6-氮雜吲唑類Pim-1激酶抑制劑的3D-QSAR、藥效團(tuán)模型研究和分子設(shè)計(jì)

6-氮雜吲唑類Pim-1激酶抑制劑的3D-QSAR、藥效團(tuán)模型研究和分子設(shè)計(jì)6-氮雜吲唑類Pim-1激酶抑制劑的3D-QSAR、藥效團(tuán)模型研究和分子設(shè)計(jì)摘要：Pim-1激酶是一種重要的靶點(diǎn)，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。本研究采用了3D-QSAR和藥效團(tuán)模型的方法，對6-氮雜吲唑類Pim-1激酶抑制劑進(jìn)行了研究。通過建立合適的模型，對活性團(tuán)的識別和貢獻(xiàn)進(jìn)行了分析，并進(jìn)行了分子設(shè)計(jì)，以找到更具活性和選擇性的激酶抑制劑。關(guān)鍵詞：Pim-1激酶；6-氮雜吲唑；3D-QSAR；藥效團(tuán)模型；分子設(shè)計(jì)引言：Pim-1激酶屬于Pim家族，是一種絲裂原活化酶，在多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。過表達(dá)的Pim-1激酶與多種惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，因此，開發(fā)具有高活性和選擇性的Pim-1激酶抑制劑對于癌癥治療具有重要的意義。6-氮雜吲唑類化合物作為Pim-1激酶抑制劑的一類重要代表，其結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系研究能夠?yàn)樗幬镌O(shè)計(jì)和優(yōu)化提供重要參考。方法與結(jié)果：首先，我們收集了一系列6-氮雜吲唑類化合物的活性數(shù)據(jù)。然后，我們使用DiscoveryStudio軟件進(jìn)行分子對齊，并進(jìn)行分子構(gòu)象優(yōu)化。接著，我們使用DS3D-QSAR模塊進(jìn)行模型建立和驗(yàn)證。在此過程中，我們選擇自相關(guān)交聯(lián)驗(yàn)證法（cross-validatedr2,q2）和非交叉驗(yàn)證法（non-cross-validatedr2,r2）作為評估模型的指標(biāo)。最終，我們建立了一個(gè)可靠和穩(wěn)定的3D-QSAR模型來描述6-氮雜吲唑類化合物的活性。通過3D-QSAR模型，我們得到了預(yù)測模型和參數(shù)，如相關(guān)系數(shù)（r2）和交叉驗(yàn)證系數(shù)（q2），以及通過藥效團(tuán)模型得到的活性團(tuán)信息。我們發(fā)現(xiàn)，主要的活性團(tuán)包括芳環(huán)和葉類，以及它們與蛋白質(zhì)的相互作用。這些活性團(tuán)的存在對于化合物的抑制活性起到了關(guān)鍵作用。基于以上結(jié)果，我們進(jìn)行了分子設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)了一系列具有高活性和選擇性的Pim-1激酶抑制劑。我們通過引入不同的取代基或結(jié)構(gòu)修飾，調(diào)節(jié)活性團(tuán)的位置和構(gòu)型，以改善化合物的活性。通過計(jì)算和評估這些新設(shè)計(jì)合成的化合物的活性，我們可以為合理的藥物設(shè)計(jì)提供重要參考。結(jié)論：通過本研究，我們成功地建立了一個(gè)可靠的3D-QSAR模型，揭示了6-氮雜吲唑類Pim-1激酶抑制劑的活性團(tuán)信息，并通過藥效團(tuán)模型進(jìn)行了分子設(shè)計(jì)。通過這些研究，我們可以更好地理解活性團(tuán)與激酶抑制劑活性之間的關(guān)系，并為合理的藥物設(shè)計(jì)提供重要線索和指導(dǎo)。然而，還有一些挑戰(zhàn)需要克服。首先，我們需要更大范圍和多樣性的化合物數(shù)據(jù)來完善和驗(yàn)證我們的模型。其次，我們需要進(jìn)一步探索和理解活性團(tuán)與蛋白質(zhì)之間的相互作用機(jī)制，以更好地指導(dǎo)分子設(shè)計(jì)的過程。最后，我們需要針對這些新設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行更多的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證其活性和選擇性?？傊狙芯繉τ诶斫?-氮雜吲唑類Pim-1激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并為藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供有價(jià)值的線索和指導(dǎo)。這些結(jié)果有望為癌癥治療提供新的藥物候選，并為其他Pim家族激酶的研究提供重要參考。參考文獻(xiàn)：1.GhalebRM,GolaAA,MahmoudMA,etal.Synthesis,anti-inflammatoryactivity,andmoleculardockingstudyof2,4,5‐trisubstitutedimidazolederivativesascyclooxygenase(COX)inhibitors.DrugDevRes.2020;81(8):1034-1043.2.SivakumarKC,ChitalaphattharapongV,YenjaiC,etal.Imidazoleandtriazoleconjugatedthiazolederivatives:Synthesis,characterization,antimicrobialevaluationandmoleculardockingstudies.JMolStruct.2019;1195:196-207.3.WuL,ChenW,ZhuW,etal.Imidazo[4,5-b]pyridinederivativesincorporating3,4-dimethoxyphenylmoietyasPim-1kinaseinhibitor