醫(yī)藥行業(yè)生物類似藥出海 -全球生物藥高增趨勢的附加題 202310

2023年月生物藥高增趨勢下的附加題lzhao@生物類似藥出海核心觀點?隨著生物藥在全球范圍內的持續(xù)放量，生物藥在整體藥品支出中的占比也在不斷攀升，生物藥長研發(fā)周期和高成本投入對醫(yī)療支出帶來了較大的壓力。（化學）仿制藥在對應藥物的支出貢獻驅動了各地的有關部門加速推進生物類似藥對于原研藥的競爭，2021年歐洲生物類似藥的使用帶來了超過50億歐元的成本節(jié)省（較原研藥），5年使用量復合增速超50%，而美國在2021年生物類似藥的使用帶來了超過100億美元的成本節(jié)省，生物類似藥歐美加總超過100億美元市場，占全球生物類似藥近90%的市場份額，是我國生物類似藥出海的核心?生物類似藥由于無法做到和原研藥完全等效，其監(jiān)管方法和臨床定義難以統(tǒng)一，落地困難。歐洲于2006年率先批準首個生物類似藥，而美國和中國到2015年才開始正式確定并運行相關法規(guī)。截止2023年歐洲已經批準近百個生物類似藥，市場相對成熟。美國獨特的流通體系和回扣制度極大程度的推高了藥品的價格，使得藥品利潤空間更加豐厚，平價醫(yī)保法案、通脹削減法案對于回扣制度和議價權的干預加上FDA對單一原研藥對應生物類似藥的參與廠商數(shù)量的控制，使得美國生物類似藥市場的競爭格局更好，發(fā)展?jié)摿Ω?，這一切要素都驅動美國于2021年超過歐洲成為全球第一大生物類似藥市場，生物類似物參與者的逐年價格降幅、終局預期市占等關?我國生物類似藥出海主要選擇Licenseout而非直接建立銷售團隊的方式，短期內有經營和BD效率的考量，但是根本原因是生物類似藥的類型決定的，目前已批準的生物類似藥還是以自免藥物為主而非腫瘤藥物，整體終端更分散，直接打造海外銷售團隊的成本顯然更高，采用Licenseout方式進行生物類似藥出海的主要收入來源是特許權使用費（即銷售分成。生物類似藥在海外獲批到商業(yè)化還有一段短則半年長達兩年的間隔，期間可能會有其他生物類似藥獲批，這導致最終商業(yè)化階段的競爭格局和銷售期望與預期有差異，報告會對不同競爭格局下歐洲和美國市場生物類似藥上市后量價的變化趨勢做復盤?，F(xiàn)階段我國生物類似藥在諸多藥物版塊還是較為領先的，數(shù)個生物類似藥達到（國內）商業(yè)化臨床三期階段，同期歐美市場沒有對應獲批的生物類似藥管線，預期未來我國生物類似藥會在歐美市場扮演重要的角數(shù)據(jù)來源：專家訪談，公開信息，弘則研究整理徑 阿哌沙班 阿哌沙班EMA、NMPA）（化學）仿制藥（化學）仿制藥CASCAS:503612構）修美樂（有著復雜的二級、三級結構）致其監(jiān)管的復雜，生物類似藥是需要進行臨床試驗的。這個核心差異導致了生物類似藥的高投數(shù)據(jù)來源：公開信息，專家訪談，弘則研究整理仿制藥在控制藥物支出層面可以發(fā)揮很積極的作用，隨著生物藥的市場市占提升，生物類似藥的影響力會顯著提升通脹因素調整后新藥支出通脹因素調整后新藥支出仿制藥支出，新藥的支120%100%80%60%40%20%77%77%34%23%66%202120102021非生物藥生物藥非生物藥數(shù)據(jù)來源：弘則研究整理全球生物類似藥具體的監(jiān)管方法基本到了年代才基本確立這個時期出現(xiàn)了生物制藥，如單克隆抗體和重），F(xiàn)DA于2015年3月6日批準了zarxio（filgrastim-sndz），這是Neupogen（flgrastim）的生物類似藥。這標志著美國首個生物類似藥批準。批準首個生物類似藥（復宏漢霖公司的利妥昔單抗注射液）；在批準的生物類似藥數(shù)量不斷增加。生物類似物有望在未來幾年內在提高數(shù)據(jù)來源：公開信息，弘則研究整理生物類似藥被引入的核心目的是以更低的價格滿足群眾日益增長的需求，全球主要地區(qū)相關的臨床要求有差異，但不是很大《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》盡管在臨床無活性成分方面存在細微差異（臨床無活性部分允許存在細微差異并且在產品的安全性、純度和效力方面不存在臨床上有意義的差異”的生物藥”在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用基酸序列原則上應與參照藥相同?！皌oopenbiologicsmarketstocompetitionand,subsequently,lowerthepriceoftheseexpensiveandincreasinglyimportantpharmaceuticals.”"BiosimilarcompetitioncanofferadvantagestoEuhealthcaresystems,asitisexpectedtoimprovepatients'accesstosafeandeffectivebiologicalmedicineswithprovenquality"足群眾用藥需求。求“Biosimilarsareapprovedaccordingtothesamestandardsandefficacythatapplytoalbiologicalmedicines”生物類似藥照藥無差異或很小差異的，可僅開展代動力學（簡稱藥代，PK）和免疫藥代和免疫原性試驗結果不能判定候選藥和參照藥相似的，應進一步開展體內藥效和毒性的比對試驗研究。免疫原性、藥代動力學、藥效學?！癟henatureandscopeofclinicaltrialsdependsontheresidualuncertaintyaboutbiosimilaritythatremainsafterthebiosimilarproductundergoesstructuralandfunctionalanalyses.”“Biosimilarsareapprovedaccordingtothesamestandardsofpharmaceuticlquality，safetyandefficacythatapplytoalbiologicalmedicines”生物類似藥學比對試驗研究結果可以預測其臨床終點的相似性時，則可用于評判臨床相似性。對前期比對試驗研究顯示存新藥專利期上市日小于14年（算上延長期限）上市日小于15年（算上延長期限）上市日小于14年（算上延長期限）U&C價格（終端價）FDA美國藥品流通體系較為復雜，藥物的收入確認要減去流通成本和U&C價格（終端價）FDA=ListpriceAMP為實際的廠家出廠價，但不為最終的收入確認，=Listprice生物類似藥（不賺錢）（主要收益）（合作方）），（PBM）GMP現(xiàn)場檢查單價=WAC-回扣，這樣單價乘以用量等于廠商的毛利（Netsales）?國內生物類似藥廠商收入(Licenseout方式)=Netsales*Royaltyrate(10-20%)的增長，競爭格局的惡化會進一步提升回扣的比例?在美國醫(yī)保體系下，年齡高于65歲且有5年在美國生活經歷可以使用MedicarepartB醫(yī)療保險，這個醫(yī)療保險算是政府醫(yī)保，承保的藥物價格都會有所披露，其價格為ASP（Averagesalesprice平均銷物出廠價格變化趨勢。不足之處是ASP對應Medicare與商業(yè)保險對于藥物價格的認定會有一些差異。前十大藥物平均前十大藥物平均和200015001000500201720182019202020162017201820192020價差35.00%30.00%25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%0.00%數(shù)據(jù)來源：公開信息，弘則研究整理?ACA（TheAffordablecareAct，平價?ACA（TheAffordablecareAct，平價醫(yī)保法案）推出了ASP6政策，即給原研藥和生物類似藥一個基于原研藥ASP6%的補?ASP6的設計目的是解決醫(yī)生開處方藥時選擇原研藥或者生物類似藥的疑慮，也就是說定向做了一個醫(yī)生的回扣補貼，本質上解決了原研藥定價高對應回扣較高的問WACASPASP*6%具體的條目和影響如下（參考CMS.GOV1.降低醫(yī)保高支出相關的處方藥2.Medicare參與藥價談判:Medicare被直接授權與藥品制造方談判，降低高價、單一供應方的處于MedicarepartB和partD的價格。2023-2024年會陸續(xù)披露談判藥物，2026年生效；3.控制藥企提價速率：如果藥品年提價比例超過通脹速率要給Medicare支付回扣（rebate）。1.Medicare部分藥品繞過PBM直接與藥企談判，降低了渠道的回扣，對于整體藥價的下降是有好整體上較歐洲前景更好2016年后獲批的生物類似藥數(shù)量大增，此后美國和中國也跟進截至年，歐洲獲批生物類似藥總數(shù)不到百個，大單品生物類似藥總數(shù)會被控制在-個2016年后獲批的生物類似藥數(shù)量大增，此后美國和中國也跟進987654321020062006年后首個獲批藥物。mnitrope20062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022獲批數(shù)（獲批后被撤銷數(shù)）7（2）數(shù)據(jù)來源：EMA，公開信息，弘則研究整理生物類似藥在歐洲生物藥市場高速增長的大背景下發(fā)揮出越來越年歐洲生物類似藥使用量比例變化9%91%5年使用量CAGR58%2%數(shù)據(jù)來源公開信息，弘則研究整理心在遠方，路7779777912010054337543320152016201720182019202020212022獲批管線臨床中管線英夫利昔單抗降幅(前三款)23%15%33%33%15%15%10%15%35%33%57%15%23%24%34%57%37%22%24%數(shù)據(jù)來源：公開信息，弘則研究整理公開信息，弘則研究整理生物類似藥引入后對于市場的影響是一個價降量增的結果，藥物本身在治療中的定位對于銷售結果有放大作用括顯性的標價下降（較原研藥平均降幅在1/3左右）和隱性降價（即回扣，在標價基礎上額外下降10-90%，取決于生物類似藥的需求和競爭格局），這樣使用總量弘則研究整理?21%的生物類似藥降價并沒有800600400800600400份額下降比例0.9%23.1%27.3%（VWApperDDD）在第二輪生物類似物上市后大幅下降27%。類似物的市占率為23%，而第二輪僅為后凈銷售額環(huán)比下滑17%，同比下滑數(shù)據(jù)來源：數(shù)據(jù)來源：生物類似藥的定價差異生物類似藥的定價差異在美國的銷售額季度變化在美國的銷售額季度變化弘則研究整理?23年1月第一個阿達木單抗的類似藥在美國獲批上市，引起原研藥的銷售額減少2023年1月，Humira提價8%5%，在低價情形下，低55%或85%。?23Q1Amjevita的銷量占比4%，銷售額占比2%，Amjevita提供高WAC/低WAC兩美國市場：生物類似藥以每年-的降幅逐年下調價格價格充公開信息，弘則研究整理24%區(qū)間，原研藥在生物類似藥英夫利昔單抗降幅(前三款)23%15%33%33%15%15%10%15%35%33%57%15%23%24%34%57%37%22%24%生物類似藥在充分競爭后的市占變化趨勢，原研生物類似藥在充分競爭后的市占變化趨勢，原研數(shù)據(jù)來源：弘則研究整理后續(xù)保持同向降價的趨勢，價差非常穩(wěn)定年三種生物類似藥及原研藥的降幅年三種生物類似藥及原研藥的降幅歐洲市場：歐洲不同國家生物類似藥和原研藥同向平均降幅有較單抗）抗）利）18.5%10%33.5%數(shù)據(jù)來源：弘則研究整理?首個生物類似物上市首季度平均占據(jù)7%市場份額，并在兩年后達到35%。（來自論文MarketdiffusionofbiosimilarsinoffpatentbiologicdrugmarketsacrossEurope_2023）數(shù)據(jù)來源：弘則研究整理~40upto14upto7~30%～20%~30%25-30%10-33.5%4-21%10-33.5%9-24%（量）36%>3010-15%10-20%（量）<10%<10%數(shù)據(jù)來源：弘則研究整理合作方BD游說，回扣議合作方BD游說，回扣議收入確認=（WAC回扣-物流銷量銷售團隊在海外需要搞定終端客戶和PBM，目前國內公司基本就只有模式合作方終端客戶銷售BD工作進行Licenseout的海外BD了，大多數(shù)情況會在臨床3期前確認Licenseout的合作方和條款。收入確認=首付款+里程碑費用+特許權使這種模式銷售團隊主要工作是和Licenseout廠家談判，并一定需要懂對應的海外市場細節(jié)24數(shù)據(jù)來源：專家訪談，弘則研究整理生物類似藥獲批到上市過程中涉及非核心專利的談判，產品真正上市后競爭格局可能會發(fā)生變化數(shù)據(jù)來源：專家訪談，弘則研究整理公司（藥品名稱）公司（藥品名稱）20192019信達生物（達攸同）2020信達生物（蘇立信）2020博安生物（博優(yōu)諾）20212020202120212021正大天晴（泰博維）20222021君實生物（君邁康）20222021神州細胞（安佳潤）2023正大天晴（安倍斯）2023博安生物（博優(yōu)倍）2022神州細胞（安貝珠）20232023201920232020202120232021正大天晴（賽妥）2023202220192019信達生物（達伯華）20202019正大天晴（美羅華）20232020通化東寶（長舒霖）20192022甘李藥業(yè)（銳秀霖）20202023數(shù)據(jù)來源：公開信息，弘則研究整理專利到期或即將到期的生物類似藥參與潛力高的生物藥年銷售年銷售年銷售212億美元/22023209億美元/3202887億美元/1240億美元/22202996億美元/1092億美元/879億美元/6202597億美元/991億美元/977億美元/8202585億美元/1354億美元/242026BMS85億美元/1178億美元/7202880億美元/1660億美元/1742億美元/18202665億美元/1451億美元/15202763億美元/2256億美元/2246億美元/16202328億美元/50202530億美元/4940億美元/2534億美元/4053億美元/1428億美元/5434億美元/32數(shù)據(jù)來源：藥智網，公開信息，弘則研究整理5.15%5.60%5.19%5.15%11.39%廣州中科粵創(chuàng)TherbioInter5.15%5.60%5.19%5.15%11.39%廣州中科粵創(chuàng)TherbioInternationalLimited2.85%40.79%1.57%SHENGFENGLI37.93%實控人3838.50%廣州七喜集團33.86%4.21%1.79%1.79%廣州返灣湖投資2.62%1.10%1.10%數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理公司設立2020A年公司設立2020A年百奧泰在上市后大規(guī)模開展了國際化拓展2003年?2015：“重組人抗TNF-α單克隆抗體注射液”BAT1406獲臨床試驗批件?2016：“重組人源化抗VEGF單克隆抗體注射液”BAT1706獲臨床試?2017：“重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體注射液”獲國內臨床試驗批件?2019：百奧泰與cipla公司就BAT1706在新興國家達成合作?2020：成功登陸上海證券交易所科創(chuàng)板，股票代碼688177.SH?2020：百奧泰與pharmapark就BAT2506在俄羅斯及其他獨聯(lián)體國家達成合作?2020：百奧泰與Biomm公司就BAT1706在巴西達成合作?2021：百奧泰與Hikma公司就BAT2206在美國市場達成合作?2021：百奧泰與sandoz公司就BAT1706在美國、歐洲、加拿大及其他BAT1706合作未覆蓋的國際市場達成合作?2022：BAT1806/BIIB800上市許可申請獲歐洲藥品管理局及FDA受理數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理百奧泰核心高管中大多有在美國藥企中的任職經歷公司職務任職經歷博士1995年6月至2000年7月任美國GORTherapeutics,Inc項目主管、高級研究員；2000年7月至2002年12月任美國Abmaxis,Inc·共同創(chuàng)辦人、首席科學官；2002年12月至2008年5月任HUMab方案解決公司創(chuàng)辦人、總經理；2011年2月至今任TherabioInternational董事；1994年10月至2001年12月任美國GORThe月任美國千年制藥公司高級科學家；2004年7月至2009年10月任美國NexGenixpharmaceuticals,Inc·副總監(jiān)；2009年11月至2012年12月任中美冠科生物技術（太倉）有582001年至2004年在美國輝瑞公司擔任科學家；2005年3月至2011年2月任Momentapharma首席科學家、項目負責人；2011年3月至2013年7月任Acebright公司生物大分子副年3月任蘇州康寧杰瑞公司的質量和注冊EVP；2015年3月至2年2月任北京軍科華仞生物技術有限公司CTO；2018年3月至今歷任百奧泰生物制限公司副總裁、董事、副總經理。45士42數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理350.00%300.00%250.00%200.00%150.00%100.00%50.00%百奧泰年開始藥物銷售開始產生相當體量的營收350.00%300.00%250.00%200.00%150.00%100.00%50.00%公司主營收入公司主營收入億元及增速()費用率()10.008.006.004.002.000.00400.00%300.00%200.00%100.00%-100.00%2019202020212022藥品銷售其他業(yè)務主營業(yè)務增速期末現(xiàn)金余額（億元）8864202019202020212022數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理2020銷售費用率20212020銷售費用率管理費用率研發(fā)費用率主要業(yè)務毛利率()120.00%100.00%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%2022202020212022其他藥品銷售其他百奧泰商業(yè)化管線包括三個生物類似藥請TNF-aTNF-aBAT2506IL-12&IL-23BAT2206CD20BAT4406F-17ABAT2306IL-5BAT2606BAT2406VEGFCD20BAT4306FPD-1BAT1308HER2BAT1006CTLA-4BAT4706OX40BAT6026TIGITBAT6005TIGITBAT6021PD-L1&CD47BAT7104FRaBAT8006B7H3BAT8009HER2BAT8010Trop2BAT8008Nectin4BAT8007整合素受體β3BAT2094BAT6024VEGFBAT5906數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理百奧泰托珠單抗系首個在獲批的國內生物類似藥，也是該生物類似藥在美國的首個獲批廠家段合作細節(jié)（阿達木單抗）/20227/14（托珠單抗）0/03000W首付款+Royalty(15-20%)EMA、FDA獲批（貝伐珠單抗）/20194/10+1.28億美元里EMA、FDA申BAT2506（戈利木單抗）/20210/0arkpharmaparkpharmapBAT2306（司庫奇尤單抗）/20220/0BAT2606新可來-GSK（美泊麗珠單抗）19億美元/2022數(shù)據(jù)來源：公司信息，公開信息，弘則研究整理數(shù)據(jù)來源：公司信息，公開信息，弘則研究整理0.52%2.92%5.70%4.67%2.09%8.05%0.44%0.13%HenliuSBiopharmaceInc.上海復星新藥復星實業(yè)（香港）DICHoldingLLCscottshi-kauLiuwei-DongHenlink,0.52%2.92%5.70%4.67%2.09%8.05%0.44%0.13%HenliuSBiopharmaceInc.上海復星新藥復星實業(yè)（香港）DICHoldingLLCscottshi-kauLiuwei-DongHenlink,Inc.RayyanHoldingLLC59.31%實控人48.94%48.94%數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理2010年公司設立2019A年復宏漢霖的漢利康是中國第一款獲批的生物類似藥，生物類似藥2010年公司設立2019A年?2011：首個產品漢利康（利妥昔單抗）就非?2017：斯魯利單抗（抗PD-1單抗）就實體瘤適應癥在美國獲得臨床試?2018：與英國全球性制藥公司Accord、世界頂級制藥企業(yè)cipla等合作伙伴正式簽訂許可和商業(yè)化供應協(xié)議，開?2019：成功登陸香港聯(lián)交所主板，股票代碼2696.HK?2022：與Getzpharma就漢達遠（阿達木單抗）達成商業(yè)化授權合作，覆蓋亞非歐個新興市場國家癌和胃癌美國上市申請獲FDA受理數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理復宏漢霖的核心管理層加入公司時間不長，大多是從業(yè)時間二十任職經歷45加入復宏漢霖前曾擔任。mnicareclinicalResearchInc.中國區(qū)總經理、IQVIAHoldingsInc.全球副總裁、上海百利佳生醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始55加入復宏漢霖之前在制藥和生物技術行業(yè)擁有約25年的NingshuLiu58士書士2013年7月加入復宏漢霖，歷任公司科技行政數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理復宏漢霖營收和費用進入年后趨于穩(wěn)定公司主營收入公司主營收入億元及增速()費用率()35.0030.0025.0020.0015.0010.005.000.00600.00%500.00%400.00%300.00%200.00%100.00%0.00%2019202020212022銷售商品特續(xù)費收入研發(fā)服務營業(yè)收入增速期末現(xiàn)金余額（億元）2525502019202020212022200.00%150.00%100.00%50.00%2020銷售費用率20212020銷售費用率管理費用率財務費用率主要業(yè)務毛利率()74.00%73.00%72.00%71.00%70.00%69.00%68.00%66.00%20212022202020212022數(shù)據(jù)來源：公司信息，弘則研究整理復宏漢霖目前有四個商業(yè)化生物類似藥管線疾病領域創(chuàng)新藥/類似藥靶點藥物名稱臨床前臨床1期臨床2期臨床3期上市申請商業(yè)化腫瘤創(chuàng)新藥PD-1斯魯利單抗腫瘤、自免類似藥CD20漢利康腫瘤類似藥HER2漢曲優(yōu)類似藥TNF-漢達遠腫瘤類似藥VEGF漢貝泰腫瘤類似藥HER2曲妥珠單抗腫瘤創(chuàng)新藥PD1&VEGF斯魯利單抗+漢貝泰眼病創(chuàng)新藥VEGFHLX04-0腫瘤類似藥HER2HLX