到y(tǒng)的毒性反應(yīng)：如腹瀉等②肝臟毒性反應(yīng)：如肝炎、肝脂肪變、肝壞死等③泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：如腎功能減退等④神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：如引起焦慮情緒、精神不安等⑤造血系統(tǒng)反應(yīng)：如造成缺鐵性貧血等⑥循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)：如產(chǎn)生心律失常等⑦其他毒性反應(yīng)：皮炎、光敏性皮炎、固定性藥疹等3.后遺效應(yīng)指停藥以后血漿藥物濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。后遺效應(yīng)時間的長短因藥物不同而異。少數(shù)藥物可引起永久性器質(zhì)性損害，如大劑量

呋喃苯胺酸、鏈霉素等可引起永久性耳聾。4.變態(tài)反應(yīng)指藥物引起的病理性免疫反應(yīng)，亦稱過敏反應(yīng)。少數(shù)病人對某種藥物的特殊反應(yīng)，包括免疫學(xué)上的四型速發(fā)和遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)，這種反應(yīng)與藥物劑量無關(guān),致敏

原可能是藥物本身或其代射物,也可能是藥物制劑中的雜質(zhì)，它們與體內(nèi)蛋白質(zhì)

結(jié)合形成全抗原而引起變態(tài)反應(yīng),反應(yīng)性質(zhì)各人不同,常見的變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)如皮疹、蕁麻疹、皮炎、發(fā)熱等。5.繼發(fā)反應(yīng)是藥物治療作用之后出現(xiàn)的一種反應(yīng),也稱為治療矛盾。例如長期應(yīng)用廣譜抗菌藥后，由于改變了腸道內(nèi)正常存在的菌群，敏感細(xì)菌被消滅，不敏感的細(xì)菌或真菌則大量繁殖，外來細(xì)菌也乘虛而入，從而引起二重感染，導(dǎo)致腸炎或繼發(fā)性感染。Thankyou202X6.特異質(zhì)反應(yīng)主要與病人特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)，屬遺傳性病理反應(yīng)。如紅細(xì)胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏是一種遺傳性生物化學(xué)缺陷，這種病人服用有氧化作用的藥物如磺

胺等就可能引起溶血。7.藥物依賴性長期使用某些藥物后，藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生的一種特殊的精神狀態(tài)和身體狀態(tài)。藥物依賴性一旦形成，將迫使患者繼續(xù)使用該藥，

以滿足藥物帶來的精神欣

快和避免停藥出現(xiàn)的機(jī)體不適反應(yīng)。8.三致作用（致畸，致癌和致突變作用）指由于藥物使用而引起機(jī)體的致畸、致癌和致突變作用。其中藥物的致癌作用必須高度引起重視，在藥物的發(fā)展史上，60年代由于婦女妊娠嘔吐而服用反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹胎兒的出現(xiàn)，是典型的藥物致畸反應(yīng)。致突變作用，藥物可能引起細(xì)胞的遺傳物質(zhì)（如DNA）

發(fā)生異常。從而遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變。藥物不良反應(yīng)事件(ADE)藥品不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)，而藥品不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)。它在國外的藥品說明書中經(jīng)常出現(xiàn)，此反應(yīng)不能肯定是由該藥引起的，

尚需要進(jìn)一步評估。國際上給藥品不良事件下的定義為：藥品不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有明確的因果關(guān)系。藥物不良反應(yīng)藥物不良事件藥品質(zhì)量合格藥品合格藥品和/或不合格藥品用法用量正常用法、正常劑量不強(qiáng)調(diào)與用法、劑量的關(guān)系反應(yīng)性質(zhì)有害且非期望的反應(yīng)，不可避

免不利的臨床事件，部分可避免用藥行為排除了意向性和意外性過量用

藥與用藥不當(dāng)不排除意向性和意外性過量用藥

與用藥不當(dāng)因果關(guān)系藥物與不良反應(yīng)有因果關(guān)系藥物與不良事件未必有因果關(guān)系風(fēng)險責(zé)任不屬醫(yī)療糾紛，不承擔(dān)賠償責(zé)

任誤用、濫用、故意使用、使用不

合格藥品等的后果因醫(yī)方導(dǎo)致，

屬醫(yī)療糾紛并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任表1藥物不良反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)事件的特征比較不良反應(yīng)和藥源性疾病的臨床監(jiān)測不良反應(yīng)及藥源性疾病臨床不僅可由藥物引起，也可由診斷試劑，生物制品，營養(yǎng)素，注射液，

電解質(zhì)，輔料和給藥系統(tǒng)中某種成分引起。無論以何種途徑或方式給

藥，幾乎所有的藥物都可以引起不良反應(yīng)和藥源性疾病。

中藥也會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病。?臨床實踐證明，藥物輔料與給藥系統(tǒng)也與過敏和非過敏性不良反應(yīng)有關(guān)。輔料是一些沒有藥理活性的物質(zhì)，包括粘合劑、填充劑、

著色劑、緩沖劑、潤滑劑、去污劑、乳化劑、調(diào)味劑、溶劑、吸附劑、氣霧噴射劑、穩(wěn)定劑和甜味劑。其中一些不良反應(yīng)程度輕微并有自限性，如乳糖引起胃腸紊亂。含山梨醇的液體制劑可引起腹瀉，而輔料亞硫酸鹽，檸檬黃著色劑嚴(yán)重的可致命。美國歷史上發(fā)生的不良反應(yīng)的口服磺胺類抗生素中的溶劑組分二甘醇引起100多人死亡，這一事件促使食品藥品法案在1937年通過。給藥系統(tǒng)環(huán)節(jié)也與嚴(yán)重的不良反應(yīng)相關(guān)。乳膠過敏的臨床報道不斷增加,乳膠過敏發(fā)生率在整個人群中1%-6%

，而約8%-

12%的醫(yī)藥工作者長期與其接觸，靜脈輸液器的溶出的增塑

劑二-2-

乙基苯二甲酸酯（DEHP）也與毒性反應(yīng)有關(guān)。特別

是長期與其接觸的易感個體。過敏類型診斷處理（這類過敏涉及到抗體和抗原結(jié)合，釋放包括組胺在內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生直接的粘膜水腫和支氣管收縮反應(yīng)，可導(dǎo)致呼吸急促甚至停止。）呼吸困難，血壓升高，瞳孔擴(kuò)大，心跳加快，呼吸抑制。給腎上腺素0.3ml（1:1000）成人0.01mg/kg藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷和處理?

1.藥物過敏反應(yīng)診斷和處理過敏類型診斷處理（這個過敏反應(yīng)涉及到血液中的抗體攻擊抗原（藥物）在細(xì)胞表面。引起細(xì)胞死亡，這個過敏反應(yīng)可能在停止給藥后持續(xù)周。）血小板下降，肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高，腎功能下降。中斷給藥，并觀察防止感染并補(bǔ)充能量，直到過敏反應(yīng)消失。多柔比星(adriamycin)苯丁酸氮芥(chlorambucil)環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)多柔比星(doxorubicin)Bechlorethamine美法侖(melphalan)絲裂霉素

C(mitomycinC)丙卡巴肼(procarbazine)

鏈佐星(streptozotocin)TricthylenemelamineTriethylenethiophosphoramide烏拉莫司汀(uracilmustard)氯霉素(chloramphenicol)氯仿(chloroform)已烯雌酚(diethylstilbestrol)甲硝唑(metronidazole)呋喃妥因(nitrofurantoin)

呋喃西林

nitrofurazone)

非那西丁(phenacetin)苯妥英(phenytoin)抗腫瘤藥物其它類藥物沙利度胺、米丙嗪、四環(huán)素類、阿司匹林、氨茶堿、可待因、

苯丙胺類、維生素A、甲氧氟烷、美克洛嗪(敏可靜)巴比妥類、苯妥因鈉、氯氮卓、地西泮、氟哌啶醇、氯丙嗪、

鋰鹽、甲喹酮、甲丙氨酯、三甲雙酮.甲氨蝶啶、環(huán)磷酰胺、白消安、苯丁酸氮、巰嘌呤、氟尿嘧

啶、絲裂霉素腎上腺皮質(zhì)激素、黃體酮、睪酮、已烯雌酚、炔雌二醇臨床報道可能致畸形的藥物奎寧、磷酸氯喹、乙胺嘧啶甲苯磺叮脲、氯磺丙脲雙香豆素、華法林激素類藥物中樞抑制藥降血糖藥抗腫瘤藥抗凝血藥其它藥物抗瘧藥過敏類型診斷處理（血液中的抗體沉積引起各種血管組織的破壞這個過敏反應(yīng)可能在停止給藥后持續(xù)數(shù)周。）淋巴結(jié)水腫，關(guān)節(jié)疼痛，面部和四肢浮腫中斷給藥，采取措施處理癥狀（如降溫，皮膚護(hù)理，題為，關(guān)節(jié)冰敷，并給予解熱和抗炎藥物。）過敏類型診斷處理遲發(fā)性過敏反應(yīng)（這個反應(yīng)發(fā)生在給藥12h

后，抗體和特異的白

細(xì)胞結(jié)合。）皮疹，蕁麻疹，關(guān)節(jié)腫

脹（類似于

接觸毒漆引

起的皮疹）停止給藥，提供皮膚護(hù)理，給予抗組胺藥物和

外用皮質(zhì)激素類膏霜。2.皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)①皮疹，蕁麻疹：普魯卡因胺是治療心律失常的藥，許多病人使用該藥時都會出現(xiàn)皮疹，還有抗生素，巴比妥類，乙內(nèi)酰胺類，安定類。?臨床診治：輕癥權(quán)衡利弊是否停藥，給予皮膚護(hù)理和適當(dāng)服用抗組胺藥；重癥停藥并外用皮質(zhì)激素類膏霜，服用抗組胺藥，并且使用潤膚劑。②口腔炎，

口炎：粘膜炎癥，

由于藥物或藥物沉積在毛細(xì)血管末梢，引起驗證，某些患者應(yīng)用抗腫瘤藥（5-氟尿嘧啶）和磺胺類藥。?臨床診治：經(jīng)常用非刺激性溶液清洗。有時需用抗霉菌藥和局麻藥。③二重感染：長期或經(jīng)常使用廣譜抗生素，使得腔窩部位或腸道菌群失調(diào)，對抗生素不敏感均大量生長，從而導(dǎo)致

二重感染。?臨床診治：采取皮膚、

口腔等部位護(hù)理，及時給予抗霉菌藥，嚴(yán)重的病例停藥治療。血液系統(tǒng)：藥物引起胃腸道抑制，如抗腫瘤藥和抗生素。?臨床診治：監(jiān)測血細(xì)胞，給予休息、抗感染，防止外傷出血，嚴(yán)重病例，停藥使骨髓功能恢復(fù)正常水平。4.肝功能損傷：

口服藥物吸收必須經(jīng)過肝臟首過消除，大多數(shù)藥物在肝臟代謝，其中一些會引起肝毒性，這些藥物包括氯丙嗪、氯磺丙脲，依托紅霉素、丙米嗪、萘啶酸、對氨基水楊酸。?臨床診治：輕度，監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶，權(quán)衡利弊是否停藥，重癥需要立即停藥，并采取措施，因為嚴(yán)重可導(dǎo)致肝壞死。5.

腎功能損傷：腎小球有非常小的毛細(xì)血管網(wǎng)濾過血液進(jìn)入腎小管，一些有一定體積的藥物分子會堵塞毛細(xì)血管網(wǎng)，會引起

急性炎癥和嚴(yán)重的腎問題。有些藥物可以原形從腎臟排出，直

接刺激腎小管，從而改變吸收和分泌過程，例如慶大霉素會引

起腎毒性。?臨床診治：一旦出現(xiàn)腎毒性，停藥處理，食物和液體限制，電解質(zhì)補(bǔ)充，控制環(huán)境休息，嚴(yán)重病例需透析挽救生命。6.低血糖：一些藥物會影響糖的使用和代謝，引發(fā)低血糖。如格列苯脲類是糖尿病人降糖藥，但可引起低血糖。?臨床診治：靜注或口服葡萄糖，控制光線和溫度，休息，采取措施，防止跌倒。7.高血糖：一些藥物會干擾糖原代謝，引發(fā)高血糖，如腎上腺素。?臨床診治：給予胰島素治療，

以降低血糖，采取措施對癥治療。8.低血鉀：一些藥物會改變腎臟交換機(jī)制，引發(fā)低血鉀。如袢利尿藥（速尿）會引起鉀丟失，鉀是維持神經(jīng)和肌肉正常功能的

重要成分。?臨床診治：補(bǔ)充鉀并監(jiān)測血鉀，觀察病人反映，防止病人外傷和跌倒。9.高血鉀：留鉀利尿藥如安體舒通等可引起高血鉀，其它一些引起細(xì)胞死亡和傷害的藥，如許多抗腫瘤，也會導(dǎo)致高血鉀。?臨床診治：采取措施降低血鉀濃度，如使用聚苯乙烯磺酸鈉，監(jiān)測血鉀和心臟功能，準(zhǔn)備心臟挽救藥，嚴(yán)重病例必須透析。10.

眼毒性：一些藥物會沉積在視網(wǎng)膜微動脈上，從而引起急性炎癥，如眼組織損傷，如氯喹，一種抗瘧藥，會引起視網(wǎng)膜損傷，甚至失明。?臨床診治：監(jiān)測病人視力，采用有眼毒性藥物時，嚴(yán)重停藥，特別是視力表還可逆時，控制光線和陽光進(jìn)入照射。11.聽力損害：某些藥物影響微血管如第八對腦神經(jīng)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能引起聽神經(jīng)損傷，阿司匹林也可影響聽力和第八對腦神經(jīng)。?臨床診治：監(jiān)測病人聽力，減少藥物劑量或停藥，采取措施減少藥物影響。12.類阿托品樣作用（抗膽堿藥作用）一些藥物通過阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)，直接或間接阻斷副交感神經(jīng)系統(tǒng)，如阿托品及一些抗組胺藥。可引起如口干、便秘、

尿潴留、視力模糊、鼻塞和頭痛等系列癥狀。?臨床診治：權(quán)衡利弊，減少藥量或停藥，并必要時提供一些對抗治療用藥，如通便藥。減少活動，防止跌倒和

損傷。13.

帕金森樣作用：藥物直接或間接影響大腦多巴胺水平，會引起帕金森樣作用，許多精神病藥和神經(jīng)安定藥大多情況下，停

藥后該作用即可消失。?臨床診治：停藥或權(quán)衡利弊后用抗膽堿藥或抗帕金森病藥。

14.致畸性，許多藥物可影響胎兒發(fā)育，能引起死亡或生長缺陷，

包括四肢、骨骼發(fā)育障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變，心臟缺陷等。?確切機(jī)制未明，但可以預(yù)防，在給孕婦用藥時，引起這類反

應(yīng)藥物要注意使用。藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測一.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測作用由于大多數(shù)藥物在上市前只經(jīng)過健康動物的毒性試驗，還有就是數(shù)百例患者中療效和不良反應(yīng)的總結(jié)。而動物實驗與人類對藥物反應(yīng)有所不同，健康的人和疾病中的患者對藥物的反應(yīng)也有所不同，這樣就帶來一些少見和罕見的不良反應(yīng)，

這些不良反應(yīng)只能在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)。

目前無論中藥還是西藥，由藥物選用不當(dāng)造成的藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病屢見不鮮。?1937年7月，美國Massengill公司，Walkins藥劑師用二甘醇作

為溶劑生產(chǎn)磺胺劑，造成107人死亡。?1956年-

1961年，

由于西歐國家普遍使用“反應(yīng)?！保╰halidomide）作為孕婦止吐藥，結(jié)果造成1萬余“海豹肢畸

形兒”產(chǎn)生。這一震驚世界的藥物不良反應(yīng)，促使各國嚴(yán)格新藥的審批程序，并加強(qiáng)對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。?1970年，β選擇性阻斷劑普拉洛爾（心得寧）開始上市，1974年，英國報道該藥可致眼干燥；累及粘膜，腹膜及皮膚，

而最終失明，構(gòu)成所謂“

眼-皮膚-粘膜綜合癥”

。至今對普拉洛爾造成的雙目失明的機(jī)制還未清楚。?近些年來，中藥造成的不良反應(yīng)也時有報道。在美國因

藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病而住院的患者占所有醫(yī)院住

院病例的2.9%-

15.4%

，而同時使用7種及以上藥物的患

者其因不良反應(yīng)而入院的風(fēng)險明顯升高。在一項目中心

30000個病例的研究中，報告了1133個與藥物相關(guān)的不

良事件，其中19.4%是藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病。?盡管這些藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病是有特殊性和不可

預(yù)知性，但在藥物臨床藥理學(xué)的基礎(chǔ)上，約有30%-60%

的藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病是可以預(yù)防的。?

我們必須注意下面一些因素。1.多種藥物同時使用。隨著臨床藥物數(shù)量的增加，社會老齡人口的增加，多重疾病，處方用藥過量，多種治療方案頻繁更換

等，進(jìn)一步加強(qiáng)了藥物的不良反應(yīng)，這部分常見于糖尿病、哮

喘、充血性心力衰竭、肥胖癥等多病復(fù)合病患者，要密切注意

這些患者用藥后出現(xiàn)的終末器官功能異常（如肝臟、腎臟、心

血管和肺）。?2.藥物接觸的強(qiáng)度和持續(xù)用藥也與不良反應(yīng)有關(guān)治療范圍比較窄的藥物，如地高辛，華法林，肝素，茶堿，氨基糖苷類，抗癲癇藥等。3.年齡：兒童和老人由于生理關(guān)系及藥物臨床經(jīng)驗不足，再加上這些人群常被排除在臨床試驗之外，故該人群是藥物不良反應(yīng)及藥源性疾病的高發(fā)人群，各年齡段的兒童發(fā)生的不良反應(yīng)及藥源性疾病，發(fā)生率較高的藥物是：苯巴比妥，阿司匹林，苯妥英，氨卞青霉素，阿莫西林，復(fù)方新諾明，

白喉-百日咳-破傷風(fēng)三聯(lián)疫苗。新生兒由于肝腎功能

的藥物清除功能不全，特別容易產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)，如氯霉素引起的灰嬰綜合癥。4.種族和人種：既往的個人或家族藥物不良反應(yīng)史可以預(yù)測將來的藥物不良反應(yīng)。許多代謝反應(yīng)的基因多態(tài)性影響藥物代謝已得到證實，如異煙肼治療肺結(jié)核患者，有乙?；硇涂旌吐齼煞N類型，乙?；硇突颊弑纫阴；毂硇突颊吒装l(fā)生肝臟毒性，基因不同還影響藥物相互作用，如患者用美托洛爾，再服用普羅帕酮（抗心律失常藥）

。會抑制肝藥酶CYP2DE代謝美托洛爾的活性，導(dǎo)致β-R阻斷作用增強(qiáng)，因而

可能引發(fā)充血性心力衰竭，夢魘和視力模糊等不良反應(yīng)。5.性別：女性比男性更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)在18歲以下的女性中比同齡男性高。最近英國對市場上48種，

新藥進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，男性中平均每10000人中有12.9人發(fā)生藥

物不良反應(yīng)，而女性卻為20.6人。超過19歲的女性中，43%-69%可能會發(fā)生不良反應(yīng)，這些歸因于男女藥物代謝動力學(xué)

和藥效動力學(xué)上的差異，激素水平以及肝藥酶活性不同。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法：有時藥物不良反應(yīng)及藥源性疾病因無法識別而未見報道。事實上，現(xiàn)行藥物不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生主觀的報道該患者的自

述，藥物不良反應(yīng)之間的關(guān)系往往是根據(jù)偶然聯(lián)系建立的，

常常缺乏客觀的證據(jù)，一些臨床工作者擔(dān)心報道可疑的藥物

不良反應(yīng)會讓他們來承擔(dān)責(zé)任，而且許多臨床工作者不能將

實驗室檢查或診斷研究中發(fā)現(xiàn)的新的癥狀，體征與變化和藥

物不良反應(yīng)聯(lián)系起來。這樣有必要建立科學(xué)的，規(guī)范的藥物

不良反應(yīng)申報體系和方法。1.新藥臨床試驗不良反應(yīng)監(jiān)測：?首先根據(jù)確定志愿者和患者入選標(biāo)準(zhǔn)，然后通過系列生化檢查，全身系統(tǒng)檢查。并有體檢結(jié)果，完整的用藥史資料，然后建立臨床研究方案，該方案包括如何讓發(fā)現(xiàn)，處理和報告不良反應(yīng)。?研究數(shù)據(jù)應(yīng)記錄于病例報告表中，在研究前，研究期間和研究后按照預(yù)定的間隔進(jìn)行調(diào)查研究，并和治療組之間進(jìn)行比較。

由于健康受試者在服用安慰劑也會出現(xiàn)與報告的藥物不良反應(yīng)類似的癥狀，因此必須給予適當(dāng)?shù)膶φ眨瑧?yīng)該鼓勵研究參與者報告既有嚴(yán)重的，預(yù)期的或者令人不適的癥狀，特別是那些持續(xù)存在的或者需要治療干預(yù)的癥狀。鑒于新藥臨床研究參與者有限，盡管在臨床前研發(fā)新開始篩查不良反應(yīng)，同時盡可能確定了上市后被發(fā)現(xiàn)包括罕見的不

良反應(yīng)，例如為了使對發(fā)生率是1/1000的藥物不良反應(yīng)的檢

測達(dá)到95%的準(zhǔn)確率，估計需對3000名存在風(fēng)險的患者進(jìn)行

研究。因此新藥上市后藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測就顯得非常重要

了，各國都非常重視藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。2.上市后藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測：?

自愿呈報系統(tǒng)：

由臨床工作者或患者自發(fā)地向

SFDA和制藥企業(yè)進(jìn)行報告，對不良反應(yīng)事件的記錄和在文獻(xiàn)上

公開報道是預(yù)防不良反應(yīng)的重要步驟.記錄應(yīng)全面、清晰，

仔細(xì)并自覺公開。這樣可避免部分患者接受此藥時出現(xiàn)

嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但由于藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系很難確

定等各種原因。據(jù)估計只有1/10的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)匯報到SFDA。藥物不良反應(yīng)報告的主要內(nèi)容應(yīng)包括:?

患者資料?可疑產(chǎn)品的名稱和生產(chǎn)廠商?有關(guān)的歷史和既往醫(yī)療條件?其它藥物治療和處理?不良事件及其處理的詳細(xì)描述、發(fā)作時間、可疑藥物開始和停

止使用的日期和時間.給藥的次數(shù)、劑量和途徑.?事件結(jié)果(如死亡、致殘、延長住院時間)?相關(guān)的實驗室檢查和診斷結(jié)果.?關(guān)于排除刺激試驗和再刺激試驗的信息.?存在的其它干擾因素.中藥的不良反應(yīng)及藥源性疾病近年來,

國內(nèi)報道中藥引起的不良反應(yīng)也在增加,如以引起腎衰竭事件為例。1960年前20例。1960到1969年147例,

1970到1979

年398例.

1980到1989年2217例。1990到1999年4869例.這組數(shù)據(jù)說明人們對中藥不良反應(yīng)越來越重視.

中藥使用講究辯證論

治,合理組方,

因人而異,隨證加減。多數(shù)中藥都經(jīng)過炮制,有助

于減少和避免不良反應(yīng)。但近幾年中藥新劑型,尤其是注射劑

引起的不良反應(yīng)較多,有的嚴(yán)重的可致人死亡。如最近報道的

雙黃連注射劑致死事件。一、中藥引起的不良反應(yīng)常見有:?中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng):焦慮、抑郁、錐體外系反應(yīng)、失眠、運(yùn)動失調(diào)、疼痛、眩暈、肌張力障礙、虛弱、癲癇等。以烏頭

(含烏頭堿)

、番木鰲(含士的寧)最為明顯。?心血管系統(tǒng)不良反應(yīng):心絞痛、心律不齊、心悸、充血性心力衰竭、

暈厥、出血、血栓、重者可出現(xiàn)心跳驟停。如烏頭類藥物，可用

大劑量阿托品搶救?消化系統(tǒng)不良反應(yīng):

胃炎、腹瀉、吞咽困難、結(jié)腸炎、嘔血、胰腺炎、腹水、黃疸、肝炎。如巴豆(含巴豆油30%-45%)內(nèi)服可致腹

瀉.外用可致皮膚起泡。大黃對肝臟有毒性。?腎臟和生殖泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)。間質(zhì)性腎炎、血尿、蛋白

尿、尿潴留、陰道炎、性無能等.如關(guān)木通(含馬兜鈴酸)可引起腎衰竭。?血液系統(tǒng):貧血、血小板減少等。?皮膚等過敏反應(yīng)、瘙癢證、蕁麻疹、脫毛癥、紫癜、皮疹

等,嚴(yán)重時可引起過敏性休克致死亡。如雙黃連注射劑,魚

腥草注射液等。?致畸、致癌、致突變作用,如半夏、水蛭、雷公藤、大黃等。中葯不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因?1.藥物品種來源方面的原因。

例如道地藥材來源品種混

亂,

同名異物混亂等。?2.藥物劑型方面的原因。

由于對有效成分、藥理、毒理、

療效等研究不充分,輕易改變劑型等。尤以改注射劑為常

見。?3.藥物炮制加工過程。中藥炮制不規(guī)范,藥物不純,生產(chǎn)過程中被污染。?4.藥物組分、成分復(fù)雜,配伍不當(dāng)或禁忌,

中西藥合用等。?5.藥物劑量稱取不準(zhǔn)確，超量用藥等。?6.給藥途徑、時間、方法等不當(dāng)，患者另自用OT藥物。?7.患者之間個體差異。老人、兒童、孕婦、哺乳期婦女用藥不當(dāng)，藥癥不符，會出現(xiàn)不良反應(yīng)。?8.

中藥濫用、誤用。

自用、

自采、

自購、

自制也常引發(fā)不

良反應(yīng)。中藥不良反應(yīng)如何防治?臨床治療中注重辯證施治和個體化用藥，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和個體化用藥。?使用前應(yīng)仔細(xì)詢問患者藥物過敏史，對藥物有過敏史者慎用或禁用。?使用前仔細(xì)檢查中藥包裝，看生產(chǎn)日期和有效期。注意中藥變色等原因。?嚴(yán)格按照說明書或醫(yī)囑要求的用法與用量使用，不得擅自更改用法、用量。?掌握配伍禁忌、藥食禁忌、注射劑盡量避免與其

它藥物同時使用。注意滴注速度。?

中藥注射劑應(yīng)密切觀察患者給藥后30min的皮膚反應(yīng)，尤其注意5min內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，做好救助準(zhǔn)備。建議有的做皮膚試驗，結(jié)果為陰性者方可使用。?為預(yù)防中藥不良反應(yīng)，我們要認(rèn)真學(xué)習(xí)中藥知識，進(jìn)一步加強(qiáng)對中藥制劑應(yīng)用的臨床監(jiān)測，開展對中藥的化學(xué)成分、藥理、毒理、配伍變化、新劑型等的研究。深入探討患者的藥物代謝動力學(xué)特點和遺傳背景的影響。嚴(yán)格按照我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與管理辦法》的要求，及時準(zhǔn)確報告藥物的不良反應(yīng)。提高預(yù)防措施的針對性，從而做到防患于未然。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系?隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和社會的發(fā)展,人們的生命質(zhì)量和健康需求不斷提高,越來越關(guān)注藥品在治療保健過程中對人體產(chǎn)生

的不良反應(yīng)以及由此對生命健康帶來的危害,希望通過藥品不

良反應(yīng)(以下簡稱ADR)監(jiān)測減少藥物傷害,更加科學(xué)有效地防

病治病。而政府管理部門則肩負(fù)著保障人民用藥安全的職能,

希望通過開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、避免用藥人群發(fā)生群體性

藥害事件、減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生和癥狀的加重、最

大限度提供用藥安全環(huán)境。一.

國際ADR監(jiān)測進(jìn)度藥害事件使人們對藥品安全性問題有了最初的認(rèn)識,并且開始嘗試建立對單個藥品的不良反應(yīng)登記制度。(一)藥品不良反應(yīng)報告制度的建立與發(fā)展20世紀(jì)60年代的反應(yīng)停事件,促使相關(guān)國家進(jìn)一步完善藥品管理法規(guī),加快對ADR信息收集評價系統(tǒng)的建立.最早有美國,英國,瑞

典,澳大利亞,加拿大,荷蘭,新西蘭,西德等國家率先建立ADR報

告制度,在此基礎(chǔ)上成立了WHO藥品監(jiān)測合作計劃。1.美國

1962年,美國國會通過了<<食品,藥品,化妝品法>>修正案,規(guī)定所有藥品不良反應(yīng)必須報告美國食品藥品管理局(FDA).AMA也把工作有關(guān)工作移交給FDA。2.澳大利亞

1963年,澳大利亞專家自發(fā)成立”澳大利亞藥品評價委員會(ADEC)”

，邀請從事醫(yī)療和牙科行業(yè)的成員上報可疑藥品不良反應(yīng)。1970年ADEC設(shè)立了”藥品不良反應(yīng)咨詢委員會”

，澳

大利亞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)管理局(TGA)設(shè)有”藥品不良反應(yīng)處”

，與咨詢委

員會的秘書處為同一機(jī)構(gòu),具體承擔(dān)ADR監(jiān)測工作。3.日本

1964年,日本建立ADR報告制度,

1978年開始推行藥房監(jiān)測制度,

1979年立法制定了制藥企業(yè)報告制度,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制

度系統(tǒng)主要由醫(yī)院,藥品生產(chǎn)企業(yè),藥店的不良反應(yīng)監(jiān)測3部分組成.

1997年<<藥品事務(wù)法>>實施,藥事廳重組成立醫(yī)藥安全局,

同時醫(yī)院和藥店不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)被藥品安全數(shù)據(jù)報告系統(tǒng)取代。4.世界衛(wèi)生組織

1968年,世界衛(wèi)生組織(WHO)開始實施ADR監(jiān)測合作計劃,計劃實施之初,WHO在美國建立一個組織來匯總報告,

其最初目的是發(fā)現(xiàn)在臨床試驗階段未能發(fā)現(xiàn)的罕見藥品不良反應(yīng).

1978年遷至瑞典UPPSALA藥品部,

即現(xiàn)在的烏普薩拉中心,作為具體執(zhí)行WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測合作中心計劃的常設(shè)機(jī)構(gòu)。(二)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測新進(jìn)展1.藥物警戒.藥物警戒的目標(biāo)不再局限于嚴(yán)格的藥品定義，它將擴(kuò)展到草藥、滋補(bǔ)藥、血液制品、生物制品、疫苗、醫(yī)療器械，臨床試驗中的非上市藥等,藥物警戒的目的是通過報告ADR監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的藥物治療

錯誤和治療失敗，來提高醫(yī)療質(zhì)量，促使安全合理用藥,通過報告ADR

監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的藥品質(zhì)量問題，來促使藥品生產(chǎn)與經(jīng)營的質(zhì)量，通過監(jiān)測數(shù)據(jù)的積累，來對藥物的療效與危害，受益與風(fēng)險進(jìn)行評估，藥物警戒還應(yīng)與公共衛(wèi)生項目(如瘧疾，艾滋病的防止,疫苗接種)相結(jié)合，防止群體性不良反應(yīng)的發(fā)生。2.風(fēng)險管理.風(fēng)險管理系指用于識別,定性預(yù)防或?qū)⑴c藥品相關(guān)的風(fēng)險降至最低的一系列活動和干預(yù)措施,包括對干預(yù)措施有效性的評價,歐盟在風(fēng)險

檢測領(lǐng)域說采取的措施主要有:推進(jìn)電子報告,與成員國的實施單個協(xié)議,

成立特別專家工作組-藥品警戒工作組,于2004年5月實施大歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)藥

物警戒體系培訓(xùn)計劃,在風(fēng)險評估領(lǐng)域所采取的行動是:從2003年開始召開

人用藥品委員會(CHMP)討論會,制定處理安全性問題的程序,建立專家網(wǎng)

絡(luò)(由100個以上的專家組成專家組),要求生產(chǎn)企業(yè)制定風(fēng)險管理計劃,主要

內(nèi)容包括:藥品安全性詳細(xì)說明,藥物警戒計劃,風(fēng)險最小化計劃,定期安全

性更新報告(PSUR表).3.信號識別.藥物警戒中的信號是指關(guān)于一種不良事件與某一藥品間可能存在的因果關(guān)系的報道信息,信息生成

是一種方法,主要用于分析需要進(jìn)一步研究的藥物的潛在安全性問題.發(fā)現(xiàn)信號的方法主要有貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法和頻數(shù)法,其步驟是從數(shù)據(jù)庫中尋找某一不良反應(yīng)出現(xiàn)的頻率,如果信號增強(qiáng)則轉(zhuǎn)入人工評價.信號的意義在

于可以形成假說供進(jìn)一步研究,并使ADR得到早期警告.4.處方事件監(jiān)測.

1980年反應(yīng)停和心得寧災(zāi)難事件之后,英國設(shè)立了藥品安全性研究中心(Drug

Safety

ResearchUnit,DSRU),建立了處方事件監(jiān)測(PEM)制度,在該國的初級醫(yī)療單位監(jiān)測部分新注冊藥品的安全性.PEM是

一種非干預(yù)的,觀察性隊列上市后藥品監(jiān)測方法,收集事件數(shù)據(jù)而不要求醫(yī)生確定某個事件是否由于ADR所致,強(qiáng)調(diào)對藥物不良反應(yīng)事件而非藥品

不良反應(yīng)的監(jiān)測,PEM旨在監(jiān)測即將被全科醫(yī)師廣泛使用的所有新產(chǎn)品,對大約10000個病人這樣一個隊列至少觀察6個月,從而保證使發(fā)生率大于

千分之一的不良事件都能被發(fā)現(xiàn).二.我國ADR監(jiān)測現(xiàn)狀經(jīng)過十余年的努力,我國藥品上市后安全性監(jiān)管工作在制定法律法規(guī),建立組織機(jī)構(gòu)等方面均取得了實質(zhì)性的

進(jìn)展,在監(jiān)測體系的建設(shè),規(guī)范ADR報告和監(jiān)測工作管理,

上市后藥品安全性評價,

網(wǎng)絡(luò)建設(shè),信息反饋等方面取得

了一些經(jīng)驗和成績.1.建立組織機(jī)構(gòu).1989年由衛(wèi)生部成立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心,并先后在北京,湖北等地區(qū)成立了10個地區(qū)中心,

1998年3月正

式加入WHO國際藥品監(jiān)測合作中心,成為第68個成員國,開始定期向該中心報告藥品不良反應(yīng)病例.

1999年原衛(wèi)生部藥品不良反

應(yīng)監(jiān)察中心更名為國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心,設(shè)在國家食品藥

品監(jiān)督管理局藥品評價中心內(nèi).至2008年底,全國31個省,

自治區(qū),

直轄市均建立了省級ADR監(jiān)測中心,且部分省,市建立了本地區(qū)

省級以下監(jiān)測中心或監(jiān)測站.2.制定法律法規(guī).1999年11月,

國家藥品監(jiān)督管理局會同衛(wèi)生部聯(lián)合頒布<<藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法(試行)>>,結(jié)束了多年以來ADR監(jiān)測工作無章可循的局面.2004年3月頒

布了新修訂的<<藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法>>,進(jìn)

一步明確各級藥監(jiān)和衛(wèi)生部門的職責(zé),確立了藥品生產(chǎn),經(jīng)

營,使用單位的法定報告和監(jiān)測責(zé)任,加大處罰力度.2005年

對進(jìn)口藥品ADR監(jiān)測報告和藥品生產(chǎn)企業(yè)定期匯總報告作了規(guī)定,開始實施定期匯報制度.3.開發(fā)網(wǎng)絡(luò)層報系統(tǒng).國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(一期工程),于2001年7月16號建成并正式開通,至2002年ADR建

成信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(二期工程)實現(xiàn)與31個省級中心的網(wǎng)絡(luò)

聯(lián)通.2003年基本建成了藥品不良反應(yīng)遠(yuǎn)程信息網(wǎng)絡(luò)系

統(tǒng),

電子報送近37000份藥品不良反應(yīng)病例.2004年報告

表數(shù)量超過7000份.通過快速在線實時報告,提高了ADR

病例收集,分析評價,信息發(fā)布,突發(fā)事件處理的速度.4.開展重點品種研究.國家ADR監(jiān)測中心組織開展了”雙黃連注射劑安全性研究”

,”

馬兜鈴酸及相關(guān)中成藥安全性文獻(xiàn)評價”

,”非

甾體抗炎藥不良反應(yīng)流行病學(xué)研究”

,”葛根素注射液安全性研究”

等幾項評價工作.由于我國經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá),醫(yī)療保障系統(tǒng)不夠完備,且ADR監(jiān)測工作起步較晚,

因此ADR監(jiān)測體系尚未健全,配套法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不完善,監(jiān)測設(shè)備設(shè)施,經(jīng)費(fèi),人力投入不足,基礎(chǔ)數(shù)據(jù)資料不健全,

使得藥品不良反應(yīng)信息利用率不高,病例確認(rèn),評價,控制能力較

低.此外,藥害救助與補(bǔ)償機(jī)制未建立,消費(fèi)者的權(quán)力難以維護(hù),涉藥單位對報告不良反應(yīng)的顧慮也就難以徹底消除.三.

國內(nèi)外ADR監(jiān)測對比分析藥品不良反應(yīng)監(jiān)測不是一蹴而就的事情,是隨著國家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展,藥品用量的日益廣泛和人們對藥品安全性的逐步

認(rèn)識而逐漸形成的.我國由于ADR監(jiān)測工作起步較晚,經(jīng)濟(jì)

欠發(fā)達(dá),醫(yī)療保障體制不健全,在建立健全我國ADR監(jiān)測體

系的過程中,

國外的經(jīng)驗可以給我們一些借鑒和啟示.1.監(jiān)測制度決定監(jiān)測模式國際上發(fā)達(dá)國家的ADR監(jiān)測制度其監(jiān)測模式和病例報告也隨之不同.美國的ADR監(jiān)測制度規(guī)定報告責(zé)任在藥品生產(chǎn)和經(jīng)銷商,

因此在

該國90%以上的病例報告來自生產(chǎn)和經(jīng)銷商.法國規(guī)定凡具有處方權(quán)的醫(yī)師都應(yīng)該向該地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告處方藥品不良反應(yīng)情況,

因此98%的病例報告來自于處方醫(yī)師.英國采取兩種監(jiān)

測制度,

即自愿呈報(黃卡)系統(tǒng),報告者是藥品生產(chǎn),經(jīng)營和醫(yī)師,另一

種處方事件監(jiān)測(綠卡)系統(tǒng),報告者是全科醫(yī)師,

因此該國70%以上

來自于醫(yī)師.我國現(xiàn)有的監(jiān)測制度與美國相似,但由于藥品生產(chǎn),經(jīng)營企業(yè)報告意識不強(qiáng),內(nèi)部報告體系未建成,其報告率僅占總數(shù)的5%左右.而醫(yī)療機(jī)構(gòu)又是自愿

報告,

以此漏報率很高.針對我國全民醫(yī)療保障體系尚未建立,目前70%以上

的患者在醫(yī)院就醫(yī)并獲得藥品,醫(yī)院仍是藥品的集中使用地的情況,我國應(yīng)

該借鑒英,法的監(jiān)測制度,在明確藥品生產(chǎn),經(jīng)營企業(yè)報告主體的同時,加強(qiáng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR的監(jiān)測.隨著我們藥品分類管理的實施,醫(yī)保體制的改革,

藥店的藥品銷售量逐漸增大,為此可借鑒日本的藥房監(jiān)測制度,通過藥房的

藥劑師與購藥者的交談,收集和報告非處方藥引起的可疑不良事件.2.政府社會企業(yè)三方協(xié)同加大財力投入?從國外情況看,ADR監(jiān)測都是一項不以盈利為目的的連續(xù)性工作,需要長期的

經(jīng)費(fèi)支持,

因此ADR監(jiān)測工作需要政府,企業(yè),社會三方協(xié)同.政府主要是通過

法律法規(guī)的制度來規(guī)范監(jiān)測工作,通過監(jiān)測體系的建設(shè)和監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的開發(fā)來支撐監(jiān)測工作.而研究性工作和藥害救助,補(bǔ)償,應(yīng)充分依靠社會性組織來完成.

企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化報告與監(jiān)測責(zé)任,對發(fā)生嚴(yán)重或多起不良反應(yīng)的藥品應(yīng)主動召回直至撤市.?我國的ADR監(jiān)測工作幾乎由政府全職承擔(dān),而政府在人力,物力上投入又有限,

這就使監(jiān)測工作步履維艱.我國應(yīng)建立穩(wěn)定持久的經(jīng)費(fèi)渠道,建立多方面的監(jiān)

測,宣傳,研究機(jī)構(gòu),形成監(jiān)測合力.3.醫(yī)療保障體系和藥品管理模式的影響?ADR監(jiān)測開展較好的國家,其醫(yī)療保障體系也較為完善,所以

居民都注冊在提供初級醫(yī)療服務(wù)和有處方權(quán)的醫(yī)生處,

同時實

行醫(yī)藥分業(yè),瑞典還采取藥品銷售登記制度,藥店處方留樣制度,ADR發(fā)病率和死亡率登記制度,通過對藥品的使用加強(qiáng)管

理,為預(yù)測ADR發(fā)生率提供參考.?我國應(yīng)加快建立初級醫(yī)療保障體系和社區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù),有了

健全的醫(yī)療保障系統(tǒng),才能減少ADR監(jiān)測漏報率.4.法規(guī)體系和監(jiān)測技術(shù)的完善是保障?國外的經(jīng)驗表明,ADR監(jiān)測需要有完善的法律法規(guī)作保障通過法律法規(guī)強(qiáng)

化報告主體的法律意識和公民的維權(quán)意識,應(yīng)有相應(yīng)的技術(shù)規(guī)范和程序,增

強(qiáng)監(jiān)測工作的可操作性,此外,ADR監(jiān)測與研究涉及多個學(xué)科,監(jiān)測技術(shù)和

監(jiān)測方法的創(chuàng)新直接影響著監(jiān)測及分析的監(jiān)測技術(shù)水平,關(guān)系到監(jiān)測數(shù)據(jù)

的準(zhǔn)確獲取和評價結(jié)果的科學(xué)性.?我國應(yīng)在出臺法律法規(guī)的基礎(chǔ)上制定配套管理政策和技術(shù)規(guī)范,建立方便

快捷的現(xiàn)代化監(jiān)測電子網(wǎng)絡(luò),并逐步擴(kuò)大功能,開發(fā)數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析的電子

軟件,尋找有效的監(jiān)測技術(shù)與分析方法,

以此提高工作效率.5.被動收集與主動監(jiān)測相結(jié)合?世界先進(jìn)國家已將ADR監(jiān)測范疇擴(kuò)展為藥物警戒,

即對所以可能引起或出現(xiàn)的藥品

安全性問題加以監(jiān)測.法國最早頒布了”藥物警戒管理規(guī)范”

.英國開展了最有影響力

的處方事件監(jiān)測,將自愿呈報這一被動的收集報告的方法與主動監(jiān)測上市新藥相結(jié)合.?我國由于醫(yī)療保障體系不健全,藥品

分類管理未全面實行，因而開展處方事件監(jiān)測

的條件尚不具備。但是應(yīng)盡快引入藥物警戒的概念，盡快做到處方藥憑處方購得，

同時對列入基本藥物目錄的處方藥和在監(jiān)測期內(nèi)的上市新藥加強(qiáng)監(jiān)測。建立與ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)聯(lián)網(wǎng)的處方數(shù)據(jù)庫，當(dāng)需要對某種藥品的ADR情況做進(jìn)一步調(diào)查時，

醫(yī)生或評價人員可調(diào)閱該藥品處方，

以了解病人使用藥品后出現(xiàn)的有關(guān)情況。四.構(gòu)建ADR監(jiān)測體系科學(xué)有效的開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，應(yīng)在目前基本形成國家和省級監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建以安全合理用藥，服務(wù)公眾為目的的ADR監(jiān)測體系。從健全監(jiān)督管理機(jī)制和技術(shù)規(guī)范兩個方面入手，從監(jiān)督管理部門和技術(shù)監(jiān)測中心兩條線，政府和涉藥單位兩個層次著手，充分利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)手段，加強(qiáng)藥品安全性監(jiān)測，使ADR監(jiān)測得到制度上的保障和技術(shù)上的支撐，

使ADR監(jiān)測結(jié)果對社會和人民起到有益的作用。（一）完善配套政策和技術(shù)規(guī)范藥品不良反應(yīng)監(jiān)測不是一蹴而就的事情,是隨著國家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展,藥品用量的日益廣泛和人們對藥品安全性的逐步認(rèn)識而逐

漸形成的。因此，首先要有制度上的保證，通過完善法律法

規(guī)強(qiáng)化報告主體的法律意識和公民的維權(quán)意識。其次要制定

相應(yīng)的技術(shù)規(guī)范和程序，

以增強(qiáng)監(jiān)測工作的可操作性和科學(xué)性。1.配套政策1.

1報告與評價制度1.2再評價制度1.3信息通報與利用管理制度1.4預(yù)警制度1.5應(yīng)急處理制度1.6獎懲制度1.7藥害救助制度1.8法律救濟(jì)補(bǔ)償制度2.技術(shù)規(guī)范

可參考借鑒WHO國際藥物監(jiān)測協(xié)調(diào)中心（UMC）的ADR和疾病解碼術(shù)語詞典（WHO-ART），人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）頒布的藥品注冊管理術(shù)語詞典(MedDRA)

，英國藥品安全性評價中心（DSRU）制定的分級評判術(shù)語詞典等，制定我國的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和工作指南，為開展ADR評價，盡早識別和分析ADR信

號，發(fā)現(xiàn)藥品潛在安全性問題奠定科學(xué)基礎(chǔ)。（二）健全組織機(jī)構(gòu)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織機(jī)構(gòu)的建設(shè)，是監(jiān)測體系有效運(yùn)行的核心和保障。機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可分成政府監(jiān)測部門和涉藥

單位兩個層次，監(jiān)督管理部門和技術(shù)監(jiān)測中心兩條線，

通過點，線，面的有機(jī)結(jié)合，形成全方面的，運(yùn)行有效

的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)體系。1.政府監(jiān)測部門機(jī)構(gòu)建設(shè)應(yīng)實行監(jiān)督管理和技術(shù)監(jiān)測雙管齊下，相輔相成的格局。逐步形成國家，省，市，縣四級技術(shù)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)體系，

力求機(jī)構(gòu)人員到位，設(shè)備設(shè)施到位，工作職能到位。1.

1藥品監(jiān)管部門1.2衛(wèi)生行政部門1.3各級監(jiān)測中心2.涉藥單位內(nèi)部監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)建設(shè)2.

1藥品生產(chǎn)，經(jīng)營企業(yè)是ADR監(jiān)測報告的主體，

（1）機(jī)構(gòu)和專職安全監(jiān)管人員。

（2）制定相應(yīng)的職責(zé)和操作程序。（3）建立基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫。

（4）制定風(fēng)險管理計劃，實行定期匯總報告制度。2.2醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是藥品使用的集中地，是ADR信號的主要來源地。

內(nèi)部監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)可以從組織機(jī)構(gòu)，規(guī)章制度，技術(shù)支持，

藥害處理，監(jiān)督管理等方面來考慮。

（1）建立監(jiān)測組織機(jī)構(gòu)。

（2）制定相應(yīng)的管理制度和監(jiān)測程序。

（3）建立技術(shù)支持系統(tǒng)。

（4）實施藥害處理和救助。

（5）加強(qiáng)監(jiān)督管理。（三）構(gòu)建監(jiān)測技術(shù)平臺ADR監(jiān)測與分析研究涉及多個學(xué)科，監(jiān)測技術(shù)和監(jiān)測方法的創(chuàng)新直接影響著監(jiān)測及分析的技術(shù)水平，關(guān)系到監(jiān)測

數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確獲取和評價結(jié)果的科學(xué)性。1.擴(kuò)展ADR檢測網(wǎng)絡(luò)功能1.

1全面實現(xiàn)電子化在線呈報1.2多層面開發(fā)鏈接1.3建立與各級疾病控制中心的聯(lián)系2.建立數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)2.

1基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫2.2文獻(xiàn)報告資料數(shù)據(jù)庫2.3事實型數(shù)據(jù)庫3.利用數(shù)據(jù)庫快速識別和分析信號積累臨床觀察數(shù)據(jù)，利用統(tǒng)計學(xué)方法（如貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法和頻數(shù)法）來定量藥品與不良反應(yīng)的關(guān)系組合，主動產(chǎn)生信

號。對自動生成的信號再由專家結(jié)合醫(yī)學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評

價。4.開發(fā)監(jiān)測技術(shù)和方法4.

1借鑒英國的處方事件監(jiān)測，更多更早的發(fā)現(xiàn)有益的信號，減少新藥潛在的嚴(yán)重ADR發(fā)生率。4.2選擇重點品種進(jìn)行集中監(jiān)測，

以探討某些藥物ADR發(fā)生規(guī)律和產(chǎn)生機(jī)理。5.完善各級監(jiān)測中心網(wǎng)絡(luò)管理5.

1報告管理5.2分析評價5.3信號發(fā)現(xiàn)5.4突發(fā)事件應(yīng)急處理5.5跟蹤監(jiān)測5.6信息網(wǎng)絡(luò)服務(wù)系統(tǒng)：宣教培訓(xùn)，信息反饋，查詢服務(wù)等。（四）健全監(jiān)督管理機(jī)制藥品不良反應(yīng)監(jiān)測目的不僅僅再由收集，報告不良反應(yīng)病例，而在于對上市藥品的安全性加強(qiáng)監(jiān)管。為此應(yīng)建立事前的預(yù)警，事中的應(yīng)急處理

和緊急控制，事后的病例報告收集三位一體的監(jiān)管機(jī)制。1.建立預(yù)警機(jī)制預(yù)警作用的發(fā)揮有賴于ADR監(jiān)測報告率的提高，監(jiān)測數(shù)據(jù)的可靠，信號的快速產(chǎn)生，分析評價的科學(xué)以及信息的發(fā)布利用。1.

1制定風(fēng)險管理計劃1.2開展藥物警戒2.建立應(yīng)急處理機(jī)制2.

1制定藥品不良反應(yīng)應(yīng)急預(yù)案和相關(guān)處理程序2.2建立專家網(wǎng)絡(luò),對受控藥品或引起關(guān)注藥品的不良事件

發(fā)生機(jī)理進(jìn)行評價研究2.3行政處理決定2.4藥品召回制度2.5實施藥害救助3.建立激勵與處罰機(jī)制建立激勵與處罰機(jī)制是為了保證各項規(guī)章制度的順利實施,保證ADR監(jiān)測工作依法進(jìn)行.4.建立危機(jī)管理機(jī)制4.

1要善于和醫(yī)生,制藥廠商,公眾交流,而有效交流的前提是相互信任并采用良好的方式.4.2及時,準(zhǔn)確的通報藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的信息4.3謹(jǐn)慎又及時的發(fā)布官方簡訊,

引導(dǎo)媒體客觀報道和宣傳,

引導(dǎo)社會各界正確認(rèn)識藥物危害5.建立救濟(jì)補(bǔ)償機(jī)制5.

1救濟(jì)補(bǔ)償途徑

一方面可在我國的醫(yī)療保險中增加有關(guān)藥害補(bǔ)償內(nèi)容,受害者從醫(yī)療保險中獲得相關(guān)賠償.另一方面,可建立藥害補(bǔ)償基金.5.2救濟(jì)基金管理

可分為基金會,基金審核委員會,ADR技術(shù)鑒定委員會.藥物不良反應(yīng)的案例藥品不良反應(yīng)的治療必須及時停用可疑的藥物，及時使用有助于藥物從體內(nèi)排出、保護(hù)有關(guān)臟器功能的其它藥物。1

、“海豹肢畸形

”B型沙利度胺2

、喹諾酮可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童(未滿

18)應(yīng)慎用；主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)病、腕踝關(guān)節(jié)痛、骨損害、肌肉疼痛、肌張力障礙、腱鞘炎、跟腱斷裂、胎兒畸形、生長發(fā)育遲緩等,多發(fā)生于用藥最初兩天內(nèi),呈雙側(cè)性。(關(guān)節(jié)軟骨組織出現(xiàn)糜爛、水泡樣變性。)環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜3龍膽瀉肝丸-導(dǎo)致腎衰?導(dǎo)致腎衰的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件?經(jīng)研究查明，龍膽瀉肝丸害人的真正“

元兇

”是組方中含馬兜鈴酸成分的關(guān)木

通?木通產(chǎn)于南方，不含馬兜鈴酸。關(guān)木通

主產(chǎn)東北，含馬