藥理學(xué)第二十一章解熱鎮(zhèn)痛藥

藥理學(xué)第二十一章解熱鎮(zhèn)痛藥本章內(nèi)容概述第一節(jié)概述第二節(jié)水楊酸類阿司匹林第三節(jié)苯胺類對乙酰氨基酚第四節(jié)吲哚衍生物及其類似物吲哚美辛第五節(jié)丙酸類布洛芬第六節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑第七節(jié)其他解熱陣痛抗炎藥第二十一章解熱鎮(zhèn)痛藥

[定義]是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故稱為非甾體類抗炎藥（NSAIDS)。第一節(jié)概述

1750年：柳樹皮可以止痛和治療“發(fā)熱”，柳樹皮苦味苷——名為“水楊苷”1838年：從水楊苷制成水楊酸1860年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風濕熱1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上市

解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱

1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市1971年：發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX。相繼推出了丙酸類、苯乙酸類、昔康類等1991年：證實了COX有兩種同工酶近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮

解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了:

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆

羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)2004年9月：因患者服用COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)

解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史7

2004年9月30日，美國默沙東制藥公司宣布，從全球市場上召回解熱鎮(zhèn)痛藥———萬絡(luò)(化學(xué)名：羅非昔布，rofecoxib)，原因是患者連續(xù)服藥超過18個月，患心臟病和中風的幾率會大大增加。

水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林）、水楊酸鈉苯胺類：對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、非那西丁吲哚衍生物及類似物：吲哚美辛（消炎痛）丙酸類：布洛芬（異丁苯丙酸）、酮洛芬選擇性COX-2抑制劑：美洛昔康、塞來昔布、尼美舒利其他類：保泰松雙氯芬酸解熱鎮(zhèn)痛藥的分類通過抑制PG合成酶——環(huán)氧酶（cyclooxygenase,COX），減少PG合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內(nèi)分泌腺活動基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā)3637383935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達到體溫恒定。調(diào)定點學(xué)說COX位于細胞微粒體內(nèi)，參與PG合成。有多種，COX-1和COX-2研究較深入。COX-1為結(jié)構(gòu)型：存在于血管、胃、腎等組織中。參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)。COX-2為誘導(dǎo)型：參與炎癥病理過程。COX類型與作用COX-1與COX-2特性的比較COX-1COX-2生成

固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：促PL聚集(TXA2)抗PL聚集(PGI2)

保護胃粘膜(PGE2)生理學(xué)：妊娠時PG合成增加病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥發(fā)熱機制病原體及其毒素等外源性致熱源機體內(nèi)熱原（細胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中樞PG的合成增加體溫調(diào)節(jié)中樞體溫升高（發(fā)熱）調(diào)定點提高至37℃以上產(chǎn)熱↑、散熱↓解熱作用機制感染原和細菌內(nèi)毒素等外源性致熱源機體內(nèi)熱原（細胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中樞PG的合成增加體溫調(diào)節(jié)中樞體溫升高（發(fā)熱）解熱鎮(zhèn)痛藥參與過敏反應(yīng)支氣管收縮白細胞趨化誘發(fā)炎癥細胞膜磷脂PGH2LTS

PGG25-HPETE花生四烯酸TXA2PGF2αPGI2PGE2磷脂酶A2異構(gòu)酶PGI2合成酶(血管內(nèi)皮)環(huán)氧酶

脂氧酶TXA2合成酶(血小板)

還原酶致炎致熱致痛收縮子宮舒張支氣管保護胃粘膜收縮支氣管收縮血管促血小板聚集收縮血管甾體抗炎藥NSAIDs(-)(-)血管擴張抗血小板聚集解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制

解熱作用

降低發(fā)熱病人體溫，對正常體溫者幾無影響體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦

發(fā)熱機制，PG與發(fā)熱的關(guān)系解熱鎮(zhèn)痛藥解熱的機制

解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用

發(fā)熱是機體的一種防御反應(yīng)，各種不同熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，藥物使用原則下：解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱使用原則②熱度過高，持久發(fā)熱可（頭痛、失眠、昏迷等）①一般發(fā)熱者不急于使用③配合其他藥物對因治療嚴重者危及生命，用解熱藥1.降低高熱病人的體溫，對正常人體溫無影響。與氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)節(jié)功能，在物理降溫配合下，可降低高熱和正常體溫。2.作用部位在中樞。通過抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，主要影響散熱。

一、共同的藥理作用解熱作用、鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用。（一）解熱作用[發(fā)熱]當外熱原(微生物、內(nèi)毒素等)進入機體后→刺激中性粒細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)熱原（白介素1）→作用于下丘腦前部→PG合成與釋放↑→刺激體溫調(diào)節(jié)中樞→調(diào)定點上移→體溫↑。

解熱機理：抑制中樞環(huán)氧酶(COX),使PG合成減少從而發(fā)揮解熱作用。其解熱作用的強弱與抑制COX活性呈正相關(guān)。發(fā)熱是機體的一種防御反應(yīng)，也是診斷疾病的依據(jù)之一。因此，不宜見熱就解。由于T過高能消耗體力，并引起頭痛、失眠、驚厥等，解熱對癥療法很有必要。對小兒、年老體弱慎防虛脫。解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制

藥物體溫影響的作用機制藥效臨床應(yīng)用阿司匹林

抑制中樞PG合成而降低體溫(體溫調(diào)定點恢復(fù)正常)降低發(fā)熱者體溫，不降低正常者體溫。(影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程)

解熱(僅比較兩者對體溫影響的差異）

氯丙嗪直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)定點調(diào)節(jié)失靈(增高或降低)受外界溫度的影響，外界溫度升高，則體溫隨著升高。必須配合物理降溫，能降低發(fā)熱者、正常者體溫。（產(chǎn)熱減少，散熱增加）人工冬眠、低溫麻醉(二）鎮(zhèn)痛作用1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無效。2.鎮(zhèn)痛的同時不產(chǎn)生欣快感，不抑制呼吸，無耐受性和成癮性。3.作用機理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。一、共同的藥理作用解熱作用、鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用。藥物鎮(zhèn)痛作用機制藥效及臨床應(yīng)用不良反應(yīng)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制外周PG合成(即作用部位在外周)鎮(zhèn)痛作用較弱，用于鈍痛(其他:解熱,風濕,類風濕等)胃腸道及血液系統(tǒng)反應(yīng)等.沒有成癮性阿片類藥物通過激動CNS的阿片受體(即作用部位在中樞)鎮(zhèn)痛作用強，用于銳痛(其他:心源性哮喘,人工冬眠等)抑制呼吸等.成癮性強.鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥區(qū)別鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制

中樞,（＋）阿片R

抑制PG合成鎮(zhèn)痛主要在外周藥理作用

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜抑呼吸解熱鎮(zhèn)痛抗風濕

無解熱、抗風濕無抑呼吸、便秘不良反應(yīng)耐受、成癮

胃腸、血液、肝腎主要應(yīng)用劇痛、麻前給藥發(fā)熱、鈍痛、關(guān)節(jié)炎過敏疼痛痛的產(chǎn)生：組織損傷炎癥刺激致炎致痛物質(zhì)釋放增多提高痛覺對致炎致痛物質(zhì)的敏感性刺激感覺神經(jīng)末梢除苯胺類外，都具有抗炎作用，可以控制風濕，類風濕病的癥狀，不能根治，也不能控制并發(fā)癥。[機理]

抑制環(huán)加氧酶（COX）→PG合成減少，產(chǎn)生抗炎、抗風濕作用。PG是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。

（三）抗炎、抗風濕作用一、共同的藥理作用解熱作用、鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用。近年來發(fā)現(xiàn)COX有兩種同工酶，簡稱COX1與COX2，兩者為同分異構(gòu)體。

COX1存在于血管、胃和腎等組織，可參與血管張力的調(diào)節(jié)等一些生理反應(yīng)。

COX2則存在于炎癥組織中，由細胞因子和炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生。解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用與抑制COX2，使PG合成減少有關(guān)。第二節(jié)水楊酸類乙酰水楊酸（阿斯匹林，Aspirin）【體內(nèi)過程】

1.PO易吸收，其吸收度和溶解度與胃腸pH有關(guān)。與血漿蛋白結(jié)合率高達80%～90%。2.主要經(jīng)肝藥酶代謝，大部分代謝物質(zhì)與甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）結(jié)合，由腎排泄。在堿性尿中藥物易排出。故同服碳酸氫鈉可促其排泄。尿呈酸性時藥物排出減少。3.可通過血腦屏障及胎盤屏障。4.尿液的pH變化對其排泄影響大?！倔w內(nèi)過程】

乙酰水楊酸（阿斯匹林，Aspirin）【阿司匹林藥理作用】

1.解熱、鎮(zhèn)痛

有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降到正常，而對體溫正常的無影響。用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。

抗炎、抗風濕作用也較強，且隨劑量增加而增強。用于風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎對癥治療的首選藥物。大劑量用藥能迅速緩解紅腫熱痛炎癥反應(yīng)。血藥濃度比一般解熱鎮(zhèn)痛用量大1～2倍。

2.抗炎、抗風濕【阿司匹林藥理作用】

[機理]

抑制環(huán)加氧酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。

3.抗血栓形成（小劑量）【阿司匹林藥理作用】

阿斯匹林抑制血小板聚集作用機制圖解【阿司匹林不良反應(yīng)】

1.胃腸道反應(yīng)：最常見。表現(xiàn)為上腹不適、惡心、嘔吐，胃出血（無痛性出血）及加重胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血濃度高則興奮CTZ；③抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。措施：飯后服藥，同服抗酸藥或服用腸溶片可減輕。3.凝血障礙：常規(guī)劑量抑制血小板聚集，使出血時間延長，用VitK防治。大劑量或長時間用藥抑制凝血酶原生成?！景⑺酒チ植涣挤磻?yīng)】

2.過敏反應(yīng)：偶見蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些可誘發(fā)哮喘--阿斯匹林哮喘:白三烯相對升高。因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。4.水楊酸反應(yīng)（大于等于5g/d）：表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。須立即停藥，靜脈注射碳酸氫鈉的葡萄糖生理鹽水溶液以糾正酸血癥和堿化尿液加速水楊酸排泄?！景⑺酒チ植涣挤磻?yīng)】

1.本藥與雙香豆素合用，因蛋白置換作用，可使游離型雙香豆素的血濃度提高，增強其抗凝作用，易致出血；2.本藥與腎上腺皮質(zhì)激素合用，可使激素抗炎作用增強，但可誘發(fā)和加重潰瘍；【藥物相互作用】3.本藥與口服降糖藥（甲磺丁脲）合用，可增強其降血糖作用，易致低血糖反應(yīng)。4.與呋噻米合用，可使后者排泄減慢，易致蓄積中毒。CompanyLogo阿斯匹林現(xiàn)在和未來全世界每年消耗45000噸阿斯匹林。中英科學(xué)家組織37個國家近千家醫(yī)院參加大規(guī)模臨床試驗，治療急性缺血性中風（即腦梗塞）具肯定療效。預(yù)防和治療急性心肌梗塞療效顯著。阿斯匹林和降低膽固醇的藥物“斯塔丁”并用，可降低患結(jié)腸癌的危險。阿斯匹林可防止一些廉價抗生素造成的耳聾。CompanyLogo治療膽道蛔蟲病；降低腸癌的發(fā)生率；對長有腸息肉的人，可預(yù)防息肉癌變；治療腳癬、偏頭痛、糖尿病、老年性白內(nèi)障、妊娠高血壓、老年性癡呆、下肢靜脈曲張引起的潰瘍。

難怪阿斯匹林最早的生產(chǎn)商拜耳公司主席巴克馬說，服食兩粒阿司匹林和叫醒我差不多成為美國的傳統(tǒng)。雖然這藥品已有100年的歷史，但它在今時今日仍在發(fā)揮作用。CompanyLogo賴氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸制成的復(fù)鹽，0.9g相當于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射劑。不僅起效快，作用強，而且避免了口服給藥對胃腸道的直接刺激。靜脈注射同等劑量比aspirin的鎮(zhèn)痛效果強4

5倍，可用于鎮(zhèn)痛和解熱。本品肌內(nèi)注射的生物利用度低于靜脈注射給藥。對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛、醋氨酚）對乙酰氨基酚為非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，非那西丁毒性大（腎臟及血紅蛋白），已不單用。苯胺類（Anilines）衍生物中，以非那西?。╬henacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少數(shù)復(fù)方制劑還應(yīng)用外，均為其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚，它是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。第三節(jié)苯胺類

[撲熱息痛特點]1.無抗炎、抗風濕作用；2.解熱作用和阿斯匹林相當，鎮(zhèn)痛較弱，常用于感冒發(fā)熱、頭痛等；3.胃腸反應(yīng)較輕，凝血系統(tǒng)障礙影響很??；4.過量（成人1次10～15g）急性中毒可致肝損傷甚至肝壞死；吲哚美辛（消炎痛）[特點]1.為最強的PG合成酶抑抑制藥之一，有顯著解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用；2.對炎性疼痛有顯效，對非炎性疼痛無效；3.不良反應(yīng)多(胃腸反應(yīng)、CNS、造血系統(tǒng))4.用于其他藥物不能耐受或療效不佳者。對骨關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌性發(fā)熱均有效。第四節(jié)吲哚衍生物及類似物

發(fā)生率35％－50％。

胃腸反應(yīng)。

CNS反應(yīng)25％－50％，頭疼、眩暈、精神失常。

造血系統(tǒng)粒細胞↓、血小板↓、再障。

過敏反應(yīng)皮疹、哮喘。

孕婦、兒童、機械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用。[吲哚美辛不良反應(yīng)]1.解熱作用較阿司匹林弱，鎮(zhèn)痛、抗炎作用較強，主要用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎。2.對胃腸道刺激小，病人易耐受。3.偶見視力模糊及中毒性弱視，應(yīng)停藥。布洛芬第五節(jié)丙酸類

非選擇性COX抑制劑1.鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗痛風作用較強，速效、強效、長效；2.用于風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎，多種原因疼痛，痛風。吡羅昔康（炎痛喜康）第六節(jié)選擇性COX-2抑制劑吡羅昔康(piroxicam)

美洛昔康(meloxicam)

療效與阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反應(yīng)較少.

尼美舒利(nimesulide)：

常用于類風濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，呼吸道、耳鼻喉、軟組織和口腔炎癥，偶有消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，輕微而短暫.[應(yīng)用注意]1.本藥對癥不對因，在對癥治療時要明確病因。2.有過敏史的患者慎用。3.不良反應(yīng)較大，除風濕病外，一般用藥不超過1周。4.冠心病或腦血栓的患者，一般用小劑量(50mg)。

保泰松及羥基保泰松特點：1.抗風濕作用強而解熱作用較弱，用于風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎；2.較大劑量可以促進尿酸的排泄，可用于急性痛風的治療；3.毒性大，不良反應(yīng)多，已少用。第七節(jié)其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥保泰松及羥基保泰松不良反應(yīng)：發(fā)生率:10％－45％，故不宜長期大量使用。胃腸反應(yīng)潰瘍病患者禁用。水鈉潴留促進鈉、水重吸收。高血壓、心衰患者禁用。過敏反應(yīng)皮疹、剝脫性皮炎、粒細胞↓、血小板↓、再障。肝腎損害肝腎功能不全者禁用。

甲狀腺腫大及粘液性水腫，抑制甲狀腺攝取碘所致。保泰松及羥基保泰松每片含氨基比林150mg、非那西丁150mg、咖啡因50mg、苯巴比妥15mg

每2ml內(nèi)含氨基比林0.1克，安替比林0.04克，巴比妥0.018克。

康泰克鹽酸偽麻黃堿+馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）白加黑片白：對乙酰氨基酚＋鹽酸偽麻黃堿＋氫溴酸右美沙芬(取代可待因的高效安全止咳藥，屬于非麻醉性藥物，老少皆宜

)黑：再加上鹽酸苯海拉明(鎮(zhèn)靜抗過敏藥，為組織胺H1受體拮抗劑能對抗組織胺引起的毛細血管擴張和通透性增加

)速效傷風膠囊對乙酰氨基酚+人工牛黃+馬來酸氯苯那敏+咖啡因世一治感佳山芝麻、穿心蓮，三叉苦、薄荷腦、