1胃腸-5張小田-胃癌藥物治療原則和實(shí)踐

張小田

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

消化內(nèi)科

胃癌的藥物治療原則和實(shí)踐

——從指南比較到臨床思考氟尿嘧啶類5-Fu/卡培他濱/替吉奧鉑類順鉑/奧沙利鉑紫杉類多西他賽/紫杉醇蒽環(huán)類阿霉素/表阿霉素拓?fù)涿敢种苿┮懒⑻婵登字閱慰拱⑴撂婺崂啄R單抗晚期胃癌：目前確認(rèn)有效的化療及靶向藥物AJCC8版分期更新15th

日本胃癌處理規(guī)約更新累及EGJ，腫瘤中心在近端胃內(nèi)2-5cm的腫瘤按照胃癌處理沒有累及EGJ的所有胃內(nèi)腫瘤歸為胃癌累及EGJ，腫瘤中心在近端胃內(nèi)不足2cm的腫瘤歸到食管癌AJCC新增cTNM分期15th

日本JapaneseClassificationPX：有無腹膜轉(zhuǎn)移不明者；P0：無腹膜轉(zhuǎn)移；P1：有腹膜轉(zhuǎn)移?？筛鶕?jù)轉(zhuǎn)移部位進(jìn)一步分為：P1a：局限于胃、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、橫結(jié)腸系膜前葉、胰腺被膜、肝臟、或脾限局性腹膜P1b：局限于上腹部（臍以上的壁層腹膜或橫結(jié)腸以上的臟層腹膜）P1c：轉(zhuǎn)移至中下腹的腹膜P1x：腹膜存在轉(zhuǎn)移，分布不明確5th

日本胃癌指南更新2017.3CSCO胃癌指南NCCN胃癌指南2017.v5ESMO胃癌指南2016CACA胃癌腹膜轉(zhuǎn)移共識衛(wèi)計(jì)委胃癌診療規(guī)范CACAHER2陽性胃癌精準(zhǔn)分期5th

日本胃癌指南更新2017.3CSCO胃癌指南NCCN胃癌指南2017.v2ESMO胃癌指南2016精準(zhǔn)分期4個(gè)指南，特點(diǎn)不同5th胃癌治療指南未來更新要點(diǎn)新證據(jù)減瘤手術(shù)，脾切除，網(wǎng)膜囊切除ESD“絕對適應(yīng)癥”的擴(kuò)展藥物增加：ramicirumab，nivolumab新形式教材聯(lián)合循證更多臨床問題及回答新同步根據(jù)IGCA項(xiàng)目同步第15版胃癌處理規(guī)約30－40clinicalquestions

—basedonfourlevelsofrecommendationstronglyrecommendedtodoweaklyrecommendedtodostronglyrecommendednottodoweaklyrecommendednottodo指南：轉(zhuǎn)移胃癌內(nèi)科治療總則公認(rèn)：應(yīng)采取以全身藥物治療為主的綜合治療?？鼓[瘤藥物包括：

化學(xué)藥物

分子靶向藥物

免疫治療藥物鼓勵(lì)我國晚期胃癌患者積極參與臨床研究異質(zhì)性HER2陰性者？免疫治療？二線和三線：進(jìn)一步提高？耐受性和QoL？指南：轉(zhuǎn)移胃癌內(nèi)科治療總則局部治療的價(jià)值和時(shí)機(jī)：

姑息手術(shù)、放射治療、射頻消融、腹腔灌注及動(dòng)脈介入栓塞灌注……營養(yǎng)狀況：

整個(gè)抗腫瘤治療過程中，需特別關(guān)注患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估和營養(yǎng)狀況維持空腔臟器特殊并發(fā)癥的防與治：

出血、消化道梗阻/穿孔、膽管梗阻……治療目的：

OS和QoL并重，恰當(dāng)?shù)腗DT晚期胃癌全程管理－livelonger，livehappier

CSCO胃癌指南：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療分類分層基本策略可選策略一線治療PS=0-1HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶/卡培他濱＋順鉑化療

（1類證據(jù)）曲妥珠單抗聯(lián)合其他一線化療方案（2B類證據(jù)）奧沙利鉑＋卡培他濱S-1＋順鉑多西他賽＋奧沙利鉑＋卡培他濱多西他賽＋順鉑＋S-1HER2陰性：兩藥聯(lián)合方案順鉑為基礎(chǔ)：順鉑＋氟尿嘧啶類

（5-FU/卡培他濱/替吉奧）（1類證據(jù)）奧沙利鉑為基礎(chǔ)：奧沙利鉑＋氟尿嘧啶類

（5-FU/卡培他濱/替吉奧）（2類證據(jù)）紫杉類為基礎(chǔ)化療：紫杉醇/多西紫杉醇＋5-FU/卡培他濱/替吉奧）（2類證據(jù)）三藥聯(lián)合方案

（ECF及mECF，DCF及mDCF）適用于體力狀況好且腫瘤負(fù)荷較大患者伊立替康為基礎(chǔ)化療，

僅用于基本策略不可考慮時(shí)PS=2HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合單藥（如卡培他濱）治療（2B類證據(jù)）

伊立替康單藥HER2陰性：單藥化療氟尿嘧啶單藥（2類證據(jù)）紫杉類單藥（2類證據(jù)）

5-Fuvs卡培他濱

vs替吉奧順鉑vs奧沙利鉑分層2：HER2陽性晚期轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療HER2狀態(tài)的預(yù)后與預(yù)測是曲妥珠單抗治療的療效預(yù)測因素，在轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后價(jià)值不明確HER2陽性晚期胃癌患者一線治療：ToGA研究二線治療：推薦使用曲妥珠單抗，限于Ⅱ期臨床研究結(jié)果跨線應(yīng)用曲妥珠單抗：前瞻性數(shù)據(jù)缺乏：國內(nèi)多中心前瞻性觀察性研究初步結(jié)果其他以HER2為靶點(diǎn)的藥物：III期研究陰性如帕妥珠單抗、拉帕替尼、藥物偶聯(lián)抗HER2單克隆抗體TDM-1等

H進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用:T-ACTtrialPrimaryendpoint:PFSStatisticalconsideration:Alpha=0.1beta=0.2,expectPFSimprovedfrom3to5months.69eventsneeded.Samplesize=90UMIN000009297.recruitmentfinishedin2016.10.Biomarkerstudy2017ASCOGITPS218.Oral616J.Tabernero1,P.Hoff,L.Shen,A.Ohtsu,M.Shah,K.Cheng,C.Song,H.Wu,J.Eng-Wong,Y.-K.Kang;Barcelona,ES,SaoPaulo,BR,Beijing,CN,Kashiwa,Chiba/JP,NewYork,NY/US,SanFrancisco,US,Shanghai,CN,Seoul,Songpa-gu/KRPertuzumab(P)+trastuzumab(H)+chemotherapy(CT)forHER2-positivemetastaticgastricorgastro-oesophagealjunctioncancer(mGC/GEJC):FinalanalysisofaPhaseIIIstudy(JACOB)JACOB研究設(shè)計(jì)HER2+標(biāo)準(zhǔn)：ICH3+或ICH2+和ISH陽性分層因素：地區(qū)（亞洲〈除日本〉，日本，北美/西歐/澳大利亞，南美/東歐

是否行胃切除術(shù)（是/否）

HER2ICH3+

vs.ICH2+/ISH陽性主要終點(diǎn)：OS23死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，中位OS延長3.3月未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異24亞組分析1：中韓

vs

日？25亞組分析2:腫瘤負(fù)荷；病理分型和生物學(xué)行為次要終點(diǎn)：PFS26進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%因分層測試無法推斷統(tǒng)計(jì)學(xué)差異安全性各治療組的安全性特征大致相當(dāng)，除了腹瀉（所有級別：P+H+CT61.6%vsPLA+H+CT）有癥狀或無癥狀的左室收縮功能障礙發(fā)生率較低，且兩組相當(dāng)27結(jié)論盡管中位OS有3.3個(gè)月的增加，該研究未能證實(shí)在曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案中加入帕妥珠單抗可顯著延長OS帕妥珠單抗耐受性較好，未觀察到新的不良反應(yīng)，后續(xù)分析將會報(bào)道28策略1：晚期胃癌維持治療晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療持續(xù)時(shí)間4～6個(gè)月，取得疾病控制后定期復(fù)查。雖然無大樣本臨床研究支持標(biāo)準(zhǔn)化療后序貫單藥維持治療較標(biāo)準(zhǔn)化療具有生存期優(yōu)勢，但初步研究顯示維持治療可改善生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)，口服氟尿嘧啶類藥物維持治療為可考慮策略。指南：轉(zhuǎn)移性胃癌的二線及后線治療分類分層基本策略可選策略二線治療PS=0-1單藥多西他賽或伊立替康或紫杉醇（1類證據(jù)）雙藥聯(lián)合化療

PS=2最佳支持治療臨床研究單藥化療

PS=3-4最佳支持治療臨床研究

三線治療

PS=0-1阿帕替尼（1類證據(jù)）臨床研究單藥化療（3類證據(jù)）PS=2最佳支持治療臨床研究單藥化療PS=3-4最佳支持治療

晚期胃癌一線以后的靶向治療研究臨床試驗(yàn)藥物靶點(diǎn)OS結(jié)果試驗(yàn)組對照組RAINBOWRamucirumabVEGFR29.67.4成功REGARDRamucirumabVEGFR26.54.6成功NCT01512745阿帕替尼VEGFR6.54.7成功TYTAN拉帕替尼HER2118.9失敗GRANITE-1依維莫司mTOR5.44.3失敗GOLDOlaparibPARP8.86.9失敗REGARD研究：雷莫蘆單抗單藥二線治療延長OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個(gè)月OS12個(gè)月OS238/1975.2

(4.4,5.7)42%18%117/993.8

(2.8,4.7)32%11%時(shí)間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)CharlesSFuchs,etalLancet2014;383:31–39.RAINBOW研究：RAM+紫杉醇二線治療延長OSWilke,H.etal.etal.LancetOncol.15,1224–1235(2014).048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個(gè)月PBO+PTXn=335mOS=7.36個(gè)月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時(shí)間(月)RAINBOW研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)-RAM+PTX二線治療較單藥PTX獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義OS提高>2個(gè)月-PFS和ORR也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義獲益

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、

疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL)、安全性疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析R甲磺酸阿帕替尼三線治療晚期胃癌III期臨床研究LiJ,

QinS,

XuJetal.JClin

Oncol,2016,34(13):1448-1454.

甲磺酸阿帕替尼三線治療晚期胃癌：研究結(jié)果療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評價(jià)ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001FAS集OS6.5m4.7m0.01419PFS2.6m1.6m<0.0001△0.8個(gè)月△1.8個(gè)月LiJ,

QinS,

XuJetal.JClin

Oncol,2016,34(13):1448-1454.

2014.10獲CFDA批準(zhǔn)適用于三線及以上的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌指南：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的免疫治療近年國外有多項(xiàng)臨床研究顯示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌二線或三線治療中較好的療效和安全性，是今后研究的主要方向之一目前免疫治療尚未寫入本指南策略中對于二線/三線治療失敗的一般狀況較好的患者，鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)胃癌領(lǐng)域免疫治療藥物研發(fā)情況藥物研究靶點(diǎn)研究方案目前狀態(tài)AvelumabIb期PD-L1avelumab二線治療和維持治療完成Ⅲ（2016ASCOTPS4134）Avelumab一線維持治療在研Ⅲ（2016ASCOTPS4135AVE單抗+醫(yī)生選擇方案與化療+醫(yī)生選擇方案三線在研NivolumabIII期（ONO-4538-12）PD-1Nivolumab

vs安慰劑在研PembrolizumabKeynote-012（Ⅰb)PD-1Pembro完成Ⅱ期（Keynote-059）Pembrovspembro+化療安全性完成Ⅲ期（Keynote-061）Pembrovspaclitaxel二線在研Ⅲ期（Keynote-062）pembro+-chemotherapyvschemoalone一線在研IpilimumabII期NCT01585987CTLA-4IpilimumabvsBSC完成預(yù)測標(biāo)志物有效人群超進(jìn)展人群SAE人群tumor

side：PDL1,MSI,TMB……h(huán)ost

sideTIL，TCR……聯(lián)合指標(biāo)和分型療效評價(jià)假進(jìn)展？irRECIST？ChallengesofIOinGC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移*的綜合治療術(shù)后局部復(fù)發(fā)或單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療初診晚期單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療*單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：胃外單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并具有局部可處理性術(shù)后局部復(fù)發(fā)或單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療部位分層基本策略可選策略（MDT討論下的個(gè)體化決策或鼓勵(lì)臨床研究）局部復(fù)發(fā)PS=0-1，無伴發(fā)疾病，圍術(shù)期未行放療者按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理手術(shù)聯(lián)合藥物治療a（2B類證據(jù)）放療聯(lián)合藥物治療b（2A類證據(jù)）PS≥2，或有嚴(yán)重伴發(fā)疾病，或圍術(shù)期曾行放療按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理肝單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移PS=0-1，無伴發(fā)疾病按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理局部治療（手術(shù)，射頻）聯(lián)合藥物治療c（2B類證據(jù)）PS≥2，或有嚴(yán)重伴發(fā)病按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理卵巢轉(zhuǎn)移PS=0-1，無伴發(fā)疾病，單側(cè)或雙側(cè)按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理卵巢切除聯(lián)合藥物治療d（2B類證據(jù)）PS≥2，或有嚴(yán)重伴發(fā)疾病按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理按轉(zhuǎn)移性胃癌藥物治療初診晚期單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療部位分層基本策略可選策略 腹腔細(xì)胞學(xué)陽性（CY1P0a）PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理胃癌標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)，術(shù)后接受后續(xù)化療b（2A類）轉(zhuǎn)化化療聯(lián)合根治手術(shù)c（2B類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（No.16a2/b1）PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理轉(zhuǎn)化化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療d（2A類證據(jù)）根治性手術(shù)聯(lián)合放化療（3類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理肝單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)化療e（2B類證據(jù)）系統(tǒng)化療聯(lián)合局部治療f（2B類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理卵巢轉(zhuǎn)移PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)化療g（2B類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理按轉(zhuǎn)移性胃癌藥物治療指南：胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療對于不伴有需引流的腹水，可按照一線或二、三線治療方